侵襲性曲霉菌治療最新理念

美國感染協會指南在近20年，隨著獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、實體瘤、血液系統惡性腫瘤接受強化療方案者增多，器官移植術及骨髓移植等患者的增多，侵襲性曲霉病發病呈增長趨勢；多種曲霉菌都可引起侵襲性曲霉病，如煙曲霉菌、黑曲霉菌、土霉菌、黃曲霉菌和構巢曲霉菌等，90%報道的患者都是由煙曲霉菌感染所致病變。盡管對這些患者采取了抗真菌治療，但效果仍不盡人意，預后較差，病死率在56%一88.1%。曲霉菌是廣泛分布于自然界土壤、植物及空氣中的一種腐生絲狀真菌病原體，它是條件致病菌，繁殖力很強，最適生長溫度為25-30‘C，形成絲狀菌落，它可釋放無數分生抱子至空氣中，可侵犯肺、腦膜、骨、口鼻勃膜及皮膚。在中性粒細胞缺乏和骨髓移植的患者中，侵襲性曲霉病的感染率高達50%，其他器官移植患者中的感染率為5%一20%。IDSA指南內容：侵襲性曲霉病慢性（和寄生性）曲霉病過敏性曲霉病侵襲性肺曲霉病首選備選備注伏立康唑L－AMB，不推薦首先進行聯合用藥；個別患者可考慮增加或轉換為其他類型的抗真菌藥物；伊曲康唑治療時監測血清濃度，﹥250ng/ml為好；伏立康唑失敗者不用伊曲康唑。ABLC卡泊芬凈米卡芬凈泊沙康唑伊曲康唑侵襲性鼻竇曲霉病支氣管曲霉病慢性壞死性肺曲霉病（亞急性侵襲性肺曲霉病）中樞神經系統曲霉病心臟曲霉感染（心內膜炎、心包炎、心肌炎）曲霉性骨髓炎和膿毒性關節炎皮膚曲霉病曲霉性腹膜炎

與侵襲性肺曲霉病相似侵襲性曲霉病的預防用藥首選備選備注泊沙康唑伊曲康唑在高危患者（GVHD患者以及患AML和MDS的粒缺患者）中證實了泊沙康唑預防應用的效果。米卡芬凈曲菌球首選備選備注不需要藥物治療或外科切除伊曲康唑對于曲霉球。治療的作用尚未明確；對于已形成的空洞，AMB的穿透力甚微，而伊曲康唑具有良好的穿透力。伏立康唑與侵襲性肺曲霉病相似慢性空洞性肺曲霉病首選備選備注伊曲康唑與侵襲性肺曲霉病相似這一感染的大部分患者被證實患有先天性免疫缺陷；需要長期治療；外科切除可能引起嚴重并發癥；非對照研究提示該感染對IFN-r治療有反應。伏立康唑補充解釋不推薦常規進行初始聯合治療（B-Ⅱ），補救治療時，可能需要聯合用藥（B-Ⅱ）；如果在已經預防應用抗真菌性的唑類藥物或免疫抑制治療的基礎上暴發侵襲性曲霉病，建議改用其他類型抗真菌藥（B-Ⅲ）；對于侵襲性肺曲霉病治療成功的關鍵是逆轉免疫缺陷狀態（減少激素劑量）或從粒缺中恢復。外科切除曲霉病對某些患者有利（B-Ⅲ）。侵襲性肺曲霉病推薦療程最短為6-12周；免疫缺陷者，應在免疫缺陷時期持續治療至病灶消散；在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中，若預期將發生免疫抑制，重新應用抗真菌治療能預防復發（A-Ⅲ）侵襲性肺曲霉病的治療監測：臨床評價影像學評價連續血清半乳甘露聚糖（GM）測定土曲霉感染初始治療推薦使用三唑類抗真菌藥；集落刺激因子可使粒缺患者獲益（B-Ⅲ）；IFN-r可作為非粒缺的免疫缺陷患者的輔助治療；皮質激素停用或減量對于成功治療很關鍵（A-Ⅲ）；對于慢性免疫缺陷患者，在免疫缺陷期間持續使用抗真菌藥預后更佳（A-Ⅲ）；慢性壞死性肺曲霉病（CNPA:亞急性侵襲性肺曲霉病）口服伊曲康唑治療（B-Ⅲ），伏立康唑可能也有效，但資料較少（B-Ⅲ）；由于需要長療程治療，口服抗真菌治療優于靜脈治療。單個器官，肺外侵襲性曲霉病推薦伏立康唑作為首選治療（B-Ⅲ）；備選治療和補救治療與侵襲性肺曲霉病相似。中樞神經系統曲霉病當侵襲性肺曲霉病患者出現神經系統體征或CT、MRI不能解釋的異常時，必需及時排除是否是中樞神經系統曲霉病；伏立康唑被推薦為中樞神經系統曲霉病的初始系統性治療（A－Ⅱ）；對伏立康唑不能耐受或治療無效的，推薦伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB（B－Ⅲ）；外科切除病灶可能是一種療效確切的治療方法。侵襲性鼻腔鼻竇曲霉病初始應以伏立康唑治療（B－Ⅲ）；若尚未獲得病原菌依據或組織病理學檢查時，應以兩性霉素B作為初始治療以覆蓋可能存在的接合菌（A－Ⅲ）；泊沙康唑對肺外曲霉病具有補救治療活性，具有抗接合菌作用（B－Ⅲ）；對侵襲性鼻腔鼻竇曲霉病采取藥物治療和外科干預聯合應用。曲霉性心內膜炎、心包炎和心肌炎伏立康唑可作為治療首選（B－Ⅲ）；人工瓣膜感染瓣膜置換術患者建議用三唑類藥物進行終生抗真菌治療，如口服伏立康唑或泊沙康唑（C－Ⅲ）;曲霉性心內膜炎：抗真菌治療＋切除感染瓣膜或病灶；曲霉性心包炎：抗真菌治療＋心包切除或心包引流。曲霉性骨髓炎和膿毒性關節炎抗真菌藥＋外科治療（B－Ⅱ）；伏立康唑對這一適應癥有效（B－Ⅱ）；AMB是曲霉性骨髓炎的合適治療（B－Ⅱ），至少6－8周。對免疫缺陷者，應在免疫缺陷期進行長期抑菌治療；曲霉性腹膜炎祛除相關腹膜導管并應用AMB進行腹膜透析＋靜脈AMB（B-Ⅲ）；補救方案：伊曲康唑或伏立康唑或泊沙康唑（C-Ⅲ）。

食道和胃腸道曲霉病肝曲霉病腎曲霉病

藥物治療＋手術

曲菌球和慢性肺曲霉病伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑可能有益相對風險極小（B-Ⅲ）；單個曲霉球外科切除或腔內局部抗真菌治療可能是恰當的；慢性空洞性肺曲霉病需要長期抗真菌治療，有可能終生治療（B-Ⅲ）。過敏性曲霉病過敏