1第十六章

抗菌藥物概論海廣范新鄉醫學院藥學院藥理教研室Tel學治療（chemotherapy，化療）

對所有病原體，包括微生物、寄生蟲，甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療統稱。化學治療中所用的藥物稱為化療藥物。3

抗微生物藥抗菌藥抗病毒藥抗生素人工合成抗菌藥抗真菌藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥化療藥物4

抗菌藥物病原體抗菌作用耐藥性抗病能力防治作用&不良反應體內過程機體致病5常用術語6抗生素（antibiotics）：某些微生物(細菌、真菌、放線菌等)產生的,能夠抑制或殺死其他微生物的物質。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。7抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

抑制病原菌生長繁殖，

無殺滅作用

殺菌藥（bactericidaldrugs）

抑制病原菌生長繁殖，

殺滅病原菌

8抗菌譜（antibacterialspectrum）定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍窄譜抗菌藥：僅對單一菌種或一屬細菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄廣譜抗菌藥：對多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范圍廣

9抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌藥物抑制和殺滅病原菌的能力

最低抑菌濃度（MIC）

體外培養細菌19-24h后能抑制病原菌生長的最低藥物濃度

最低殺菌濃度（MBC）

體外殺滅或使菌數減少99.9%的最低藥物濃度10

化療指數(chemotherapeuticindex，CI)評價化療藥物有效性與安全性的指標。LD50/ED50或LD5/ED95

概念：動物半數致死量（LD50）和治療感染動物的半數有效量（ED50）的比值，或5%致死量與95%有效量比值即：CI=LD50/ED50或LD5/ED95。

意義：化療指數↑(>3-5)，治療效果↑

，毒性↓，臨床應用價值↑11第三節抗菌藥物作用機制12DNARibosomesPABATHFAmRNA1314

細菌細胞壁的主要成分:肽聚糖、蛋白質、類脂質

G+：壁質（黏肽、多糖肽）50%-80%

耐胞內20-30個大氣壓的滲透壓

G-：黏肽層較薄1%-10%，胞漿滲透壓低

外膜構成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白一.抑制細菌細胞壁合成15細胞膜細胞壁外膜磷脂青霉素結合蛋白青霉素結合蛋白磷壁酸脂多糖脂蛋白黏肽肽聚糖(15~50層)微孔蛋白16二.影響胞漿膜的通透性—損傷細菌細胞膜及其功能抗真菌的多烯類抗生素細胞膜上固醇類物質抗G-菌多肽類抗生素吡咯類抗菌藥細胞膜內磷脂抑制固醇類合成細胞膜通透性增加細菌體內重要成分外漏細菌死亡17影響細菌葉酸代謝抑制核酸合成

喹諾酮類：抑制DNA螺旋酶

利福霉素類：抑制RNA聚合酶

氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶三.影響核酸和葉酸代謝18SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+PABA二氫葉酸還原酶二氫葉酸合成酶嘌呤嘧啶二氫蝶酸四氫葉酸二氫葉酸RelaxedDNA甲氧芐啶-復方新諾明核酸合成抑制劑-磺胺類19四、抑制細菌蛋白質合成氨基糖苷類：與30S亞基結合，影響蛋白質合成全過程四環素類：與30S亞基結合，阻礙肽鏈形成氯霉素、林可霉素和紅霉素：與50S亞基結合，阻止肽鏈形成和延長20細胞膜細胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺類甲氧芐啶抗代謝藥喹諾酮類利福平核酸合成或功能抑制劑四環素氨基糖苷類大環內酯類氯霉素蛋白合成抑制劑b-內酰胺類萬古霉素胞壁合成抑制劑21（一）耐藥性（drugresistance）的概念耐藥性是指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現象。耐藥性的分類：

固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；

獲得耐藥性：大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。注意：與耐受性（tolerance）相區別第四節

細菌的耐藥性22

耐藥機制一產生滅活抗菌藥物的酶β-內酰胺類酶——水解酶青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類氨基糖苷類抗生素鈍化酶——合成酶（鈍化酶）如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等將相應的化學基團結合到藥物分子上使藥物失活。其他滅活抗菌藥物的酶：酯酶、核苷酸轉移酶等23

產生滅活抗菌藥物的酶24耐藥機制二

改變細菌細胞膜或細胞壁通透性

細菌細胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌：外膜：銅綠假單胞菌——天然耐藥

Porin通道蛋白丟失：β-內酰胺類——獲得性耐藥

（2）G+菌：細胞壁堅厚

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抗菌藥物滲透障礙

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改變靶位結構

（1）改變靶蛋白結構。與抗生素親和力降低

如：利福平（RFP）耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結構改變造成的耐藥。

（2）增加靶蛋白數量

如：金葡菌對甲氧西林的耐藥（3）產生新的耐藥靶蛋白

如：金葡菌產生青霉素結合蛋白PBP2a，與β-內酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥

耐藥機制三27改變靶位結構28耐藥機制四

細菌代謝途徑的改變1.PABA產生增多；2.直接利用外源性葉酸

29耐藥基因的轉移方式獲得性耐藥可由基因突變產生，并垂直傳遞給子代主要轉移方式是在細胞間水平轉移接合（conjugation）：通過性菌毛轉導（transduction）：以噬菌體及其含有的質粒DNA為媒介轉化（transformation）：從周圍環境攝入含耐藥基因的DNA30避免細菌耐藥性的產生合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時聯合用藥有計劃的輪換供藥開發新的抗菌藥31第五節抗菌藥的合理使用3233抗生素濫用:導致疾病和死亡的社會問題

國內每年有20萬人死于藥品不良反應，其中又有40%死于抗生素濫用

34應用原則1、盡早確定病原菌：臨床診斷、病原診斷2、嚴格按照適應癥選藥：根據抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應3、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（3）控制預防用藥（4）合理聯合用藥4、適當劑量和療程5、避免局部應用6、預防和聯合用藥嚴格掌握適應癥35預防用藥的指征1、預防風濕熱復發：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌；風濕性心臟病等更換瓣膜術前預防性用藥2、傳染性疾病流行期：如SD預防流腦、結核病預防性用藥3、預防外科術后感染：如新霉素用于腸道術前給藥4、其他：如青霉素預防戰傷氣性壞疽36聯合用藥——指征1.病因未明的嚴重感染

如急性重癥感染2.單一藥物難以控制的嚴重感染如細菌性心內膜炎3.單一藥物難以控制的混合感染如腹腔臟器穿孔4.長期用藥易產生耐藥性

如抗結核藥5.聯合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量6.藥物不易滲入的部位感染