從試驗室爭論至中試生產合成藥物為例，說明各個階段的主要任務。一、試驗室爭論階段這是藥爭論的探究階段，目的是覺察先導化合物和對先導化合物的構造析技術等。明顯，這樣的合成方法與工業生產的距離很大。二、小量試制階段藥苗頭確定后，應馬上進展小量試制〔簡稱小試〕爭論，供給足夠數量的鍵性問題。如縮短合成路線，提高產率，簡化操作，降低本錢和安全生產等。〔一〕爭論確定一條最正確的合成工藝路線驟短，總產率高，設備技術條件和工藝流程簡潔，原材料來源充裕而且廉價。〔二〕用工業級原料代替化學試劑產。〔三〕原料和溶劑的回收套用收的原料和溶劑不影響產品的質量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低本錢，而且有利于三廢處理和環境衛生。〔四〕安全生產和環境衛生代替。工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。三、中試生產階段中試生產的主要任務是：１.考核小試供給的合成工藝路線，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特別要求，是否適合于工業生產。２驗證小試供給的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經濟技術指標是否接近生產要求。３.在放大中試爭論過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反響步驟和單元操作，均應取得根本穩定的數據。４.依據中試爭論的結果制訂或修訂中間體和成品的質量標準，以及分析鑒定方法。５.制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積存數據，完善中試生產資料。６依據原材料、動力消耗和工時等，初步進展經濟技術指標的核算，提誕生產本錢。７.對各步物料進展步規劃，提出回收套用和三廢處理的措施。８.提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規程，安全操作要求及制度。用提取、分別、純化等工序代替各步化學合成反響。品生產質量治理標準〔ＧＭＰ〔ＮＤＡ〕時要供給原料藥中試生產〔或今后大規模生產〕的資料。１物理化學特性〔１〕性質：名稱〔通用名、化學名、代號；外觀描述和各種理化性質。〔２〕構造：確證構造的數據和解析。２穩定性加速試驗的溫度為４０℃±２℃，相對濕度為７５％±５％，申報時要有６個月的數據；室溫觀看在２５℃±２℃，６０％±５％的相對濕度。３.生產者的姓名和地址４原料藥的生產料；起始原料本身是一種藥物，要供給當藥物的合成及有關資料。〔如芳香化合物的位置異構體〕可能始終帶到最終產品，應供給雜質定量／鑒別的色譜分析。２〕試劑、溶劑、關心物質的質量把握。簡述每種物質的規格和分析方法。〔２〕合成方法：１〕合成全過程的流程圖。包括反響物〔起始原料，分別和未分別的中間體，〕的構造式；反響產物的構造式；溶劑、試劑和關心物質，以及反響條件等。２〕反響過程的描述。表達合成的每一步驟，愈接近最終產品愈具體。包括：典型設備，反響物、試劑、溶劑和催化劑的用量，反響條件〔溫度、時間、pＨ和壓力等，檢查反響完成的方法，后處理和分別方法，產品的物理常數，產量和產率等。〔以重結晶為例，溶劑量和粗產品量的否獲得其次局部結晶等。供給所用純化方法能提高純度的證明〔如比較純化前后的色譜，純品的物理常數、產量和產率。４〕轉變合成方法。轉變已經提交的合成方法，應補充申請，并供給轉變前后產品的比較分析數據。〔如光譜、色譜等，以及主要的理化性質。５.工藝程序把握正常范圍內，不分別的中間體要檢查反響完成。以下中間體常需要質量把握：１〕樞軸中間體〔le“sw““>：用不同途徑合成的同一中間體。２ 〕 “TimesNewRoman““> 關 鍵 中 間 體(Keyintermediate)“TimesNewRoman““>藥物活性構造局部或手性中心引入一步的中間體。３ 〕 “TimesNewRoman““> 最 后 中 間 體〔Finalintermediate“TimesNewRoman““>〕:通過共價鍵形成藥物前的中間體。再加工：不符合質量標準的中間體。可用原來的純化方法再次純化；如轉變條件或操作參數偏離正常得到的中間體，再加工后須經過嚴格的分析鑒定。不合格的原料藥。用與原法一樣的純化方法〔如用同樣的溶劑重結晶，不需要額外的分析。如經過其他處理后再按原法純化的產品，應進一步分析鑒定。６“TimesNewRoman““>量、質量和純度，應供給以下資料：〔１〕取樣分析。發放產品的質量把握。包括外觀／描述，物理性質，專一性鑒別試驗，雜質和限量，以及含量測定。７.〔含水合物〕和粒子大小〔外表積〕等。為車間供給標準操作程序〔ＳＯＰ，解決生產中可能消滅的工藝技術和質量問題。劑型的種類很多，每種劑型用的輔料不同，成型的方式不同，生產過程各有輔料、處方不同，也有差異，不能一概而論。因此，中試生產要結合劑型特點，降低本錢。中試生產一般不少于３５批，通過對產品質量檢查和各種分析數據，制訂藥制劑的質量標準，并為藥臨床試驗供給小批量，小包裝的藥制劑。中試生產的制劑直接供病人使用，應嚴格依據ＧＭＰ的要求進展。ＦＤＡ規定，藥申請〔ＮＤＡ〕時需要供給制劑生產的質控資料。１.〔包括勸慰劑〔無論是否消滅在最終制的名稱和質量規格。假設組分為專利制品或其他合劑，應表達其組成、鑒別物利用度。２.產一批代表性制劑的批配方。mso-hansi-font-family:“TimesNewRoman““>３非活性成分表達全部非活性成分〔無論是否仍保存在最終產品中〕的規格和分析方法，特別是可能有毒性的成分。４.簽者，把握質量的試驗室〔包括原材料、原料藥和制劑，以及制劑中各組分的供給者。５.生產和包裝〔１〕品的取樣點。〔２〕〔如片劑的重量差異，含量均勻度，包衣等，再加工按已供給的方法進展。當需要增減某種組分時不應超過配方的合理波動范圍。不能預見的偏差，再加工需要補充申請，并供給相應的資料。６．制劑的規格和分析方法制劑生產要有重現性，通過對產品的取樣分析以保證每批產品均符合規格。〔１〕取樣方法：供給取樣打算，包括從生產的各中取樣和從一批中取分析樣品，應保證樣品能分別代表生產的各批和整個一批。產操作規程和質控記錄以支持制訂的半成品規格。最終產品的規格和分析方法：應用ＦＤＡ承受的一套標準分析方法測定，質。等應檢查有關的工程〔略。“TimesNewRoman““>直接供病人和臨床應用的藥品，需要有確定的包裝容器和反映內容物的標簽。藥品的包裝藥制劑的爭論”一節中述及。對具體藥品的包裝，要依據劑型類別，主藥的理化性質，藥品的裝量，以及制劑的規格等選用質量合格，大小適宜折包裝容器和密封材料。〔三〕“TimesNewRoman““>標簽藥品的名稱，包括中文名和英文名。藥品的規格和裝量。處方的組成，含量比例；假設藥品中含有麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品、放射藥品要按規定有特別明顯的標志。其他。包括作用與用途、用法與用量、留意事制藥廠的名稱和地址等。“TimesNewRoman““>如標簽面積小，不夠容納上述內容，則列出主要的，并在每一單位包裝內放入使用說明書。“TimesNewRoman““>２．其它應留意事項標簽要大小適中，色調鮮亮，字跡清楚，表達清楚，使人易懂。各種字體大小及位置要安排適當。〔２〕標簽必需貼正，與容器底部平行。同品種和不同規格的藥品，勿使用圖案顏色完全一樣的標簽，避開混淆。〔４〕“TimesNewRoman““>藥品質量治理標準ＷＨＯ為了保證藥品生產的“GoodPracticesintheManufactureandQualiytofDrugs”簡稱“dePractices〔ＣＧＭＰ，曾載于美國藥典２１版，比較具體。其后不少國家依據ＷＨＯ的ＧＭＰ制通過ＦＤＡ的刊物予以報道.執行ＧＭＰ對保證藥品的質量、純度、藥效和均一性方面起到樂觀作用。ＧＭＰ。１９８８年３月中華人民共和國衛生部依據《藥品治理法》以〔８８〕并規定《標準》由衛生部負責修訂、解釋，成為我國的一項根本法規。內容包括１４章７８條，計有：總則〔２條，人員〔５條，廠房〔１９條，設備〔１０條，衛生〔８條，原料、輔料及包裝材料〔７條，生產治理〔９條及假設干細則，包裝和貼簽〔５條，生產治理和質量治理文件〔３條及假設干細則，質量治理部門〔２條及假設干細則，自檢〔１條，銷售記錄〔３條，用戶意見和不良反響報告〔１條，以及附則〔３條，包括本《標準》用語的含義含義。總則中明文規定，本《標準》是藥品生產企業治理生產和質量的根本準則，適用于工品制劑生產的全過程及原料藥生產中影響成品質量的各關鍵工藝。近年來由于醫院藥學的興起，藥學與臨床醫學嚴密結合，有針對性地設計處方，選擇劑型，以及開展劑型、制劑的爭論，直接為醫院病人效勞。據統計，一些先進國家制訂了醫院《藥房制劑質量管理規范》〔dgPractice,GDP。國際芭學聯合委員會提出的以管好藥〔GoodDispensingPractice,GDP〕強調了藥房和