醫(yī)療器械GCP重點(diǎn)內(nèi)容和相關(guān)工作介紹12016年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理主要工作回顧2（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平（二）讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理方式（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平3臨床管理是注冊(cè)管理工作的重要組成部分臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)和驗(yàn)證產(chǎn)品安全有效的核心方式之一《條例》十八條：開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求在有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定條件和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范由國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生計(jì)生主管部門制定并公布。4（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平5《規(guī)范》重點(diǎn)突出以下幾個(gè)方面：1.強(qiáng)化各方責(zé)任和義務(wù)嚴(yán)格申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)的管理責(zé)任細(xì)化臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者的責(zé)任和義務(wù)要求完善記錄、試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理、基本文件管理等臨床試驗(yàn)重點(diǎn)環(huán)節(jié)要求6（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平2.加強(qiáng)對(duì)受試者權(quán)益的保護(hù)明確相關(guān)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償和保險(xiǎn)要求強(qiáng)化臨床試驗(yàn)的倫理審查嚴(yán)格受試者知情同意要求規(guī)定了受試者選取時(shí)的特殊保護(hù)原則7（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平3.強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制嚴(yán)格臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理要求加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)督明確臨床試驗(yàn)的暫停和終止機(jī)制8（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平《規(guī)范》僅適用于對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械安全性和有效性的確認(rèn)和驗(yàn)證IVD產(chǎn)品適用總局5號(hào)令和體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則醫(yī)療器械上市后的臨床研究或臨床評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循相關(guān)部門的規(guī)定要求9（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，提高注冊(cè)管理水平10培訓(xùn)：總局器械注冊(cè)司、總局器審中心、高研院、各省局及相關(guān)單位已組織《規(guī)范》培訓(xùn)30余次臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則：9項(xiàng)（送審稿）角膜塑形用硬性透氣接觸鏡上市前臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則軟性接觸鏡上市前臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)注冊(cè)申報(bào)指導(dǎo)原則經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜臨床試驗(yàn)注冊(cè)申報(bào)指導(dǎo)原則主動(dòng)脈覆膜支架系統(tǒng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)申報(bào)指導(dǎo)原則透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則人工晶狀體上市前臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則無(wú)源植入性醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批技術(shù)審查指導(dǎo)原則11（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化對(duì)在審醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目實(shí)施回顧性檢查是加強(qiáng)醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)環(huán)節(jié)監(jiān)督管理的重要手段之一強(qiáng)化事前風(fēng)險(xiǎn)防范，形成企業(yè)主動(dòng)糾錯(cuò)機(jī)制，節(jié)省審評(píng)資源12（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化制定《2016年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作方案》成立監(jiān)督抽查工作領(lǐng)導(dǎo)小組發(fā)布臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查程序和結(jié)果判定原則13（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化14總局器審中心提供注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目2000余個(gè)選取20個(gè)項(xiàng)目分二批進(jìn)行了監(jiān)督檢查。涵蓋了進(jìn)口產(chǎn)品，國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品，其中有源醫(yī)療器械、無(wú)源醫(yī)療器械和體外診斷試劑都有涉及。每個(gè)項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)檢查2家醫(yī)療機(jī)構(gòu)（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化15（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化16（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化組織專家會(huì)審會(huì)，形成審評(píng)意見召開申請(qǐng)人反饋溝通會(huì)監(jiān)督抽查工作領(lǐng)導(dǎo)小組審議公布監(jiān)督抽查情況，約談企業(yè)17（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化18（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化19（二）通過(guò)探索實(shí)踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化不斷完善監(jiān)督抽查工作制度繼續(xù)加大臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查力度臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查常態(tài)化20（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理方式21實(shí)行資質(zhì)認(rèn)定是我國(guó)獨(dú)有的管理制度存在的缺陷降低了機(jī)構(gòu)動(dòng)態(tài)環(huán)境下的自身管理弱化了申辦者的責(zé)任忽視了對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程的管理增加了申辦者的選擇困難（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理方式已向國(guó)務(wù)院審改辦申請(qǐng)將醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定，由審批改為備案目前，經(jīng)衛(wèi)生計(jì)生委部門認(rèn)定的二級(jí)以上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有2000家，三甲醫(yī)療機(jī)構(gòu)約700家根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可以考慮差異化規(guī)定22（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理方式23擬會(huì)同國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委制定《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理辦法》明確開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)條件建立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺(tái)強(qiáng)化各方職責(zé)要求對(duì)違反規(guī)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)明確處理意見（１）對(duì)受試者保護(hù)不夠充分；（２）試驗(yàn)方案不夠詳細(xì)；（３）數(shù)據(jù)的收集不能保證完整和適宜；（４）病理報(bào)告表（CRF）設(shè)計(jì)不合理；（５）研究記錄保留不充分；（６）對(duì)研究者沒有監(jiān)查；（７）對(duì)數(shù)據(jù)的可靠性沒有核查；（８）數(shù)據(jù)分析方法選擇不當(dāng)。24主要問題臨床試驗(yàn)資料問題導(dǎo)致退審原因分析25排名主要退審原因退審項(xiàng)目1臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理，產(chǎn)品無(wú)法得到有效性驗(yàn)證252境外企業(yè)無(wú)產(chǎn)品進(jìn)入過(guò)市場(chǎng)需提交在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行臨床的臨床試驗(yàn)資料或不屬同類產(chǎn)品，需按注冊(cè)管理辦法附件12補(bǔ)充相關(guān)臨床資料163現(xiàn)有臨床試驗(yàn)資料無(wú)法評(píng)估或不支持產(chǎn)品安全、有效性74無(wú)法補(bǔ)充或提供產(chǎn)品臨床有效性證明資料75未按照局5號(hào)令相關(guān)程序、要求開展臨床試驗(yàn)56產(chǎn)品存在臨床使用安全隱患或不適用于臨床47重新注冊(cè)未完成首次注冊(cè)提出的上市后臨床研究38臨床試驗(yàn)資料前后內(nèi)容矛盾、不一致29未經(jīng)批準(zhǔn)在非臨床基地進(jìn)行臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目210臨床試驗(yàn)真實(shí)性核查不合格1合計(jì)72試驗(yàn)方案方面問題26方案設(shè)計(jì)不合理有效性、安全性評(píng)價(jià)的指標(biāo)設(shè)計(jì)不合理有效性、安全性評(píng)價(jià)的指標(biāo)判定異常不合理未隨機(jī)入組不遵循試驗(yàn)方案不按照入選標(biāo)準(zhǔn)入組未完成規(guī)定的檢查項(xiàng)目(肝腎功能、生化及血常規(guī))CRF填寫不規(guī)范27不及時(shí)填寫CRF不填寫AE和SAE不填寫合并用藥、伴發(fā)疾病等失訪病例未填寫原因CRF審核頁(yè)中，簽名者為研究者，而不是PI試驗(yàn)環(huán)節(jié)存在的主要問題28順序試驗(yàn)環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)問題比例1試驗(yàn)方案34%2試驗(yàn)記錄26.1%3試驗(yàn)用器械管理24.6%4SAE處理12%5合并用藥9.7%6資料保存9.7%2006年8月-2007年12月，在國(guó)家局層面，對(duì)在審的全部第三類醫(yī)療器械和注冊(cè)證在有效期的四類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品(心臟起搏器、心臟瓣膜、血管支架和人工關(guān)節(jié))的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行了真實(shí)性核查。組織核查項(xiàng)目1604個(gè)，其中臨床試驗(yàn)資料存在嚴(yán)重虛假問題的有202個(gè)，占核查總數(shù)的12.6%。29臨床虛假問題藥品臨床機(jī)構(gòu)分專業(yè)認(rèn)定，不一定適合醫(yī)療器械。器械的復(fù)雜性決定了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的多樣性。藥物和器械有時(shí)都集中在同一機(jī)構(gòu)，排隊(duì)等候現(xiàn)象普遍且管理上也存有不便。30臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)問題SFDA公告機(jī)構(gòu)和專業(yè)情況機(jī)構(gòu)數(shù)：中/民醫(yī)：81西醫(yī)：389總計(jì)：470專業(yè)數(shù)：中/民醫(yī)：546西醫(yī)：1987總計(jì)：2533截止：2014臨床機(jī)構(gòu)的認(rèn)定工作停滯兩年目前已重新啟動(dòng)相關(guān)認(rèn)證：270家機(jī)構(gòu)通過(guò)初步審核31機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查：資格認(rèn)定檢查與認(rèn)定后的跟蹤檢查（系統(tǒng)檢查）臨床試驗(yàn)核查：臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查（常規(guī)項(xiàng)目檢查）審評(píng)過(guò)程中的有因檢查（有因檢查）涉嫌違規(guī)的稽查（有因檢查）32臨床監(jiān)督檢查問題34主要內(nèi)容35一、臨床試驗(yàn)的概念二、臨床試驗(yàn)的歷史回顧三、臨床試驗(yàn)的幾項(xiàng)重點(diǎn)要求在經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的過(guò)程。臨床試驗(yàn)36在嚴(yán)格的科研條件下設(shè)計(jì)和實(shí)施的科研計(jì)劃，觀察和評(píng)價(jià)產(chǎn)生的所有效應(yīng)。臨床試驗(yàn)37臨床試驗(yàn)(Clinical

Investigation)是一個(gè)不斷戰(zhàn)勝自我的過(guò)程從愚昧走向科學(xué)從無(wú)序走向規(guī)范從商業(yè)主導(dǎo)走向法律監(jiān)管38臨床試驗(yàn)歷史回顧《食品藥品和化妝品法》世界第一部法律要求上市前進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)，1938年6月1日羅斯福總統(tǒng)簽字生效。“長(zhǎng)生不老藥”99%水加1%乙醇“瘋狂水晶”98%硫酸鈉“磺胺醑劑”事件，107人醫(yī)療事件史克公司放棄15000個(gè)產(chǎn)品中的14940個(gè)，只剩60個(gè)比較安全有效產(chǎn)品《食品藥品法修正案》1962年10月10日肯尼迪總統(tǒng)簽字生效。1962-1965美國(guó)啟動(dòng)“國(guó)家科學(xué)院和國(guó)家科研委員會(huì)藥品療效研究”行動(dòng)，注銷300多種無(wú)效藥品，39美國(guó)的藥物研究“反應(yīng)停”（沙利度胺Thalidomide)是在1953年由一家德國(guó)公司作為抗生素合成的，合成后發(fā)現(xiàn)它并無(wú)抗生素活性，卻有鎮(zhèn)靜作用，于是在1957年作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市。廠商吹噓它沒有任何副作用，不會(huì)上癮，勝過(guò)了市場(chǎng)上所有安眠藥。對(duì)孕婦也十分安全，可用于治療晨吐、惡心等妊娠反應(yīng)，是“孕婦的理想選擇”（當(dāng)時(shí)的廣告語(yǔ)）。“反應(yīng)停”很快風(fēng)靡歐洲各國(guó)和加拿大，據(jù)說(shuō)光是聯(lián)邦德國(guó)一個(gè)月就賣出了一噸。但是在進(jìn)入美國(guó)時(shí)，卻遇到了麻煩。40著名的“反應(yīng)停事件”

美國(guó)一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)停”的經(jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請(qǐng)。當(dāng)時(shí)剛到FDA任職的弗蘭西斯·凱爾西負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請(qǐng)。她注意到，“反應(yīng)停”對(duì)人有非常好的催眠作用，但是在動(dòng)物試驗(yàn)中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動(dòng)物對(duì)這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？有關(guān)該藥的安全性評(píng)估幾乎都來(lái)自動(dòng)物試驗(yàn)，是不是靠不住呢？

凱爾西注意到，有醫(yī)學(xué)報(bào)告說(shuō)該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會(huì)感到手指刺痛。她因此懷疑該藥會(huì)對(duì)孕婦有副作用，影響胎兒發(fā)育。梅里爾公司答復(fù)說(shuō)，他們已研究了該藥對(duì)懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問題。但是凱爾西堅(jiān)持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了梅里爾公司的不滿，對(duì)她橫加指責(zé)和施加壓力41正當(dāng)雙方扯皮時(shí)，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國(guó)《柳葉刀》雜志上報(bào)告“反應(yīng)停”能導(dǎo)致嬰兒畸形。在麥克布里德接生的產(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種以前很罕見的畸形癥狀———海豹肢癥，四肢發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭足。這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服用過(guò)“反應(yīng)停”。實(shí)際上，這時(shí)候在歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布里德第一個(gè)把他們和“反應(yīng)停”聯(lián)系起來(lái)。從1961年11月起，“反應(yīng)停”在世界各國(guó)陸續(xù)被強(qiáng)制撤回，梅里爾公司也撤回了申請(qǐng)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的法律較量，研發(fā)“反應(yīng)停”的德國(guó)公司同意賠償受害者的損失，被迫倒閉。4243麥克布里德成了澳大利亞的英雄，頂住制藥公司壓力的凱爾西則成了美國(guó)的英雄。為表彰凱爾西以一人之力避免成千上萬(wàn)的畸形嬰兒在美國(guó)誕生，肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。FDA聲望大振。美國(guó)國(guó)會(huì)在1962年通過(guò)法案強(qiáng)化藥物管理，授予FDA更多的權(quán)力，要求新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的試驗(yàn)，提供藥物副作用和中長(zhǎng)期毒性的數(shù)據(jù)，必須對(duì)至少兩種懷孕動(dòng)物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)。441970年FDA頒布實(shí)施全球第一部藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范：《藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)手冊(cè)-完善和良好的對(duì)照試驗(yàn)》隨后韓國(guó)1987、日本加拿大北歐1989、澳大利亞1991均制定了各自的GCPWHO1993頒布了藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范指導(dǎo)原則1998年我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行）1999年我國(guó)藥監(jiān)局發(fā)布《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》45GCP的制定1996《醫(yī)療器械產(chǎn)品試用暫行規(guī)定》和《醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床驗(yàn)證暫行規(guī)定》國(guó)藥監(jiān)械字1996第70號(hào)2001-2002年《醫(yī)療器械臨床實(shí)驗(yàn)管理辦法》（送審稿）2004年《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》5號(hào)令2016年《醫(yī)療器械臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》25號(hào)令46我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理回顧中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）47中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）48中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）49最 短試用期最少病例數(shù) 量參與試用的產(chǎn)品數(shù)量有源植入人體的器械2年10～2010～20無(wú)源植入人體的器械2年10～2010～20放射性診斷器械半年1002避孕器械1年10001000放射性治療器械1年1002其他器械3個(gè)月50～1002中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）50中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）51產(chǎn)品類型最低驗(yàn)證期限最少病例數(shù)量（每個(gè)病種、每家醫(yī)院）最少試用產(chǎn)品數(shù)量有源植入物半年3-203-20無(wú)源植入物半年5-205-20放射性診斷器械3個(gè)月501-2避孕器械1年10001000放射性治療器械3個(gè)月301-2其他器械3個(gè)月302中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南2001（第二冊(cè)）52中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南53中國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南54產(chǎn)品類型產(chǎn)品數(shù)量周期（月）病例數(shù)/每病種試用驗(yàn)證試用驗(yàn)證試用驗(yàn)證植入體內(nèi)的產(chǎn)品30201263020影像設(shè)備226315080避孕器械10001000121210001000放射性治療器械221235030其他有源器械22335030其他226310050醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊(cè)2002（一）55醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊(cè)（一）56醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊(cè)（一）*：申請(qǐng)時(shí)依據(jù)具體產(chǎn)品情況確定57產(chǎn)品類型產(chǎn)品數(shù)量周期（月）病例數(shù)/每病種（功能）/（每功能）試用驗(yàn)證試用驗(yàn)證植入體內(nèi)的產(chǎn)品30101263010介入體內(nèi)的產(chǎn)品30201263020影像設(shè)備116315080避孕器械10005001261000500放射治療器械111265030物理治療器械（有源）□1□112650-150*30-100*（無(wú)源）—*—*12650-150*30-100*體外循環(huán)類器械—*—*633010體外診斷器械2163200100其他—*—*6350-150*30-60*醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)分項(xiàng)要素表注：本表所列均為在一家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中應(yīng)實(shí)現(xiàn)的數(shù)字評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全有效性。醫(yī)療器械GCP目標(biāo)任務(wù)科學(xué)依據(jù)倫理要求依法管理12358真實(shí)有效起草方案臨床方案征求意見倫理審查申辦者職責(zé)提供文件試驗(yàn)器械確定方案知情同意試驗(yàn)實(shí)施試驗(yàn)報(bào)告協(xié)助培訓(xùn)進(jìn)行監(jiān)察過(guò)程規(guī)范數(shù)據(jù)完整真實(shí)依從方案進(jìn)行試驗(yàn)研究者職責(zé)科學(xué)報(bào)主管部門臨床試驗(yàn)主要要素及過(guò)程60試驗(yàn)文件管理試驗(yàn)器械管理1、選擇研究者與參試單位2、起草簽署臨床試驗(yàn)協(xié)議、準(zhǔn)備申請(qǐng)文件3、起草完善試驗(yàn)方案、倫理審查、報(bào)備主管部門3、準(zhǔn)備研究者手冊(cè)、制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、設(shè)計(jì)病歷報(bào)告表4、協(xié)調(diào)試驗(yàn)進(jìn)度、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理和統(tǒng)計(jì)5、試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)查和稽查6、協(xié)助試驗(yàn)報(bào)告的撰寫61對(duì)申辦者的要求1、簽定臨床試驗(yàn)協(xié)議、確定研究參與人員、明確分工及責(zé)任。2、提供良好的醫(yī)療設(shè)施、實(shí)驗(yàn)設(shè)備以及處理緊急情況的一切條件。3、組織試驗(yàn)方案、CRF表、知情同意書、臨床試驗(yàn)相關(guān)SOP的撰寫，邀請(qǐng)統(tǒng)計(jì)人員參與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)。4、負(fù)責(zé)向倫理委員會(huì)提交倫理審查文件，以獲得批準(zhǔn)。5、負(fù)責(zé)組織臨床試驗(yàn)的培訓(xùn)。6、按照倫理批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案和相關(guān)GCP

的原則實(shí)施試驗(yàn)7、接受有關(guān)方面的監(jiān)查、稽查、視察。8、負(fù)責(zé)完成臨床試驗(yàn)報(bào)告9、負(fù)責(zé)配合申辦者完成上報(bào)臨床資料的答辯。對(duì)研究者的要求62概念：包括文件的設(shè)計(jì)、制定、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、執(zhí)行、歸檔及文件的變更等一系列過(guò)程的管理活動(dòng)63分類：管理性文件、操作性文件、技術(shù)性文件、記錄性文件和其他文件對(duì)試驗(yàn)文件的管理◆◆1、不得銷售、不得轉(zhuǎn)交非臨床試驗(yàn)參與者。2、專人管理，詳細(xì)記錄數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接受、分配、剩余試驗(yàn)品處理等信息。3、接受相關(guān)人員的檢查。64對(duì)試驗(yàn)用器械的管理臨床試驗(yàn)的幾項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容65一、知情同意的特殊情況二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)和評(píng)價(jià)三、申辦者和監(jiān)查員職責(zé)任務(wù)知情同意的特殊情況(ISO14155:2011)66弱勢(shì)群體只有當(dāng)不能在非弱勢(shì)群體中進(jìn)行臨床研究時(shí)，才應(yīng)在弱勢(shì)群體中進(jìn)行，并應(yīng)遵循倫理委員會(huì)其他適用程序。這些臨床研究應(yīng)針對(duì)發(fā)生于弱勢(shì)群體的健康為題專門設(shè)計(jì)，并提供弱勢(shì)群體健康受益的可能性。知情同意的特殊情況67（一）需要法定代理人的受試者只有當(dāng)受試者不能做出參與臨床研究的決定時(shí)（如，嬰兒、兒童和青少年、重病或昏迷、精神病、精神障礙患者），法定代理人才可以給出知情同意。在這些情況下，受試者也應(yīng)被告知在其理解能力范圍內(nèi)的臨床研究。（二）不能閱讀或書寫的受試者如果受試者或法定代理人不能閱讀或書寫，知情同意應(yīng)在受監(jiān)督的口述過(guò)程下獲得。整個(gè)過(guò)程應(yīng)由獨(dú)立的目擊證人在場(chǎng)。該書面的知情同意書和其他任何信息應(yīng)被大聲誦讀并向受試者或他/她的法定代理人解釋，應(yīng)盡可能讓兩者任何一方在知情同意書上簽字并簽署日期，目擊證人也應(yīng)在該知情同意書上簽字和簽署日期，以證明信息已被準(zhǔn)確解釋并且知情同意是自由給出的。知情同意的特殊情況68（三）緊急救治對(duì)于涉及緊急救治的臨床研究，當(dāng)由于受試者的醫(yī)療條件所限而不可能預(yù)先簽署知情同意時(shí)，應(yīng)請(qǐng)求受試者法定代理人（如果有）的知情同意。當(dāng)不可能預(yù)先獲得受試者的知情同意，且受試者又無(wú)法定代理人時(shí)，如果按所給出的在臨床研究方案中已描述了一個(gè)特定過(guò)程，該受試者仍可以被錄用。應(yīng)做出安排，盡早將以下情況告知該受試者或法定代理人。知情同意的特殊情況（四）緊急救治a）作為受試者參與了該項(xiàng)臨床研究；b）臨床研究相關(guān)的各個(gè)方面，只要醫(yī)學(xué)條件允許，應(yīng)盡早請(qǐng)求受試者提交繼續(xù)參與臨床研究的知情同意。只有下列條件均符合時(shí)，主要研究者才可在沒有獲得受試者或他/她的法定代理人的知情同意的情況下招收受試者；c）預(yù)期的受試者滿足緊急條件并且明顯處于危及生命的情況；d）當(dāng)前可獲得的治療不能獲得足夠的預(yù)計(jì)臨床受益；如果使用被研究器械，對(duì)于避免危及預(yù)計(jì)到的受試者生命的風(fēng)險(xiǎn)具有較高的可能性；采用被研究器械的潛在受益大于預(yù)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)；法定代理人不能及時(shí)到達(dá)和通知。69醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)試驗(yàn)背景試驗(yàn)背景是對(duì)試驗(yàn)器械的潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益相關(guān)和非臨床資料進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，說(shuō)明本次試驗(yàn)的必要性和合法性（如需要，應(yīng)當(dāng)獲得主管部門的批準(zhǔn)）試驗(yàn)?zāi)康年U明該臨床試驗(yàn)的研究目的3．總體設(shè)計(jì)總體設(shè)計(jì)是試驗(yàn)采用的設(shè)計(jì)類型、隨機(jī)化、對(duì)照選擇、試驗(yàn)周期、試驗(yàn)需要完成的樣本量及其各個(gè)中心的病例分配。70醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)4．方案內(nèi)容要點(diǎn)受試?yán)龜?shù)的確定

受試?yán)龜?shù)的數(shù)量應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的、符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。如有相應(yīng)的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則或國(guó)家文件規(guī)定，則應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行。罕見病、特殊病以及其他情況，要減少臨床研究的病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)主管部門審查批準(zhǔn)。受試者的選擇 受試者的選擇應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康闹贫ǖ娜脒x標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。一般應(yīng)為診斷明確的住院病人和門診病人，除僅用于兒童的產(chǎn)品外，應(yīng)為18-65歲的成年人，自愿參加并簽署知情同意書后按就診順序連續(xù)如組，并按設(shè)定的相應(yīng)隨機(jī)號(hào)給予診斷或治療觀察。受試對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮以下因素：年齡、重要器官存在器質(zhì)性疾病、肝腎功能異常（除非是研究疾病本身）、妊娠、依從性差可能退出等因素。71醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)4．方案內(nèi)容要點(diǎn)（3）受試者的脫落終止受試對(duì)象在試驗(yàn)期間發(fā)生與試驗(yàn)器械無(wú)關(guān)的病情變化、疾病再發(fā)或并發(fā)其他疾病等不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)；受試者依從性差，試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)違反了入選和排除標(biāo)準(zhǔn)中的條款；發(fā)生肯定或可能與試驗(yàn)器械有關(guān)而需終止試驗(yàn)的不良事件者；應(yīng)用了方案中不允許合用的治療手段等。注意終止試驗(yàn)與脫落的病例，都應(yīng)記錄終止或脫落日期、理由、處理過(guò)程等。盡可能完成評(píng)估項(xiàng)目，填寫在CRF上，有負(fù)責(zé)醫(yī)師的意見和簽名；終止時(shí)應(yīng)進(jìn)行各項(xiàng)預(yù)定檢查，評(píng)價(jià)并記錄，以便試驗(yàn)結(jié)果的最終評(píng)價(jià)。72醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)734．方案內(nèi)容要點(diǎn)（4）受試者的依從性（patient

compliance）依從性是指受試者對(duì)規(guī)定的臨床試驗(yàn)方案和措施所接受和執(zhí)行的客觀行為及其程度。如果受試者嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案，表示依從性好，否則，為依從性不好或不依從。受試者的依從性將直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果，門診病人的依從性明顯不如住院病人，因此，試驗(yàn)方案中應(yīng)盡量減少門診病例。另外，對(duì)如何提高門診病人的依從性也應(yīng)在方案設(shè)計(jì)中考慮到，提出具體的措施。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)744．方案內(nèi)容要點(diǎn)（5）評(píng)價(jià)指標(biāo) 評(píng)價(jià)指標(biāo)列出主要有效指標(biāo)、次要有效指標(biāo)的定義和判定標(biāo)準(zhǔn)主要有效指標(biāo)

臨床意義上的最重要的變量，其與試驗(yàn)的主要目的直接相關(guān)。一般應(yīng)該只有一個(gè)有效指標(biāo)。次要有效指標(biāo)

可以是有關(guān)主要目的的輔助觀測(cè)項(xiàng)目，也可以是關(guān)于次要目的的觀測(cè)項(xiàng)目。對(duì)次要有效指標(biāo)的數(shù)目應(yīng)當(dāng)限制。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)754．方案內(nèi)容要點(diǎn)有效性評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括臨床狀況的評(píng)價(jià)和客觀檢查指標(biāo)。觀察指標(biāo)的選擇應(yīng)遵守以下原則：關(guān)聯(lián)性，選擇的觀察指標(biāo)是否能最好的說(shuō)明和反映試驗(yàn)?zāi)康模黄毡樾裕芊裨谒惺茉囌呔苡^察其變化；真實(shí)性，是否能靈敏無(wú)偏倚地反映所要觀察的生理病理現(xiàn)象；依從性，受試者和醫(yī)務(wù)人員是否樂意接受。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)764．方案內(nèi)容要點(diǎn)（6）安全性評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)中應(yīng)詳細(xì)、準(zhǔn)確和真實(shí)地記錄所有不良事件，由研究者對(duì)該不良事件是否與試驗(yàn)所用器械有關(guān)進(jìn)行判斷，并加以說(shuō)明。值得指出的是，嚴(yán)重不良事件無(wú)論是否與器械有關(guān)，均應(yīng)及時(shí)采取針對(duì)性的醫(yī)療措施，以充分保障受試者的權(quán)益。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須制定嚴(yán)重不良事件報(bào)告規(guī)定，并明確時(shí)限和程序。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)774．方案內(nèi)容要點(diǎn)試驗(yàn)流程及其質(zhì)量管理明確受試者的隨訪時(shí)間點(diǎn)和次數(shù)、進(jìn)行檢驗(yàn)和檢查的項(xiàng)目和時(shí)間、有效性與安全性評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)、如何接受檢查和質(zhì)量控制等。實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程為確保臨床試驗(yàn)方案中所設(shè)計(jì)的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無(wú)誤地執(zhí)行和落實(shí)，方案設(shè)計(jì)中應(yīng)強(qiáng)調(diào)實(shí)施臨床試驗(yàn)操作規(guī)程（SOP）的重要性和必要性。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)78（一）試驗(yàn)器械有效性評(píng)價(jià)1．有效性評(píng)價(jià)分析臨床試驗(yàn)結(jié)果，首先要看試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)是如何確定有效性指標(biāo)的，這些指標(biāo)與我們的臨床診斷治療目的是否一致。針對(duì)不同的診療領(lǐng)域和適應(yīng)癥，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和方式也有不同。一般應(yīng)選擇在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則并易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)。（一）試驗(yàn)器械有效性評(píng)價(jià)792．主要指標(biāo)、次要指標(biāo)設(shè)定及評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)往往具有一定的試驗(yàn)?zāi)康模ㄟ^(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證某一事先提出的假設(shè)，常常有對(duì)照的臨床驗(yàn)證性試驗(yàn)，其次通過(guò)本次試驗(yàn)還可能得到一些探討性結(jié)論，所以應(yīng)該明確本次臨床試驗(yàn)的主要目的和次要目的。因此，在試驗(yàn)?zāi)康闹袘?yīng)明確提出能說(shuō)明主要目的的主要指標(biāo)，以及還能說(shuō)明其他目的的次要指標(biāo)。主要指標(biāo)是指能夠?yàn)榕R床研究主要目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)。一個(gè)臨床試驗(yàn)根據(jù)其主要目的，一般選擇1或2個(gè)主要指標(biāo)。主要指標(biāo)一般為有效性指標(biāo)，有時(shí)也可采用安全性指標(biāo)。應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則。主要指標(biāo)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制。（一）試驗(yàn)器械有效性評(píng)價(jià)802．主要指標(biāo)、次要指標(biāo)設(shè)定及評(píng)價(jià)次要指標(biāo)是指與主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計(jì)時(shí)也需要說(shuō)明與定義。如果從與試驗(yàn)?zāi)康挠嘘P(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可以將多個(gè)指標(biāo)組合起來(lái)構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)，作為主要研究指標(biāo)。如臨床上常采用的量表就是由多個(gè)指標(biāo)組合起來(lái)形成的，其總分就是一種復(fù)合指標(biāo)。有時(shí)臨床上需將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人病情及其改變總印象綜合起來(lái)，設(shè)定有效性綜合指標(biāo)。此時(shí)，該類指標(biāo)往往有一定的主觀成分，作為主要指標(biāo)時(shí)應(yīng)慎重。（一）試驗(yàn)器械有效性評(píng)價(jià)813．特殊指標(biāo)的設(shè)定及評(píng)價(jià)根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康模€有許多確定病人病情改善或惡化的方法。這些方法中許多為主觀性，如各種問卷法或量表法，主觀性的指標(biāo)結(jié)果在解釋時(shí)往往有更大的隨意性。因此應(yīng)當(dāng)盡可能地使用主觀指標(biāo)改善評(píng)估方法進(jìn)行客觀地表述，如采用精心設(shè)計(jì)的量表或標(biāo)尺法等。（二）試驗(yàn)器械安全性評(píng)價(jià)82所有使用過(guò)受試器械的受試者均應(yīng)列入安全性分析集,包括3個(gè)層次:第一，受試者人數(shù)、受試者使用試驗(yàn)器械的一般情況如使用頻次、暴露的程度等。第二，以合理的方式對(duì)不良事件和輔助檢查指標(biāo)的改變進(jìn)行歸類，以合適的統(tǒng)計(jì)分析比較各組間的差異，分析影響不良反應(yīng)、不良事件發(fā)生頻率的可能因素（比如事件依賴性，人口學(xué)特征等）。第三，嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件。所有不良事件應(yīng)明確與器械的因果關(guān)系，對(duì)重點(diǎn)關(guān)注的不良事件進(jìn)行詳細(xì)地描述。受試組和對(duì)照組的不良事件均應(yīng)報(bào)告。（二）試驗(yàn)器械安全性評(píng)價(jià)導(dǎo)致先天畸形/出生缺陷831．不良事件臨床研究中的受試者在使用試驗(yàn)器械后出現(xiàn)的任何非期望的與治療有關(guān)或無(wú)關(guān)的醫(yī)學(xué)事件均為不良事件。不良事件可以是任何不利的非期望的體征（包括異常的發(fā)現(xiàn)）、癥狀或者是在使用器械時(shí)的暫時(shí)性疾病狀態(tài)，不論其是否與器械有關(guān)。此處包含任何新發(fā)生的或者與基線情況相比在嚴(yán)重程度和頻度上有所惡化的事件，或在診斷過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的異常結(jié)果包括實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查結(jié)果異常。嚴(yán)重不良事件包括：導(dǎo)致死亡、危機(jī)生命、導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致永久或顯著的殘疾/功能喪失、（二）試驗(yàn)器械安全性評(píng)價(jià)

無(wú)關(guān)不良事件與器械使用無(wú)關(guān)。2．不良事件判定試驗(yàn)中記錄所有不良事件，由醫(yī)生對(duì)該不良事件是否與所試器械有關(guān)作出評(píng)價(jià)，凡評(píng)為是的即按不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。對(duì)不良事件一般按5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：有關(guān)

已在可能的不良反應(yīng)中列出且不能用其他原因（如合并伴隨疾病和其他治療措施）合理解釋的不良事件，在事件上提示與器械的使用有關(guān)。很可能有關(guān)

可能是由于器械的使用導(dǎo)致的不良事件。在時(shí)間上提示與器械的使用有關(guān)，用其他原因解釋的可能性較小。可能有關(guān)

不良事件可能是因?yàn)槭褂昧似餍怠o(wú)法用其他原因解釋。在時(shí)間上可以合理解釋事件與器械的關(guān)系。因此，不能排除事件與器械有因果關(guān)系。可能無(wú)關(guān)不良事件更可能用其他原因解釋，或在時(shí)間上提示事件不大可能與器械有因果關(guān)系。84（二）試驗(yàn)器械安全性評(píng)價(jià)853．不良事件處理、記錄和報(bào)告（1）處理：在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，一旦受試者出現(xiàn)不良事件，均應(yīng)按照醫(yī)療常規(guī)進(jìn)行積極適當(dāng)?shù)奶幚怼１匾獣r(shí)，按照方案或器械使用說(shuō)明調(diào)整試驗(yàn)器械或?qū)φ掌餍档氖褂梅绞剑酥镣Ｖ故褂谩Ｍ瑫r(shí)根據(jù)法規(guī)要求，如發(fā)生試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得相應(yīng)的治療和補(bǔ)償。申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。（二）試驗(yàn)器械安全性評(píng)價(jià)863．不良事件處理、記錄和報(bào)告（2）記錄和報(bào)告：在臨床試驗(yàn)中，器械安全性信息的及時(shí)、準(zhǔn)確和完整的報(bào)告與分析對(duì)于保護(hù)受試者、研究者和申辦者都是十分重要的，而且也是各國(guó)管理機(jī)構(gòu)的強(qiáng)制性的要求。申辦方和研究機(jī)構(gòu)均需為此建立一套標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）以保證恰當(dāng)?shù)貓?bào)告安全性信息。試驗(yàn)方案中必須根據(jù)試驗(yàn)器械的特性規(guī)定不良事件的定義范圍和匯報(bào)時(shí)限。所有不良事件，無(wú)論其嚴(yán)重程度或者與試驗(yàn)研究診療的因果關(guān)系如何，都須用醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)記錄在原始記錄和病例報(bào)告表（CRF）上。研究者須在原始資料和CRF上記錄他們判斷的不良事件與試驗(yàn)器械的因果關(guān)系。所有不良事件的處理措施都須記錄在原始記錄中，并按照申辦方和法規(guī)的要求進(jìn)行報(bào)告。對(duì)嚴(yán)重不良事件一般要求研究者在獲知的24h內(nèi)填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表，并匯報(bào)給主管部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會(huì)。（二）試驗(yàn)器械安全性評(píng)價(jià)3．不良事件處理、記錄和報(bào)告（3）總結(jié)和分析對(duì)所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，并以列圖表方式直觀表示，所列圖表顯示不良事件的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度以及與器械的因果關(guān)系。分析時(shí)比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重度及因果判斷分類進(jìn)行，需要時(shí)應(yīng)分析其與器械使用程度、使用時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。嚴(yán)重不良事件應(yīng)單獨(dú)列開進(jìn)行總結(jié)和分析并附病例報(bào)告。附件中提供每個(gè)發(fā)生嚴(yán)重不良事件的受試者的病例報(bào)告，內(nèi)容包括病例編號(hào)、人口學(xué)特征、發(fā)生的不良事件情況（發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間，嚴(yán)重程度，處理措施和結(jié)局）和因果關(guān)系的判斷。與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室及其他檢查：根據(jù)專業(yè)的判斷，在排除無(wú)臨床意義的異常外，對(duì)有意義的實(shí)驗(yàn)室及其他檢查異常應(yīng)加以分析說(shuō)明，提供相應(yīng)的異常項(xiàng)目一覽表、試驗(yàn)組和對(duì)照組分析統(tǒng)計(jì)表，對(duì)其改變的臨床意義和與受試器械的關(guān)系進(jìn)行討論。安全性小結(jié)：對(duì)試驗(yàn)器械的總體安全性進(jìn)行小結(jié)。87申辦者與臨床監(jiān)查員88申辦者的定義是：發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的申請(qǐng)、組織和監(jiān)查負(fù)責(zé)的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)。申辦者通常為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，若申辦者為外國(guó)機(jī)構(gòu)，則應(yīng)該按規(guī)定在中國(guó)境內(nèi)指定代理人。(一)申辦者職責(zé)891．申辦者在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備時(shí)的職責(zé)選擇確定臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者申辦者須在主管部門認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中選擇臨床研究負(fù)責(zé)和參加單位，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。因特殊需要在認(rèn)定的器械試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究或試驗(yàn)中需增加試驗(yàn)單位，須按程序另行向主管部門申請(qǐng)并獲得批準(zhǔn)。向研究者提供研究者手冊(cè)研究者手冊(cè)的內(nèi)容應(yīng)包含試驗(yàn)用醫(yī)療器械研發(fā)情況綜述、臨床前各種試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)和資料、相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和安全標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況、風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估報(bào)告、國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品安全性及有效性資料和數(shù)據(jù)評(píng)述等。(一)申辦者職責(zé)90性修改時(shí)，應(yīng)按規(guī)定重新報(bào)試驗(yàn)單位倫理委員會(huì)書面批準(zhǔn)。1．申辦者在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備時(shí)的職責(zé)與研究者共同制定試驗(yàn)方案及其附件等相關(guān)文件與主要研究者商定起草試驗(yàn)方案及其附件等相關(guān)文件，組織召集參加試驗(yàn)的各機(jī)構(gòu)研究負(fù)責(zé)人和相關(guān)人員對(duì)實(shí)驗(yàn)方案、CRF和知情同意書等試驗(yàn)文件進(jìn)行討論，確定并簽署文件。向試驗(yàn)單位倫理委員會(huì)遞交試驗(yàn)文件并獲得書面批準(zhǔn)在多中心試驗(yàn)中，主要研究者所在醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的文件如被其他協(xié)作研究者所在醫(yī)院的倫理委員會(huì)認(rèn)可，申辦者不必分別向各自醫(yī)院的倫理委員會(huì)申請(qǐng)。申辦者應(yīng)確保研究者在獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后方可實(shí)施臨床試驗(yàn)。如果在試驗(yàn)進(jìn)行中，須對(duì)試驗(yàn)方案及相關(guān)文件進(jìn)行實(shí)質(zhì)(一)申辦者職責(zé)1．申辦者在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備時(shí)的職責(zé)與研究者協(xié)商試驗(yàn)費(fèi)用并與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽署試驗(yàn)合同合同內(nèi)容應(yīng)包括試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)、試驗(yàn)病例數(shù)，試驗(yàn)起始日期、試驗(yàn)器械供應(yīng)、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果報(bào)告、研究論文發(fā)表等。向研究者提供試驗(yàn)器械、用品及相關(guān)文件申辦者向研究者提供具有易于識(shí)別、正確編碼并貼有特殊標(biāo)簽的試驗(yàn)器械，并保證質(zhì)量合格。試驗(yàn)用器械應(yīng)按試驗(yàn)方案的需要進(jìn)行適當(dāng)包裝、保存。申辦者應(yīng)建立試驗(yàn)用器械管理制度和記錄系統(tǒng)，如《臨床試驗(yàn)器械發(fā)放、回收、清點(diǎn)登記表》《受試者用械記錄卡》等。申辦者有時(shí)還應(yīng)提供與試驗(yàn)相關(guān)的特殊診療設(shè)備，以保證各中心試驗(yàn)實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)化。91(一)申辦者職責(zé)921．申辦者在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備時(shí)的職責(zé)（7）派出監(jiān)查員協(xié)助各中心的試驗(yàn)啟動(dòng)培訓(xùn)申辦者應(yīng)在試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)向研究者提供派出監(jiān)查員的個(gè)人簡(jiǎn)歷，并取得研究者認(rèn)可。在試驗(yàn)正式實(shí)施前的恰當(dāng)時(shí)間，申辦者應(yīng)協(xié)助研究者對(duì)所有試驗(yàn)相關(guān)人員進(jìn)行試驗(yàn)方案、CRF填寫、知情同意及試驗(yàn)觀察重要事項(xiàng)的培訓(xùn)；協(xié)助研究者建立試驗(yàn)器械登記、保管、分發(fā)、回收及銷毀的管理制度和記錄系統(tǒng)；確保試驗(yàn)的實(shí)施嚴(yán)格按試驗(yàn)方案進(jìn)行。（8）申辦者應(yīng)建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)查和稽查以保證質(zhì)量(一)申辦者職責(zé)932．申辦者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中的職責(zé)按試驗(yàn)方案規(guī)定的流程對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)察和稽查全程跟蹤試驗(yàn)進(jìn)程，督促研究者按試驗(yàn)方案實(shí)施臨床試驗(yàn)。及時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)進(jìn)行中的問題，協(xié)助主要研究者作好各中心間協(xié)調(diào)工作。研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅(jiān)持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗(yàn)并向主管部門報(bào)告。對(duì)試驗(yàn)進(jìn)程進(jìn)行評(píng)估申辦者負(fù)責(zé)定期對(duì)試驗(yàn)進(jìn)展、安全性和有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，以決定試驗(yàn)是否繼續(xù)、調(diào)整和停止。申辦者終止或停止一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前，須通知研究者、倫理委員會(huì)和主管部門，并述明理由。(一)申辦者職責(zé)2．