細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

細(xì)胞通訊和信號(hào)分子

CellCommunicationandSignalMolecules細(xì)胞信息傳遞方式①通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能(間接通訊)

調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)signalmolecules

跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞(targetcell)與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞通訊(方式之一)直接通訊directivecommunication

間隙連接gapjunction

由連接蛋白connexin

形成,允許小分子和離子通過(guò)

細(xì)胞表面分子互相識(shí)別、粘附介導(dǎo)的通訊,糖蛋白glycoprotein,蛋白聚糖參與

突觸連接介導(dǎo)的通訊(神經(jīng)系統(tǒng))細(xì)胞通訊(方式之二)

間接通訊

由細(xì)胞間信號(hào)分子介導(dǎo)的非直接通訊

內(nèi)分泌信號(hào)

(endocrinesignal)

激素hormone

旁分泌信號(hào)(paracrinesignal)

cytokine,growthfactor,神經(jīng)遞質(zhì),NO,CO,PG

自分泌信號(hào)

（autocrinesignal）細(xì)胞間信號(hào)分子：細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子

（IntracellularSignalmolecules）蛋白激酶（Proteinkinases）蛋白磷酸酶（Proteinphosphatases）

GTP結(jié)合蛋白（GTPbindingproteins）異三聚體G-蛋白(αβγ);小G-蛋白(Ras,Rho..)第二信使（Secondmessengers）

cAMP，cGMP，IP3，DAG，Ca2+，Cer

其他蛋白質(zhì)和酶一、ProteinKinasesPKA,proteinkinaseA，activatedbycAMPPKG.proteinkinaseG，activatedbycGMPPKC,proteinkinaseC，activatedbyDAGandCa2+

PKB(Akt).activatedbyPIP3

CaM(calmodulin,鈣調(diào)蛋白)

CaM-PK

，

calmodulindependentproteinkinase

activatedbyCa2+andCaM

MAPK絲裂原激活蛋白激酶，activatedbyMAPKKPTK,proteintyrosinekinase，蛋白酪氨酸激酶1.蛋白激酶APKA

cAMPdependentProteinkinase

由四個(gè)亞基組成：

R2C2

R-調(diào)節(jié)亞基C-催化亞基被cAMP激活：

R2C2(無(wú)活性)＋4cAMP→R2(cAMP)4＋2C(有活性)C催化多種蛋白質(zhì)絲/蘇氨酸磷酸化cAMP激活蛋白激酶ARRCC(無(wú)活性)+4cAMPCC+（有活性）變構(gòu)-cAMPRR-cAMPcAMPcAMPRRCC-cAMP-cAMPcAMPcAMP2.PKG

cGMPDependentProteinkinase

由兩個(gè)相同亞基組成被cGMP激活信號(hào)通路：ANP（心鈉素）,NO,細(xì)菌內(nèi)毒素等→作用于具有GC活性的受體→GC激活→cGMP↑→PKG活性↑→蛋白磷酸化→生理效應(yīng)3.蛋白激酶CPKC己知有十多種同工酶多種同工酶受Ca2+

和DAG(diacylglycerol,二酰基甘油)激活參與細(xì)胞多項(xiàng)生理活動(dòng)4.蛋白激酶BPKB與病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又稱為Akt為單鏈結(jié)構(gòu)，有三種亞型可與PIP3結(jié)合而間接被激活與細(xì)胞代謝、凋亡、癌變有關(guān)

5.鈣調(diào)蛋白依賴性激酶

Calmodulindependentproteinkinase，CaM-PKCalmodulin(CaM),由146aa

組成，MW17kDa,可與4個(gè)Ca2+

結(jié)合Ca2+/CaM復(fù)合物可結(jié)合并激活多種蛋白激酶，如MLCK和數(shù)種CaM-PKCa2+/CaM復(fù)合物還可結(jié)合并激活：AC,GC,PDE,Ca2+–Mg2+-ATP酶等6.絲裂原激活蛋白激酶

MAPK,mitogen-activatedproteinkinaseMAPK是蛋白激酶家族,包括ERK,JNK和p-38-MAPK三個(gè)亞家族激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)：

MAPKKK→MAPKK→MAPK→生理作用

(Raf)(MEK)(ERK)MAPK是多條信號(hào)通路的交匯點(diǎn),與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡有關(guān)7.蛋白酪氨酸激酶

proteintyrosinekinase,

PTKorTPK此類(lèi)激酶促進(jìn)蛋白質(zhì)中酪氨酸的磷酸化分為兩大類(lèi):

受體型PTK—許多生長(zhǎng)因子受體非受體型PTK,如src,abl,FAKPTK與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、癌變有關(guān)PTK抑制劑中可篩選抗癌藥二、GTP結(jié)合蛋白

GTPbindingprotein,GproteinG蛋白是多種膜受體傳入信號(hào)的“開(kāi)關(guān)”異三聚體Gprotein由三個(gè)亞基α,β,γ組成。巳知17種α亞基,5種β亞基,7種γ亞基,故G蛋白是一個(gè)大家族α亞基可結(jié)合GTP或GDP,并有GTP酶活性,α-GTP可活化下游信號(hào)分子,βγ亞基是調(diào)節(jié)亞基G-proteinCycle小分子G蛋白分子量2萬(wàn)-3萬(wàn)的單鏈結(jié)構(gòu)，功能類(lèi)似異三聚體Gprotein的α亞基，可結(jié)合GTP或GDP,并有GTP酶活性巳知50多種小分子G蛋白，最重要的是癌基因Ras和Rho亞家族Ras-GTP代表“開(kāi)”,Ras-GDP代表“關(guān)”.控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)三、蛋白磷酸酶

Proteinphosphatases是一個(gè)大家族,分為兩大類(lèi)：蛋白絲/蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶。其作用與蛋白激酶相反，催化蛋白質(zhì)去磷酸化.抑癌基因產(chǎn)物PTEN是一種磷酸酶，可使PIP3脫磷酸化為PIP2，也可催化蛋白質(zhì)中磷酸酪氨酸或絲/蘇氨酸脫磷酸四、第二信使合成和降解相關(guān)酶

腺苷酸環(huán)化酶AC,AdenylatecyclaseATP－→cAMP＋PPi

鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶GC,guanylatecyclaseGTP－→cGMP＋PPi

環(huán)核苷酸磷酸二酯酶PDE(cyclicnucleotidephosphodiesterase)cAMP＋H2O－→AMPcGMP＋H2O－→GMPPDE5抑制劑(西地那非)磷脂酶C(PLC)phospholipaseC

是一個(gè)大家族,其中PI-PLC(磷脂酰肌醇專(zhuān)一性PLC)又分為α,β,γ,δ,ε等幾類(lèi),各含不同的結(jié)構(gòu)域，可與不同的蛋白分子結(jié)合

PIP2＋H2O－→IP3＋DAG磷脂酰肌醇激酶(PIK)

phosphatidylinositidekinases,不同的kinase

利用ATP催化PI逐級(jí)磷酸化

PI→PI-4P→PI(4,5)P2→PI(3,4,5)P3一氧化氮合酶(NOS)

nitricoxidesynthase

L-精氨酸＋2NADPH＋2O2→

L-瓜氨酸＋NO+2H2ONO的生成PI-3Kinase1、被許多GF及Oncogene激活3、PI-3P、PI(3、4)P2、PI（3、4、5）P3

與細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、癌變、運(yùn)動(dòng)有關(guān).2、催化

PIPI-3PPI-4PPI（3、4）P2PI（4、5）P2PI（3、4、5）P3

五、信號(hào)蛋白特異識(shí)別與結(jié)合SH2結(jié)構(gòu)域Srchomology2domain

含SH2domain的蛋白質(zhì)可與含Tyr-P的蛋白質(zhì)結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域Srchomology3domain

含SH3domain的蛋白質(zhì)可與富含脯氨酸

(prolinerich)的蛋白質(zhì)結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域pleckstrindomain

識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽,

并能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合,還能與膜上的磷脂結(jié)合第十四章復(fù)習(xí)思考題

1、列表對(duì)照下列蛋白激酶的中文名、激活

劑及功能：PKA,PKC,PKG,PKB,

MAPK,PTK(TPK).

2、寫(xiě)出下列酶催化的典型化學(xué)反應(yīng)，說(shuō)明

其生理意義：AC,GC,PDE,PLC,NOS,

PI3K.第十五章受體

Receptor受體是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別、結(jié)合

生物活性分子并轉(zhuǎn)導(dǎo)其信號(hào)的大分子與受體特異結(jié)合的生物活性分子稱為配體ligandLigand

分為激動(dòng)劑agonist

拮抗劑antagonist

Receptor分為膜受體membrane

receptor

胞內(nèi)受體

intracellularreceptor一、受體的分類(lèi)、一般結(jié)構(gòu)與功能存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類(lèi)：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。(一)膜受體的種類(lèi)和作用方式1.環(huán)狀受體

——配體依賴性離子通道

乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體(陽(yáng)離子通道)

2.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七個(gè)跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。Seven-helixmotifofβ-adrenergicreceptor3.單個(gè)跨膜螺旋受體(一)蛋白酪氨酸激酶受體

含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長(zhǎng)因子IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。5.非蛋白酪氨酸激酶受體型4.蛋白酪氨酸激酶受體型（催化型受體）6.蛋白絲/蘇氨酸激酶受體(TGFβ受體)8.非催化型單跨膜受體-細(xì)胞因子受體此類(lèi)細(xì)胞因子(cytokine)主要是：IL，CSF，INF,TNF，SCF，EPO。它們刺激有關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)，介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)。其受體本身無(wú)激酶活性，但可結(jié)合并激活非受體型蛋白酪氨酸激酶(nonreceptor

tyrosineproteinkinase)，將信號(hào)往下轉(zhuǎn)導(dǎo)。9.具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的受體胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKHGCGC具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)

PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域

GC：鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域⑴

受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)核受體結(jié)構(gòu)示意圖⑵

相關(guān)配體類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、VitD3和維甲酸等⑶

功能多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

二、受體作用的特點(diǎn)

高度專(zhuān)一性

高度親和力

可飽和性

特定的作用模式可逆性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結(jié)合曲線三、受體活性的調(diào)節(jié)

磷酸化與脫磷酸化作用膜磷脂的代謝的影響酶促水解作用Ｇ蛋白的調(diào)節(jié)第十五章復(fù)習(xí)思考題

1.對(duì)比幾種膜受體的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理和相

應(yīng)配體.

第十六章細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路cAMP-ProteinKinaseAPathwayPhospholipid-Ca2+ProteinKinasePathwaycGMP-ProteinKinaseGPathwayRas-Raf-MAPKPathwayJAKs-STATpathwayPI-3K-Akt/PKBPathwayNF-κBSystemTGF-βPathway9.IntracellularReceptorMediatedPathway（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成:胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)一、膜受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑激素誘導(dǎo)cAMP生成信息傳遞過(guò)程中的Ｇ蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶a大腦中主要的Ｇ蛋白ＧT**a激活視覺(jué)Ｇ蛋白的類(lèi)型a亞基Ｇs激活腺苷酸環(huán)化酶Ｇi抑制腺苷酸環(huán)化酶Ｇp激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶ＣＧo*aoaT激活視覺(jué)功能O:otherT:transductin傳導(dǎo)素asaiap

此類(lèi)受體的信息傳遞可歸納為

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學(xué)效應(yīng)1.cAMP

的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)2．cAMP的作用機(jī)理----PKA的激活R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基3．PKA的作用⑴

對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成:胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二酯(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(

inositol1,4,5triphosphate,IP3)(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過(guò)下面途徑生成DAG。磷脂酰膽堿(PC)磷脂酸(PA)+膽堿DAG磷脂酶D(PLD)

DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)

Ca2+釋放(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（Ｖ），分為調(diào)節(jié)域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA結(jié)合部位C2：Ca2+

結(jié)合部位

調(diào)節(jié)域C3：ATP結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場(chǎng)所

催化域DAC活化PKC的作用機(jī)制示意圖②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。

*PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶(Ca2+－CaM激酶途徑)組成:鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)分子中含有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，都可結(jié)合Ca2+(每個(gè)CaM實(shí)際可結(jié)合4個(gè)Ca2+)，CaM構(gòu)象發(fā)生變化，由無(wú)活性變?yōu)橛谢钚?，?duì)靶酶的親和力可提高數(shù)萬(wàn)倍。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基），產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。鈣調(diào)蛋白（CaM）作用機(jī)理鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征細(xì)胞外液游離鈣濃度高；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）。鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。（三）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,

GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成:cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP使有關(guān)蛋白或酶類(lèi)的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能NOGCPKG

蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜*生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類(lèi)受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、bcr-abl等）編碼的TPK1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑Grb2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域

(srchomology2domain)

細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。

組成：催化性受體，Grb2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng)SH2SH3

SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類(lèi)似于G蛋白的G亞基Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。

細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等具PTK活性的受體GRB2PSOSPRas-GTP

PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPKP

P

P細(xì)胞核反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜二聚化ThebindingofEGF(green)leadstodimerizationoftheEGFreceptorandswitchingonitstyrosinekinaseactivitySH2(red)andSH3(blue)domainsrecurinsignalingproteins與人PDGFβ受體磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合的信號(hào)蛋白分子2.JAKs-STAT途徑(多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路)*非催化性受體*JAKs(januskinases)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子(STAT,signaltransductorsandactivatorsoftranscription)組成:干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制▲

細(xì)胞因子受體本身沒(méi)有酶活性,但可與JAK

偶聯(lián),使JAK活化?！鳭AK已知四種，STAT已知六種，活化后的JAK可使受體的Tyr磷酸化，從而吸引

STAT(含SH2domain)并使STAT磷酸化?！?/p>

兩個(gè)STAT-生成二聚體，轉(zhuǎn)移入胞核，促進(jìn)特定基因轉(zhuǎn)錄。PTheJAK-STATtransductionmechanismfortheErythropoietinreceptor（五）核因子B途徑核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)TNFCer

等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF-

BNF-

B的激活過(guò)程示意圖該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。（六）TGF-β途徑SMAD最早被證實(shí)的TβR-Ⅰ激酶的底物,是DrosophilaMotheragainstdpp(Mad)和Celegans(Sma)兩個(gè)基因的名字的融合。已克隆出9種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類(lèi)：受體調(diào)節(jié)的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配體SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs)（七）PI-3K-Akt/PKB途徑

組成：★信息分子,受體,G蛋白★PI-3K★PIP3★PDK（phosphoinositide-depedentkinase）肌醇磷脂依賴性激酶★Akt/PKB★PKB底物△

Akt/PKB分子含PH結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域△

Akt/PKB有4個(gè)絲/蘇氨酸可被磷酸化

S124，T308，T450，S473△

生長(zhǎng)因子（GF）→PI3K活化→PIP3生成

→S124，T450磷酸化；PDK使T308，S473

磷酸化→PKB完全活化△PKB使其底物磷酸化，常導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、癌變

二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞胞內(nèi)受體

核內(nèi)受體胞漿內(nèi)受體配體類(lèi)固醇激素甲狀腺激素HormonesthatbindtointracellularreceptorsAndrogens（雄激素類(lèi)）

Calcitriol[1,25(OH)2-D3]（鈣化固醇）

Estrogens（雌激素類(lèi)）

GlucocorticoidsProgestins（孕激素）

Retinoicacid（維A酸）

Thyroidhormones（T3andT4）類(lèi)固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程“Zincfinger”structureintheDNA-bindingdomainofsteroidhormonereceptorproteinsConsensussequencesofsomehormoneresponseelementsHormoneSequenceofDNA(bothstrands)Glucocorticoid(5ˊ)AGAACAXXXTGTTCT(3ˊ)(strand1)(3ˊ)TCTTGTXXXACAAGA(5ˊ)(strand2)Estrogen(5ˊ)AGGTCAXXXTGACCT(3ˊ)(strand1)(3ˊ)TCCAGTXXXACTGGA(5ˊ)(strand2)Thyroid(5ˊ)AGGTCATGACCT(3ˊ)(strand1)(3ˊ)TCCAGTACTGGA(5ˊ)(strand2)第十六章復(fù)習(xí)思考題列表對(duì)比幾條胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的agonist,receptor,keyenzymes,secondmessengersandbiologicalfunctions.第十七章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

SignalTransductionandDiseases疾病的成因多數(shù)疾病與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)本章僅介紹信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的典型疾病信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的起因主要是：基因突變，基因表達(dá)異常,信號(hào)分子水平、活性、定位、穩(wěn)定性的異常遺傳性受體異常癥1.睪丸性女性化綜合癥缺乏雄激素受體2.Kahn氏A型胰島素抗性糖尿病先天缺乏受體3.家族性高固醇血癥低密度脂蛋白的受體異常4.先天性腎性尿崩癥抗利尿激素受體缺

陷、對(duì)ADH反應(yīng)低5.牛皮癬細(xì)胞膜受體缺損導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP減少自身免疫性受體病(抗受體病)與自身抗體反應(yīng)的受體名稱病名1乙酰膽堿受體(Ach-R)重癥肌無(wú)力癥2促甲狀腺素受體(TSH-R)甲亢3胰島素受體（Ins-R）β型Kahn氏胰島素抗性糖尿病4β-腎上腺素能受體(β-AdrR)變態(tài)性鼻炎、哮喘5促腎上腺皮質(zhì)激素受體(ACTH-R)Addison氏病6甲狀旁腺激素受體（PTH-R）甲狀旁腺功能低下7胃泌素受體（Gastrin-R）惡性貧血85羥色胺受體（5HT-R）毛細(xì)血管擴(kuò)張運(yùn)動(dòng)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥9多巴胺受體（DA-R）精神分裂癥GPCR與心血管疾病十多種agonist,二十多種GPCR控制心血管的功能，Gs,Gi,Gq,G12等G-protein與相關(guān)

GPCR偶聯(lián)許多種心血管藥物是GPCR的agonistorantagonist心力衰竭伴隨AC活性↓,βAR表達(dá)↓,cAMP水平↓信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞的失控生長(zhǎng)、增殖導(dǎo)至腫瘤,主要與Growthfactor信號(hào)通路失控有關(guān)Oncogene

和tumorsuppressoroncogene的表達(dá)產(chǎn)物往往是GF