型糖尿病及其藥物治療流行情況（一）全球1994年1.20億1997年1.35億2000年1.75億2010年2.39億2025年3.00億糖尿病患病率呈全球性增加，發展中國家尤為明顯。2021/3/102流行情況（二）中國糖尿病患病人數全球第2位患病率1980年0.67%1994年2.51%15年上升4~5倍1996年3.21%現有糖尿病患者3千萬2021/3/103分型（一）Ⅰ.1型糖尿病（B細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏）A.免疫介導：急性型，遲發型B.特發性Ⅱ.2型糖尿病（胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，或胰島素缺乏為主伴胰島素抵抗）Ⅲ.其他特殊類型糖尿病A.遺傳性β-細胞功能缺陷B.遺傳性胰島素作用缺陷C.胰腺外分泌疾病D.內分泌疾病E.藥物和其他化合物F.污染G.少見的免疫介導糖尿病H.伴有糖尿病的其他遺傳綜合征Ⅳ.妊娠糖尿病2021/3/104分型（二）

糖尿病的分類與診斷病因類型和階段臨床階段正常血糖 高血糖

正常糖耐量糖耐量低減和/或糖尿病空腹血糖異常不需需胰島素需要胰島素病因類型胰島素控制血糖生存

1型糖尿病自身免疫特發性2型糖尿病*胰島素抵抗胰島素分泌減少其他特殊類型*妊娠糖尿病*

*在少數情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時1型糖尿病）可能需要胰島素存活WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）

2021/3/105病因與發病機理（一）1型糖尿病遺傳因素單卵雙生子患病一致性約50%HLA復合物是決定遺傳易感性最重要的因素環境因素自身免疫體液免疫ICCA,ICSA,IAA,ICA,GAD抗體等細胞免疫2021/3/106病因與發病機理（二）2型糖尿病遺傳因素單卵雙生子患病一致性達90%以上，聚集多個易感基因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環節。環境因素高熱量飲食、靜息的生活方式導致肥胖胰島素抵抗β-細胞異常2021/3/1072型DM的發病機理糖耐量正常（NGT）環境遺傳胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷糖耐量低減（IGT）餐后高血糖毒性作用加重直接胰島素抵抗損害終末器官胰島素分泌缺陷急性、慢性并發癥

2型糖尿病2021/3/1082型糖尿病的自然進程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素分泌血糖水平相對-細胞功能7.0mmol/l糖尿病發病時間AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.2021/3/109胰島素抵抗（IR）機體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學效應減低主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低包括胰島素的敏感性、反應性組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內皮亞細胞及分子水平的IR受體前（胰島素抗體，分子結構異常，降解加速，拮抗激素）受體（胰島素受體基因突變5種類型）受體后（胰島素信號轉導通路及信號分子）2021/3/1010胰島素反應劑量曲線對激素的反應激素濃度敏感性及反應性均降低反應性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常(A)0204060801002021/3/1011IR的病因基因突變（＜10%）IRCGluT4信號傳導障礙常見型（＞90%）未定少動飲食（高脂、高熱）吸煙肥胖老齡妊娠藥物BG↑IR遺傳因素環境因素2021/3/1012組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑NO↓，CT↑2021/3/1013受體前抵抗—Ins-Ab—Ins分子結構異常—Ins降解加速—Ins拮抗激素亞細胞及分子水平的IR2021/3/1014圖：4-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關系。內質網體溶酶體內小體胞飲，再生，降解跨膜信號胰島素結合向質膜移位受體合成突變類型xxxxx123452021/3/1015胰島素受體后抵抗細胞內信號復合體組裝細胞內組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K2021/3/1016胰島素作用：受體后事件（IRS下游）胰島素受體基因表達糖原攝取糖原合成糖原氧化蛋白質合成DNA合成氨基酸攝取脂肪酸合成離子轉運底物磷酸化胰島素釋放抗脂解抗凋亡2021/3/1017胰島素分泌的生理模式基礎胰島素分泌每餐食物吸收完畢后(post-absorptive)夜間胰島素分泌負荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負荷后1次靜脈快速推注葡萄糖后高血糖鉗夾試驗，將血糖維持 在高水平口服葡萄糖負荷后(OGTT)混合餐后胰島素分泌2021/3/1018靜注葡萄糖后的“第1相胰島素分泌”或

快速(急性)胰島素反應(AIR)受試者空腹狀態，快速(1分鐘內)靜注葡萄糖20克或25克連續采血測血糖及胰島素糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數分鐘內達峰值繼而快速(在10分鐘內)下降此為“第1相胰島素分泌”或“快速胰島素反應”第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故第2相分泌較為低平2021/3/1019快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應2021/3/1020高葡萄糖鉗夾試驗中的胰島素雙相分泌滴注葡萄糖使血糖維持在基礎血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分鐘內出現快速胰島素釋放(AIR)AIR過后，血胰島素下降在維持高血糖狀態下，血胰島素維持在一定水平IGT及早期T2DM、AIR明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平2021/3/10212021/3/1022正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時

早期及后期胰島素分泌2021/3/1023OGTT時早期胰島素分泌OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達峰值，此反映胰島素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后)胰島素分泌增高(高血糖刺激所致)2021/3/10242021/3/1025早期胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥2021/3/1026早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌， 導致高胰島素血癥，增加低血糖2021/3/1027胰島素抵抗:2型糖尿病發病的觸發因素胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變30%50%50%50%70—100%IGT40%

70%150%葡萄糖代謝障礙10%

100%100%葡萄糖代謝正常2型糖尿病GroopL.C.Molecularpathogenesisofdiabetesmellitus1997;22:131-1562021/3/1028餐后高血糖加速細胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258-細胞功能(%)診斷后年數UKPDS2021/3/10292型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）對血糖變化不能做出靈敏分泌反應第一時相反應減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足，分泌量正常或高于正常；第二階段：絕對不足，分泌量低于正常，由部分代償轉為失代償狀態。2021/3/1030進餐時間正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰島素分泌第一時相消失2型糖尿病胰島素分泌缺陷（二）血漿胰島素2021/3/1031糖尿病及其他高血糖狀態的診斷標準（一）

（1997）糖尿病（DM）1.有糖尿病癥狀和隨機血糖200mg/dl(11.1mmol/L)2.空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)3.OGTT時2h血糖200mg/dl(11.1mmol/L)除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應在另1日重復試驗以確認符合診斷標準；血糖為葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖；隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關系；空腹指無能量攝入至少8h2021/3/1032糖尿病及其他高血糖狀態的診斷標準（二）

（1997）糖耐量低減（IGT）空腹血糖<126mg/dl(7.0mmol/L)140mg/dl(7.8mmol/L)OGTT時2h血糖<200mg/dl(11.1mmol/L)空腹血糖異常(IFG)110mg/dl(6.1mmol/L)空腹血糖<126mg/dl(7.0mmol/L)餐后2h血糖<140mg/dl(7.8mmol/L)*隨機血糖不能用于診斷IGT和IFG2021/3/1033WHO血糖指標圖示空腹血糖(mg/dl)75gOGTT2小時血糖值(mg/dl)126110140200NGTIFGIGT2021/3/1034糖尿病分型診斷臨床對首診病例的分型診斷有時較困難，可先參考以下情況做暫時性分型，然后根據治療反應重新評價:免疫標記物GAD抗體、ICA等年齡起病癥狀體重尿酮體陽性或DKAC肽水平2021/3/1035治療缺乏有效的病因治療治療目標糾正代謝紊亂，消除臨床癥狀，維持良好的營養狀況及正常的生活質量與工作能力，保證正常的生長發育防止急性代謝紊亂發生預防、延緩慢性并發癥的發生發展治療原則：早期，長期，總和，個體化治療措施：教育，飲食治療，體育鍛煉，藥物治療，血糖監測2021/3/1036預防三級預防強調對2型糖尿病的一級預防IGT干預的重要性發病率同于或稍高于糖尿病發展為糖尿病的高危傾向，年轉化率：歐美3.0%–7.3%，亞洲10%-11%，我國7.7%-8.95%心血管病變、微血管病變的高發生率IGT干預的可能性IGT具有潛在的可逆性IGT階段一般歷時較久有安全、有效的干預手段2021/3/10372型糖尿病的口服藥物治療2021/3/1038理想的口服治療糖尿病藥物良好持久的血糖控制可靈活用于單藥治療、聯合治療良好的安全性減少胰島素抵抗改善細胞功能減少微血管和大血管并發癥減緩或逆轉疾病進程2021/3/1039口服治療糖尿病藥物分類磺酰脲類——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類——苯乙雙胍，二甲雙胍糖苷酶抑制劑——阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮2021/3/1040口服藥物作用部位2021/3/1041口服藥物的聯合應用△聯合治療提出的基礎單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差△聯合治療的目的改善糖代謝，長期良好的血糖控制保護細胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗延緩、減少并發癥的發生和死亡2021/3/1042口服藥物的聯合應用（續一）聯合治療的原則△掌握指征：單一藥物療效不滿意△聯合應用作用機理不同的藥物△發揚不同類型藥物的優點或特點△減輕不同類型藥物的不足之處△提高藥物療效，增加藥物安全性△一般聯合應用2種藥物，必要時可用3種藥物△考慮費用-效果因素2021/3/1043口服藥物的聯合應用（續二）胰島素促分泌劑雙胍類（磺酰脲類、非磺酰脲類）-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類2021/3/1044雙胍類藥物

（二甲雙胍）●臨床應用超過40年，為治療糖尿病最重要藥物●作用機制尚未完全闡明，包括增強胰島素敏感性減少肝糖釋放減少腸葡萄糖吸收等作用●降糖作用明顯，存在劑量—效應關系最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g●常見副作用為消化道癥狀，但劑量>1.0g/日時不增加不良反應發生率2021/3/1045雙胍類藥物（續）

（二甲雙胍）治療劑量內二甲雙胍不是乳酸性酸中毒誘發因素應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護細胞具有調脂、抗凝作用對血管并發癥的益處優于SU長期應用療效減弱同于SU2021/3/1046-糖苷酶抑制劑作用機制獨特：競爭性抑制-糖苷酶（可逆），延緩葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，聯合治療中有特殊優勢減輕餐后高胰島素血癥，不增加體重，保護細胞不發生低血糖胃腸道副作用的產生與消失與藥物作用機制有關國人療效優于西方人2021/3/1047噻唑烷二酮類

作用機理為激活過氧化酶體增殖因子活化受體（PPAR）PPAR屬核受體超家族，在胰島素靶組織表達，被激活后調控與胰島素效應有關的各種基因的轉錄和表達，這些基因的功能涉及葡萄糖的產生、轉運和利用及脂肪代謝的調節，如加強胰島素受體底物-2、GLUT-4等的表達，抑制TNF-表達等提高脂肪組織、肌肉組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，保護細胞2021/3/1048噻唑烷二酮類（續）

單藥治療可提供長期良好的血糖控制，聯合治療效果顯著降低FFA，改善脂相顯著降低血管并發癥的危險因素不發生低血糖無證據表明可引起肝臟毒性或轉氨酶升高，推薦使用前及使用后定期監測肝功可引起輕中度貧血和水腫，可增加體重2021/3/1049傳統的磺酰脲類藥物臨床應用近半個世紀，仍為治療2型糖尿病一線藥物種類最多，不同SU的側鏈不同，與受體的親和力、結合時間、清除率、代謝產物活性不同主要作用為促進細胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉運子活性）降糖作用顯著，原發無效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應激）常見不良反應為低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者2021/3/1050傳統的磺酰脲類藥物（續）刺激胰島素分泌的不利影響細胞功能高胰島素血癥體重增加心血管危險性ATP-敏感的鉀通道還見于心肌細胞、血管平滑肌細胞，它可調節心肌收縮力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其關閉對心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長心肌復極時間，導致心律失常）不宜用于IGT干預、早期輕度2型糖尿病、肥胖者、高胰島素血癥者2021/3/1051第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發生率低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數量）每日服藥一次，依從性好2021/3/1052非磺酰脲類胰島素促分泌劑

（諾和龍）諾和龍（瑞格列奈）為苯甲酸衍生物,是第一個被FDA批準的RIS與磺脲類在細胞膜上的結合位點不同；不直接刺激細胞的胰島素胞泌作用；不進入細胞，不抑制細胞的生物合成促進胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性起效時間0.5小時，達峰時間與半衰期均為1小時重塑胰島素生理分泌模式，為細胞“減負”型的胰島素促分泌劑，可望緩解細胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用顯著可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR2021/3/1053非磺酰脲類胰島素促分泌劑（續）

（諾和龍）為餐時血糖調節劑，餐前15分鐘服藥，餐時釋放胰島素。不進餐、不服藥，漏餐、誤餐無低血糖顧慮，可提供靈活的生活方式低血糖發生率低，不引起嚴重低血糖不引起體重增加，可用于肥胖病人無肝毒性，僅8％經腎臟排泄，可用于腎功能不全者可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島素聯合應用迄今尚無繼發失效的報道2021/3/1054諾和龍?有效模擬生理性胰島素分泌DiabetesCare23:518-523,20002021/3/10552型糖尿病的胰島素治療2021/3/1056人胰島素人胰島素與豬牛胰島素氨基酸組成上的區別2021/3/1057胰島素的主要生理作用糖代謝——增加葡萄糖攝取和利用增加糖元合成和儲存減少糖異生脂肪代謝——增加脂肪合成減少脂肪分解降低酮體生成蛋白代謝——增加蛋白合成減少蛋白分解2021/3/1058胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用補充或矯正內源性胰島素的不足減少或避免口服降糖藥物的不良反應或缺點改善內源性胰島素分泌改善胰島素敏感性抑制夜間過多的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對β-細胞的毒性作用，延緩糖尿病的進程，防治糖尿病并發癥即刻給患者增加能量和動力，改善體力2021/3/10592型糖尿病胰島素治療適應證飲食、運動和OHA治療控制不佳（包括OHA原發失效和繼發失效）因OHA不良反應不能堅持服用者發生急性并發癥（如DKA、高滲性昏迷等）處于急性應激（如嚴重感染、手術、外傷等）妊娠期存在嚴重慢性并發癥有嚴重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等明顯消瘦難以分型者除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素2021/3/10602021/3/1061歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲LeonardThompson2021/3/1062beforeafterBanting&Best19221型糖尿病-胰島素治療2021/3/1063胰島素制劑的發展史（一）★1921年BantingFG等4人制備出“Insulin”★1922年1月首例臨床使用★1923年Elililly公司開始生產第一代胰島素制品（RI）★1926年Abel以胰島素結晶形式制備出結晶胰島素★1935年Scott等用重結晶法制備出結晶胰島素——第二代胰島素★1935年Scott等制備出魚精蛋白鋅胰島素——PZI★1946年NovoNordisk公司制備出低魚精蛋白鋅胰島素——NPH★1951年Hallarmaller制備出慢胰島素系列——lenteinsulin★1972年NovoNordisk公司研制出第三代單峰胰島素★1980年NovoNordisk公司研制出第四代單組分胰島素2021/3/1064胰島素制劑的發展史（二）★1978年Homanberg采用酶切技術將豬胰島素B鏈第30位丙氨酸轉換成蘇氨酸★同時，應用基因工程/重組DNA技術經微生物發酵合成了生物合成人胰島素★1992年Lilly公司用基因重組技術將人胰島素B鏈第28位脯氨酸（PRO)和第29位賴氨酸（LYS)位置互換，研制出超短效人胰島素類似物——LYSPRO★NovoNordisk將人胰島素B鏈第28位脯氨酸（PRO)替換為天門冬氨酸（ASP），研制成新一代超短效人胰島素類似物——ASPART。Novorapid（ASPART）是FDA目前唯一批準的胰島素泵用人胰島素類似物，Novorapid（諾和銳）將于今年年底在中國上市。★1993年NovoNordisk公司研制出長效人胰島素類似物2021/3/1065臨床常用的胰島素制劑種類制劑名稱作用時間（h）起效高峰持續

短效普通（正規）胰島素（RI）0.5~12~46~8中性胰島素0.5~12~46~8諾和靈R0.51~36~8中效低魚精蛋白鋅胰島素（NPH）2~46~1214~24諾和靈N1.56~1216~24長效魚精蛋白鋅胰島素(PZI)3~414~2024~36預混諾和靈30R，50R0.52~816~2注射時間：短效、預混——餐前15~30min,中效、長效——餐前1h或睡前

2021/3/1066胰島素治療方案早餐前午餐前晚餐前睡前

NNNN30R(50R)30R(50R)30R(50R)30R(50R)30R(50R)R30R(50R)RRRRR30R(50R)RRRN2021/3/1067胰島素初始劑量的確定與分配（空腹血糖克數—0.1）x2~3x體重公斤數24小時尿糖克數÷2~30.3~0.6單位/公斤體重一般從每日18~24單位開始三餐前劑量分配早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始劑量4~8單位或空腹血糖數（mmol/L）或體重（kg）÷10睡前劑量占全日總計量20%以內，一般不超過20單位開始胰島素治療時宜用短效胰島素，初始劑量宜小根據具體病情估計，做到個體化2021/3/1068胰島素治療方案的調整（一）主要依據血糖監測一般為空腹及三餐后2小時，必要時監測其他時間點監測頻率：1/日~2/周~1/周~1/2周~1/月調整頻率：酌情2/周~1/周~1/2周~1/月調整幅度：每次調整2~6單位，全日調整<20單位減量幅度<增量幅度除非全日血糖控制均很差，一般不宜同時調整三餐前劑量全日胰島素劑量一次注射或預混胰島素每次注射不宜超過40單位2021/3/1069胰島素治療方案的調整（二）由動物胰島素向人胰島素轉換時，全日血糖控制均差——劑量不變；控制尚可——劑量減少15~20%不同品種胰島素的調整R,30R,50R,N（黎明現象或Somogyi效應）PZI與RI混合使用時，RI劑量>PZI劑量餐后2小時血糖較高而下次餐前又有低血糖時，餐前胰島素注射時間前提兩餐之間加餐住院時/出院后方案的調整2021/3/1070將中效胰島素注射從晚餐前推遲到

睡前的效果2021/3/1071UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數6年35-38%9年16-21%結論：單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要2021/3/1072與OHA聯合用藥（一）除急性并發癥、妊娠、嚴重外傷、大手術等特殊情況外，提倡與OHA聯合用藥可與任何一種或多種OHA聯用葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類增敏劑磺脲類胰島素雙胍類非磺脲類胰島素促泌劑2021/3/1073與OHA聯合用藥（二）是否與胰島素促泌劑聯用，要視胰島β-細胞的功能和引入胰島素治療的目的以胰島素治療為主時，OHA選擇：葡萄糖苷酶抑制劑——控制餐后血糖噻唑烷二酮類——減輕胰島素抵抗雙胍類——控制空腹血糖胰島素促泌劑——減少胰島素注射次數與劑量2021/3/1074胰島素治療的不良反應低血糖癥狀性低血糖——常規治療者1次/周，強化治療者2次/周；嚴重低血糖——10%常規治療、25%強化治療者至少1次/年，為成人低血糖最常見原因。在因胰島素治療的糖尿病患者中，醫源性低血糖是一個十