治療中樞神經退行性病變藥講座一、疾病分類中樞神經退行性病變帕金森老年癡呆癥2021/4/272二、帕金森病又名震顫麻痹（PD），1817年英國內科醫生詹母-帕金森首先描述。流行病學顯示，患病率為15～328/10萬人口，發病率為10～21/10萬人口/年。發病機制：PD病因及發病機制尚未明確，可能與社會因素、藥物因素、患者因素等有關。2021/4/273三、原發性PD病理、生化改變：中腦黑質致密部、藍斑神經元色素脫失，黑質色素變淡及出現路易小體。黑質神經元減少≥50%時產生PD臨床表現。中腦黑質致密部、藍斑神經元脫失致上述部位及其神經末梢處多巴胺（DA）減少，（DA減少≥70%時產生PD臨床表現），而黑質紋狀體系統中與DA功能拮抗的乙酰膽堿（ACH）作用相對亢進，DA與ACH平衡失調。

2021/4/274四、臨床表現：特征性的表現為進行性運動遲緩；靜止性震顫；肌肉僵直；姿勢調節障礙。

2021/4/275五、治療PD藥物左旋多巴、卡左多巴、溴隱亭、苯海索、金剛烷胺、普拉克索等2021/4/276（一）左旋多巴1.藥動學特點：口服在小腸迅速吸收，0.5-2h達峰值，90%藥物在胃腸道被單胺氧化酶代謝，只有10%吸收進入血液，其中僅有1%透過血腦屏障進入中樞，因此發揮藥效僅1%，而剩余9%在外周組織中脫羧生成DA——療效減弱且外周不良反應增多。2021/4/2772.藥理作用抗帕金森病——特點：（1）起效較慢：2～3周后開始生效，1～6個月后才獲得最大療效。（2）對輕癥及年輕患者療效較好，對重癥及年老衰弱者療效較差。（3）對肌肉僵直及運動困難的療效較好，而對肌震顫的療效較差。

2021/4/2783.臨床應用（1）帕金森病

但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合癥無效——為什么？（2）肝昏迷（肝性腦病）：

左旋多巴在腦內轉變成去甲腎上腺素，恢復正常的神經活動，從而使肝性腦病患者意識蘇醒。

不足：不能改善肝臟損傷與肝功能，故不能根治。

2021/4/2794.不良反應（1）“開-關”現象：交替出現突然多動不安（開），而后全身性或肌強直性運動不能（關）。多見于年輕患者。（2）運動障礙：高齡患者出現頭頸不規則扭動，皺眉和伸舌等不自主運動；年輕患者出現舞蹈樣異常運動。

原因：紋狀體內DA受體過興奮。（3）精神障礙：失眠、焦慮、噩夢、狂躁等興奮癥狀。原因：DA作用于大腦邊緣葉。

2021/4/2710（4）消化道反應：

80%出現惡心、嘔吐和食欲減退，還可引起腹氣脹、腹痛、腹瀉等——原因：DA興奮延髓催吐化學感受區D2受體。（5）心血管反應：輕度體位性低血壓——原因：左旋多巴在外周脫羧形成DA；心律失常、心絞痛和心動過速——原因：外周DA、并激動心臟β1。（6）排尿困難。

2021/4/2711強調：左旋多巴與維生素B6不宜合用

左旋多巴被如此浪費，又會導致不良反應——怎么辦？

答：合用卡比多巴——L-芳香族氨基酸脫羧酶抑制藥。

2021/4/2712（二）卡比多巴與左旋多巴合用，抑制外周左旋多巴轉化為多巴胺，減少副作用，同時使進入中樞神經系統——黑質-紋狀體的左旋多巴增加——提高左旋多巴療效不能通過血腦屏障進入腦，單用無抗帕金森病作用。

不良反應：惡心、嘔吐、面部、舌、上肢和身體上部異常不隨意運動、排尿困難2021/4/2713（三）溴隱亭（麥角類DA受體激動劑）1.藥動學口服約28%經胃腸道吸收，肝臟代謝，60%到達全身循環，口服后1-3h達血漿峰濃度，代謝物不具活性，大部分由膽汁分泌，從糞便排出。口服后30-90分鐘開始抗PD作用，口服后2h開始降低血清泌乳素水平2021/4/27142.藥理作用（1）小劑量----激動結節-漏斗通路的D2受體，抑制催乳素和生長激素釋放——治療溢乳、閉經、經前期綜合征。（2）大劑量----激動黑質-紋狀體通路的D2受體——治療帕金森病。對震顫的作用較明顯，顯效快，作用時間長。對少動、肌強直作用不強2021/4/27153.臨床應用早期PD，小劑量本藥聯合多巴治療能較好控制臨床癥狀；后期PD患者加用麥角類DA受體激動劑，能進一步提高療效。如果單獨使用溴隱亭應該采取較大劑量，小劑量單純激動突出前DA受體，會使易動癥惡化。2021/4/27164.不良反應常見的有惡心、直立性低血壓、長期大劑量服用偶有胃腸道潰瘍或出血。有精神病史、近期心肌梗死和癲癇者禁用；末梢血管疾病、消化性潰瘍應慎用。2021/4/2717（四）苯海索（抗膽堿）1.藥理作用阻斷中樞乙酰膽堿受體，減少腦內Ach含量，使DA和Ach在相對較低水平達到平衡，從而改善PD癥狀。2021/4/27182.臨床應用（1）抗震顫效果較好——彌補左旋多巴不足。（2）對抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效用于輕癥、不能耐受左旋多巴、左旋多巴治療無效者，該藥對振顫尚有效果，對其他癥狀遠不及多巴及多巴胺受體激動劑，對少動幾乎沒作用。

2021/4/27193.不良反應較多但輕微，如口干、散瞳、視力模糊、尿潴留、便秘等。嗜睡、思維遲鈍、注意力不集中、煩躁不安、意識模糊、妄想、幻覺等精神癥狀。青光眼、前列腺肥大慎用注意：老年患者腦內Ach常缺乏，使用抗Ach藥物使之更減少，長期使用對患者不利。2021/4/2720（五）金剛烷胺1.藥理作用促進神經元儲藏處DA的釋放，延緩神經細胞對DA的再攝取，同時增強突觸前DA的合成，從而增強DA的作用。還有一定的抗膽堿作用。2021/4/27212.臨床應用作用迅速，對少動、強直、震顫均有中度療效，效果一般可持續3-6個月。用于長期多巴治療而產生癥狀波動的患者，可以縮短“關”期，并明顯減輕異動，有效率可達60%。2021/4/27223.不良反應副作用輕微、短暫且停藥后可逆，但如劑量超過200mg/天或與抗膽堿藥物合用，則不良反應發生率增高。常見有：幻覺、精神紊亂、口干、惡心、食欲不振、便秘等。腎功能不全者慎用，腎衰竭、心力衰竭、有癲癇病史的患者禁用。2021/4/2723（六）普拉克索1.藥理作用本品對D2、D3、D4均有作用，親和力為D3>D2>D4，對D3的親和力是D2的7倍。還通過抑制氧化應激和細胞凋亡，以及激活神經營養因子活性等機制產生神經保護作用。具有延緩黑質神經元變性的作用。2021/4/27242.臨床應用單藥治療對震顫、強直、少動都有效，對震顫的療效顯著。本品作為初治藥品使用可以延遲多巴治療，并明顯推遲運動障礙的發生。對控制PD的精神并發癥有效，對伴有抑郁的PD患者可能更有益。2021/4/27253.不良反應較突出的副作用是嗜睡，較多巴治療和其他多巴胺受體激動劑的發生率高。腎功能不良者慎用2021/4/2726（七）吡貝地爾1.藥理作用直接刺激突觸后D2受體，并刺激中腦、皮質、邊緣系統和伏隔核D3受體，減輕PD癥狀，并對老年人注意力、記憶障礙有幫助2021/4/27272.臨床應用對PD患者的強直和少動有作用，但對震顫的作用更強。用于治療震顫為主要癥狀的PD患者，可單一用藥或與多巴治療合用。對癥狀波動和“開-關”現象無明顯作用。2021/4/27283.不良反應與溴隱亭相似，較少見的副作用有：食欲不振、腹瀉、高血壓、發冷、面腫。大多可逆或可耐受。急性心腦血管病變者禁用，已經存在精神癥狀和低血壓者慎用。本品也有抑制泌乳素分泌的作用，孕婦和哺乳期婦女不適用。2021/4/2729（八）其他1.麥角類DA受體激動劑：培高利特（D1、D2）、麥角乙脲（D2）、卡麥角林（D2）2.各種酶抑制劑：左旋丙炔苯丙胺（B型單胺氧化酶抑制劑）、恩托卡朋（兒茶酚胺-氧位-甲基轉移酶抑制劑）3.阿撲嗎啡,最早使用的一種多巴胺受體激動劑2021/4/2730六、老年癡呆癥主要有阿爾茨海默病（AD）、血管性癡呆（VD）以及二者并存的混合型癡呆。其中70%為AD。AD發病機制非常復雜，病變過程有多種因素參與。膽堿能神經元退行性病變是造成AD認知障礙的重要因素之一

2021/4/2731七、臨床表現AD是一種以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的神經退行性疾病。其臨床表現為全面持久的智能減退，包括記憶力、計算力、抽象思維能力和語言功能的減退，情感和行為異常，喪失工作能力和獨立生活能力。是引起老年人死亡的第四大病因。2021/4/2732八、治療AD藥物目前臨床用于AD的治療藥物主要為作用于膽堿能神經系統的藥物，多數為膽堿酯酶抑制劑。2021/4/2733（一）多奈哌齊可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，適用于輕度或中度AD，常見的不良反應有：腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。2021/4/2734（二）石杉堿甲對ChE具有選擇性抑制作用，易通過血腦屏障。具有促進記憶再現和增強記憶保持的作用。適用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯想學習、圖像回憶、無意義圖形再認及人像回憶等能力。劑量過大時可引起頭暈、惡心、胃腸道不適、乏力等。癲癇、腎功能不全、機械性腸梗阻、心絞痛患者禁用。2021/4/2735（三）卡巴拉汀氨基甲酸類乙酰膽堿酯酶抑制劑，延緩功能完整的膽堿能神經元釋放的Ach的降解。用于輕、中度AD。常見胃腸道不良反應、意識模糊、眩暈、頭痛、嗜睡、出汗增多。2021/4/2736（四）美金剛——美國FDA第一個批準治療中度與重度AD的藥物越來越多的證據顯示谷氨酸能神經遞質功能障礙（尤其是NMDA受體功能損害時）會表現出神經退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進展。美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑。可以