固有免疫系統及其應答本章教學大綱【目的要求】1．掌握固有免疫應答的概念、特點和組分；固有免疫應答的組織屏障和固有免疫應答細胞的作用。主要參與天然免疫應答的免疫細胞的種類、表面標志和受體，以及各類細胞的主要生物學作用。2．熟悉固有免疫應答分子的作用。3．了解固有免疫應答與適應性免疫應答的相互關系。

一、概念

固有免疫應答，亦稱固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特異性免疫（nonspecificimmunity），是指機體在種系發生和進化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構成機體抵御病原生物入侵的第一道防線。

二、固有免疫的特點

1.先天固有，可穩定遺傳。

2.免疫作用廣泛，無特異性。

3.初次與抗原接觸即能發揮效應，但無免疫記憶性。

4.固有免疫也是適應性免疫應答的始動者。（1）可調控或影響適應性免疫應答的類型和強度。（2）適應性免疫應答的維持及其效應的發揮也必須有固有免疫的協助和參與。三、固有免疫系統

固有免疫屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結構主要：補體系統、急性期蛋白、細胞因子固有免疫分子其它：胃酸、蛋白溶解酶（淚，唾液、血漿、組織液中），乳酸和脂肪酸（汗液）等。固有免疫細胞：吞噬細胞、樹突狀細胞、γδT細胞、NK細胞、NKT細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞等。

第一節固有免疫應答的組織屏障作用一、皮膚和粘膜屏障（一）物理阻擋表皮－“皮膚相關的淋巴組織”、“真皮-表皮連接”。消化道－“腸相關淋巴組織”、“共同粘膜免疫系統”。呼吸道－纖毛細胞、肺巨噬細胞。皮膚和黏膜對病菌的阻擋作用屬哪種免疫？口腔潰瘍皮膚分泌物的殺菌作用屬哪種免疫？呼吸道黏膜上的纖毛清掃異物屬哪種免疫？溶菌酶使細菌溶解屬哪種免疫？（二）化學殺傷

泌尿生殖道粘膜：“化學性屏障”。（三）生物拮抗正常菌群：“微生物屏障”。二、血腦屏障血-腦屏障由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星狀膠質細胞形成的膠質膜共同組成。三、胎盤屏障胎盤屏障由母體子宮內膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，能夠有效防止母體內的病原體及其毒性代謝產物進入胎兒體內。四、其它屏障

人體的胸腺、睪丸、附睪以及胃粘膜等部位存在屏障結構。第二節固有免疫細胞

吞噬細胞分類大吞噬細胞即單核吞噬細胞系統（mononuclearphagocytesystem,MPS），包括血液中的單核細胞（monocyte）和由其衍生的各種組織器官中的巨噬細胞（macrophage,MΦ）。小吞噬細胞指血液中的中性粒細胞（neutrophil）。

一、中性粒細胞

中性粒細胞（neutrophils）來源于骨髓的髓樣干細胞，主要存在于外周血中，是白細胞中數量最多的一種，約占外周血白細胞總數的50％～70％，總數達到5×1010。而骨髓的儲備量多達1×1012。中性粒細胞具有壽命短，更新快的特點。

光鏡下的中性粒細胞（PMN）其核形態多樣，主要呈分葉狀；胞漿內含有初級和次級兩種顆粒。初級顆粒較大，即溶酶體顆粒，內含髓過氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶體；次級顆粒較小，內含堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強蛋白和乳鐵蛋白等。主要參與抗感染和炎癥反應。一般特性

1.具有較強的趨化作用和明顯的吞噬能力。

2.產生的過氧化氫又可與鹵化物、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）組成MPO

殺菌系統。

3.在局部引發感染時，可迅速發揮吞噬殺傷和清除作用。

中性粒細胞的生物學功能（1）非特異性吞噬和殺傷（主要吞噬胞外寄生菌等）作用。（2）ADCC作用。（3）殺傷腫瘤作用。中性粒細胞的吞噬殺菌作用特點

1.無需激活即能夠發揮強大的殺菌作用，具有MPO

殺菌系統。

2.中性粒細胞主要對抗胞外寄生菌的感染。

3.無抗原提呈作用。二、單核-巨噬細胞系統單核-巨噬細胞在光鏡和電鏡下的形態結構單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。（一）巨噬細胞的活化過程巨噬細胞（識別受體）＋病原體、腫瘤細胞及宿主凋亡細胞（相應配體）結合→信號傳導→傳入核內，并轉位至細胞效應分子編碼基因調控區，增強啟動子的活性→基因開始轉錄和表達。模式識別受體

1.簡介1989年，美國免疫學家Janeway提出模式識別理論，認為某些病原體或其產物共有在進化上高度保守的特定分子結構，這種高度保守的分子結構稱為病原相關分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP）。PAMP能被固有免疫細胞表面的相應受體，即模式識別受體（patternrecognitionreceptor,PRR）所識別，以保證免疫識別作用的相對特異性。

2.PRRs分類PRRs可分為Toll樣受體（TLRs）；清道夫受體（SRs）和甘露醇受體（MR）。

（1）TLRs

1）TLRs基本結構：人類Toll樣受體家族成員現已確認的有10個。TLRs分子均為I型跨膜蛋白，由胞外區、跨膜區和胞內區三部分組成。

1）胞外區：由富含亮氨酸的重復序列區

(Leucine-richrepeats,LRRs)組成。

2）胞內區：與IL-1受體（IL-1R）胞內段有很高的同源性，稱為TIR結構域（Toll/IL-1receptorhomologousregion,TIR）TIR是一保守結構，其中包括3個保守盒（conservedboxes）。巨噬細胞表面膜分子

（2）清道夫受體：清道夫受體（scavengerreceptor,SR）表達于巨噬細胞表面的清道夫受體，可識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和細胞膜內側面翻轉到胞膜外側面的磷脂酰絲氨酸等，參與對某些病原體及喪失唾液酸的陳舊紅細胞和某些凋亡細胞的清除。

（3）甘露糖受體：甘露糖受體（mannosereceptor,MR）甘露糖受體有C型凝集素結構域，借此能與廣泛表達于病原體細胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基（即相應配體）結合，產生吞噬作用。PRRs配體主要表達細胞細胞定位TLR1Triacyl

lipopeptides多種細胞細胞表面TLR2PGN,LTA,Lipoprotein,lipopeptideLipoarabinomannan

Zymosan,HSP70外周血淋巴細胞樹突狀細胞單核吞噬細胞細胞表面TLR3dsRNA,PolyI:C樹突狀細胞NK細胞細胞內TLR4LPS,HSP60單核吞噬細胞樹突狀細胞細胞表面TLR5Flagellin單核細胞未成熟樹突狀細胞、NK細胞、T細胞表皮細胞細胞表面

主要模式識別受體

PRRs配體主要表達細胞細胞定位TLR6LTA,Lipopeptide,ZymosanB細胞（高水平）、NK和單核細胞（低水平）細胞表面TLR7ssRNA,imidazoquinoline類漿細胞樣前DC細胞B細胞細胞內TLR8ssRNA,imidazoquinoline單核、NK和T細胞細胞內TLR9CpG-DNANK和B細胞巨噬細胞外周血淋巴細胞小膠質細胞細胞內TLR10未知類漿細胞樣前DC細胞（低水平）、B細胞

未知PRRs配體主要表達細胞細胞定位MR

細胞壁糖蛋白,糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基

巨噬細胞、未成熟樹突狀細胞

細胞表面

SR

G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和細胞膜內側面翻轉到胞膜外側面的磷脂酰絲氨酸

巨噬細胞

細胞表面

（二）調理素受體

主要包括IgGFc受體（FcγR）和補體受體（CR1）。

1．IgGFc受體介導的調理作用特異性IgG抗體可與相應病原體結合成復合物，抗體的Fc段可與巨噬細胞表面的高親和力Fcγ受體（FcγRI）結合，從而增強巨噬細胞對病原體的吞噬作用，此效應即IgG介導的調理作用。

2．補體受體介導的調理作用補體激活可產生某些活性片段（如C3b或C4b），它們可與病原體結合，并通過與巨噬細胞表面相應補體受體（CR1）結合，促進巨噬細胞對病原體的吞噬作用，此效應即補體受體介導的調理作用。

（三）重要表面分子

參與提呈抗原和協同刺激T細胞活化的分子包括和MHCII類分子和B7分子（CD80和CD86）以及MHCI。靜息的巨噬細胞很少表達MHCII類分子和B7分子，此兩種分子在巨噬細胞攝取病原體活化后呈高水平表達，作為抗原提呈細胞提呈抗原肽給T細胞，并提供T細胞活化所需的第二信號刺激。1殺傷機制

1.趨化

2.識別

3.吞噬（1）吞噬（2）吞飲（3）受體介導的胞吞

4.殺傷（1）胞外殺傷：ADCC作用（2）胞內殺傷：1）依氧殺菌系統

①反應性氧中間物（reactiveoxygeninermediates，ROI）活性氧產物：H2O2、O2-具有強氧化和細胞毒作用。

②反應性氮中間物（reactivenitrogenintermediates，RNI）產生NO發揮對細菌、某些原蟲和腫瘤細胞的殺傷或細胞毒效應。2）非依氧殺菌系統

①抗微生物肽:防御素、陽離子蛋白

②酶類:溶菌酶2.抗原提呈作用（1）單核巨噬細胞是專職抗原提呈細胞（APC）。（2）加工處理外源性抗原和內源性抗原，具有免疫原性的小分子肽段與MHC分子結合形成肽－MHC

復合物表達于細胞表面，供T細胞識別。（3）單核巨噬細胞B7分子與活化T細胞表達的CD28

作用，提供T細胞活化第二信號。

3.免疫調節

巨噬細胞通過產生和分泌多種細胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等，參與免疫調節。巨噬細胞的免疫調節作用樹突狀細胞(第十一章重點講解）1.抗原提呈功能最強的免疫細胞，為專職抗原提呈細胞。2.參與胸腺內T細胞的陽性選擇和陰性選擇、免疫耐受的誘導和免疫記憶的維持。3.分泌的多種細胞因子也廣泛參與免疫應答的調節。NK細胞

自然殺傷細胞(naturalkillercell)是一類缺乏T細胞和B細胞的特征-無TCR和BCR、胞漿中含嗜天青顆粒的大顆粒淋巴細胞（largegranularlymphocyte,LGL）。外周血中的NK細胞約占淋巴細胞總數的5％～10％；脾臟中占1％～2％；淋巴結和骨髓中也有NK細胞的存在。光鏡下的NK細胞形態NNK細胞NK細胞

（一）NK細胞的殺傷機制

1.釋放穿孔素/顆粒酶（1）穿孔素：在鈣離子存在的條件下，可在靶細胞的細胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和電解質迅速進入細胞內，導致靶細胞崩解死亡。（2）顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶細胞上形成的孔道進入靶細胞，通過激活凋亡相關的酶系統而導致靶細胞凋亡。2.表達FasL

活化后NK細胞（FasL）＋靶細胞（Fas）→

形成Fas三聚體→

胞漿內的死亡結構域相聚成簇→與Fas相關死亡結構域蛋白結合→

募集和激活caspase8→caspase8級聯反應導致靶細胞凋亡。3.分泌TNF-α

TNF-α＋靶細胞（I型TNF受體）結合→形成TNF-R三聚體→胞漿內的死亡結構域相聚成簇→激活caspase8→導致靶細胞凋亡。4.抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）

NK細胞（IgGFc受體、FcγRШ），識別殺傷與IgG抗體特異性結合的腫瘤或病毒感染細胞。NK細胞的生物學功能

1.抗感染

2.抗腫瘤

3.免疫調節功能肥大細胞和嗜堿性粒細胞生物學功能

1.阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染（第一道防線）。

2.對IgE抗體結合的抗原迅速發生應答，引起急性變態反應性炎癥反應。

3.抗寄生蟲感染。肥大細胞和嗜堿性粒細胞

1.特點與分布肥大細胞（mastcell）和嗜堿性粒細胞（basophils）形態學特點是胞內含有嗜堿性顆粒。嗜堿粒細胞主要分布在血液中；肥大細胞分布于呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結締組織內靠近血管處。2.主要膜分子（1）FcεRⅠ（IgE的Fc受體）。（2）C3aR和C5aR。

3.肥大細胞和嗜堿粒細胞活化方式：（1）IgE-Ag同FcεRⅠ交叉連接；（2）同過敏毒素C3a和C5a結合。

4.細胞活化產物（1）釋放生物活性介質：組胺（histamine）；白三烯C4（leukotrieneC4）；前列腺素D2（prostaglandineD2）。（2）分泌細胞因子：腫瘤壞死因子（TNF）；IL-8和血小板活化因子（PAF）等。肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒示意圖嗜酸性粒細胞生物學功能

1.殺傷寄生蟲和微生物。

2.引起變態反應性炎癥損傷,與肥大細胞和嗜堿粒細胞相互作用擴大炎癥性免疫應答。嗜酸性粒細胞

1.表達分子：（1）高親和性FcεRⅠ。（2）細胞因子受體：如IL-5、CC趨化因子（chemokines,如MCP-3）受體。

2.嗜酸粒細胞活化產物（1）釋放毒性顆粒蛋白：如主要堿性蛋白（majorbasicprotein）。（2）生物活性介質：如白三烯和血小板活化因子。（3）細胞因子：如IL-3和IL-5等。嗜酸性粒細胞嗜酸粒細胞B1細胞

（1）來源與分布：B1細胞即細胞表面表達CD5分子的B細胞，來源于骨髓外，在個體發育過程中出現最早，同γδT細胞和NKT細胞所處的位置一致。B1細胞主要分布于腸粘膜固有層、腹腔和胸腔（2）B1細胞免疫應答的特點：

1）抗原刺激后48h即可產生IgM2）無再次應答，抗體親和力低，無類別轉換

3）無免疫記憶，對抵抗早期感染具有作用。γδT細胞、NKT細胞

1.γδT細胞

γδT細胞是指表達γδ型TCR的T細胞，其成熟分化屬于胸腺非依賴途徑。γδT細胞主要分布于粘膜和上皮組織細胞間，在外周血也有少量分布。γδT細胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調節作用。

2.NKT細胞

NKT細胞（naturalkillerTcells）為表達NK細胞表面分子NK1.1和TCR-CD3復合體分子的T細胞，亦稱NK1.1+T細胞，是小鼠T細胞中一個獨特的亞群。NK1.1是NK細胞NKR-P1家族中的一個成員NKR-P1C（CD161c）。

（1）特點

1）NKT細胞表面TCR缺乏多樣性，V基因片段的選擇性取用為其最顯著特點，如小鼠的α鏈取用Vα14，β鏈主要取用Vβ8。編碼人類NKT細胞TCR的α鏈和β鏈的主要基因片斷為Vα24-Jα18和Vβ11。

2）NKT細胞識別抗原譜窄，主要識別靶細胞表面由CD1分子提呈的糖脂類抗原。

3）不受MHC限制。

4）NKT細胞不形成免疫記憶性。

（2）發育途徑：NKT細胞具有胸腺內和胸腺外兩種發育途徑，肝臟可能是胸腺外主要的發育場所。成熟NKT細胞主要分布于骨髓和肝臟，此外在小腸固有層、脾臟和淋巴結也有少量的分布。（3）NKT細胞亞群：亞群有兩種，少數為CD4+CD8-NKT細胞；大多數為CD4-CD8-NKT細胞。第三節固有免疫分子的作用一、補體1.補體是參與固有免疫應答最重要的一類免疫效應分子。2.在感染早期，可相繼通過旁路途徑或MBL途徑激活補體系統。3.當抗體出現后，激活補體的經典途徑，形成

C5b6789n膜攻擊復合物（membraneattackcomplex,MAC），產生免疫溶解效應，有效地殺傷病原生物。

二、補體活化的水解片段的生物學效應1.C3b、C4b和iC3b均是重要的調理素。2.C3a、C5a和C5b67具有趨化作用。3.C3a和C5a與相應受體結合后，可激發肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性介質，產生致炎作用。

調理作用示意圖三、細胞因子

1.免疫調節效應

2.介導炎癥反應

3.抗病毒、抗腫瘤效應四、防御素防御素（defensin）可破壞細菌細胞膜的完整性，導致細胞內外物質交換失控，細菌死亡。可誘導病原生物產生自溶酶，干擾DNA和蛋白質合成。通過致炎和趨化作用增強吞噬細胞對病原生物的吞噬殺傷作用。

五、溶菌酶來源于吞噬細胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細胞溶酶體中。能夠裂解革蘭陽性菌。革蘭陰性菌由于在其肽聚糖外還有LPS和脂蛋白包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應抗體或補體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。六、抗菌肽廣譜殺菌作用：多數抗菌肽對革蘭陽性菌具有較強的殺滅作用，一些抗菌肽對革蘭陰性菌也具有殺傷效應。2.廣譜抗病毒作用：對DNA或RNA病毒均具有明顯的抑制作用。3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形態發生改變，或通過抑制其線粒體能量合成發揮抗真菌作用。七、其它參與固有免疫的分子

參與固有免疫的免疫分子還有乙型溶素、吞噬細胞殺菌素和組蛋白等免疫分子。第四節固有免疫應答與適應性免疫應答的關系

一、啟動適應性免疫應答二、調控適應性免疫應答的類型和強度三、參與適應性免疫應答的效應一、啟動適應性免疫應答1.DC對初始T細胞具有很強的抗原提呈能力（1）未成熟的DC：攝取、加工處理抗原能力較強，通過PRRs及調理識別受體，或通過吞噬、吞飲作用攝取抗原。（2）成熟DC：高水平表達MHCI/II分子，將攝入的抗原加工、處理為小分子抗原肽，并以抗原肽-MHC復合物形式表達于細胞表面，提供T細胞活化第一信號。2.

DC和活化的巨噬細胞：表面表達的共刺激分子可為T細胞活化提供第二信號。二、調控適應性免疫應答的類型和強度

1.細胞因子的作用

2.補體活化片段的作用

C3d包被的抗原可＋CD21和BCR結合，降低B細胞對抗原產生應答的閾值，增強B細胞對TD的初次應答強度。

3.補體受體、Fcγ受體在誘導及維持免疫記憶中也發揮重要的作用。

三、參與適應性免疫應答的效應1.多數細胞因子是通過活化吞噬細胞和NK細胞，提高其吞噬能力或殺傷活性清除侵入機體的病原生物。2.吞噬細胞是抗感染免疫最重要的效應細胞之一，侵入機體的絕大多數病原生物可被活化的吞噬細胞吞噬殺傷并清除體外。

3.抗體本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬細胞和NK細胞以及補體的參與下，通過調理吞噬或ADCC等機制，才能有效殺傷和清除病原生物等異物。固有免疫細胞啟動并參與適用性免疫