兒童獲得性凝血障礙第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日一、概述獲得性凝血障礙在兒科急性疾病中相對少見，但是常常發生在危急狀態，且與原發病的病理狀態有關，可由多種疾病引起，感染、失血、各種創傷、及肝功能衰竭是最常見的原因。第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日內源性凝血系統外源性凝血系統表面接觸X纖溶過程纖溶酶原纖溶酶XIIa激肽釋放酶纖維蛋白纖維蛋白單體可溶性纖維蛋白FDP穩定性纖維蛋白Ca2+Ca2+激肽釋放酶激肽釋放酶原XIIaXIXIaIXIXaVIIICa2+PF3XII組織損傷釋放VIICa2+組織因子（III）凝血酶原凝血酶XaVCa2+

PF3凝血酶原激活物凝血與纖溶系統原第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日抗凝系統完整的血管壁、正常的血流速度纖維蛋白形成保持在較低活性單核巨噬細胞（肝臟、脾臟）對血液循環中活化的凝血因子的滅活血液中的抗凝因素：

TFPI

、AT-III、Haparin、蛋白C第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日抗凝機制第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日凝血與抗凝血系統保持相對平衡血液不凝

凝固（血栓性疾?。?/p>

不凝（血友病）循環血管內血管外止血

（正常）（異常）多發性微血栓DIC出血消耗性凝血障礙凝固第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日二、獲得性凝血障礙的病因感染創傷和大量輸液VitK缺乏肝病噬血細胞綜合征腫瘤性疾病獲得性的血小板疾病血管壁異常獲得性抑制物體外循環醫源性因素第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日感染感染是兒科疾病導致凝血障礙的重要原因。感染血管內皮損傷組織因子、ET-1釋放入血凝血內毒素第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日維生素K缺乏正常兒童并不多見，慢性營養不良，特別是口服廣譜抗生素的兒童仍可能發生VitK缺乏；也見于膽汁淤積性肝病、胰腺異常、吸收障礙綜合征、惡性疾病和長期應用抗生素者。主要表現是出血，嬰兒期常伴顱內出血，甚至以顱內出血為首發表現。

早期PT延長，隨后APTT也延長。VanWinckelM,etal.

EurJPediatr,2009.AlperinJB.JAMA,1987.第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日肝病肝臟是合成凝血因子的主要部位，肝臟疾病可導致多種凝血因子(Ⅴ、Ⅶ及纖維蛋白原)合成障礙及可能的VitK缺乏，故可引起致命性出血。肝功能衰竭導致的凝血異常應進行凝血因子的替代治療，同時常規給予VitK的治療。肝臟疾病還可能影響活化凝血因子的清除會進一步導致凝血障礙。第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征是由多種病因引起的一種過度炎癥反應綜合征。該病病情進展迅速，病死率高。其中凝血功能障礙與該病的高病死率密切相關。噬血細胞綜合征血小板減少凝血功能障礙出血傾向肝功能異常合成凝血因子能力下降,清除能力下降低凝或高凝狀態第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日獲得性的血小板疾病抗血小板藥物：如阿司匹林、雙嘧達莫、氯吡格雷以及GPIIb/IIIa抑制劑等；尿毒癥引起的血小板功能缺陷：透析或去氨加壓素可改善；體外循環：可導致血小板減少、血小板破裂、血小板功能異常；骨髓增殖性疾?。撼е卵“骞δ墚惓?。ThachilJ,etal.BloodRev,2009.LindenMD.JThrombThrombolysis,2003.第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日獲得性抑制物凝血因子抑制物常發生在血友病，或其他接受了凝血因子治療的患兒。一些自身免疫性疾病和腫瘤患兒也可存在獲得性抑制物，例如，在Wilms瘤病人中的抗vwF抗體、SLE病人中的前凝血酶抑制物、自身免疫性疾病中的VIII因子抑制物等。感染后、體外循環或外科大手術后均可出現凝血因子抑制物。若病人出現不能解釋的出血，而又排除DIC或其他可以明確的病因，要考慮到該病。第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日醫源性因素藥物：多種解熱鎮痛藥，某些生物及酶制劑、纖溶抑制劑、糖皮質激素和少數抗生素等。大型手術、體外循環及其他醫療操作（PICC、介入治療等）腫瘤治療：腫瘤的溶解和破壞；骨髓抑制；繼發感染；長期臥床。醫療過程中的意外，如：溶血性輸血反應；革蘭陰性菌等污染性輸入；某些中藥及在大量非等滲性液體輸注所致的嚴重溶血反應等。第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日以DIC為例，根據6組報道平均發生率(WilliamsHematology-6thEdition，Table126-2)1.出血表現： 77.3%2.腎損害： 46.4%3.呼吸道表現：42.2%4.肝損害： 39.5%5.休克： 34.5%6.CNS表現： 22.8%7.血栓栓塞： 22.2%8.肢端蒼白： 6.8%9.其它三、凝血障礙的臨床表現第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日四、凝血障礙的實驗室檢查血小板計數凝血因子相關的檢查纖溶指標自然抗凝物質凝血分子標志物血栓彈力圖第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日血小板計數血小板計數：血小板計數的減少或進行性下降是DIC的敏感指標，但是缺乏特異性。約98%的DIC患者存在血小板減少，需動態觀察是否進行性下降。第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日凝血因子消耗的檢查凝血時間（CT）：DIC早期<5min，晚期多延長凝血酶原時間（PT）：延長3秒以上。凝血酶時間（TT）：延長3秒以上?；罨糠帜笗r間（APTT）：延長10秒以上。PT和APTT正常不能排除凝血系統活化，需反復檢測。纖維蛋白原(Fg)：含量減低＜1.5g/L，高凝期可增高，＞4.0g/L。第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日纖溶指標血FDP測定：FDP含量升高3P試驗(血漿魚精蛋白副凝試驗)：反映FDP，尤其是碎片X存在，陽性率較高，操作簡單。陽性見于DIC早、中期。陰性見于正常人，DIC晚期及原發性纖溶。血D-D二聚體：為交聯纖維蛋白特異性降解產物分子標志之一，DIC時陽性率93%，原發性纖溶陰性。纖溶酶原（PLG）：含量及活性減低。第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日自然抗凝物質40%-60%的危重患者和90%的DIC患者中可檢測出抗凝血酶Ⅲ和蛋白酶C下降?？鼓甘侵饕哪敢种苿⑶以诔掷m的凝血酶產生過程中不斷消耗，其水平可以作為判斷膿毒血癥和DIC患者預后的有力依據。蛋白C同樣能反映DIC的預后。第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日

輔助檢查-其它分子標志物反映血管內皮細胞損傷的標志物：ET-1：內皮素-1，為最強的縮血管物質，也是重要的促凝，抗纖溶因子。凝血酶調節蛋白（TM）：為血管內皮細胞表面的一種凝血酶受體，與凝血酶結合，促使PC激活而調控血液凝固，內皮細胞受損后TM釋放入血，為內皮細胞受損的特異性分子標記物。第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日輔助檢查-其它分子標志物反映血小板激活的標志物：血小板活化是DIC重要的始動機制，血小板被激活后可釋放多種代謝產物，主要包括B-TG，PF-4，GMP-140，TXB2物質的升高。β血栓球蛋白（β-TG）：增高對DIC具有診斷價值α顆粒膜糖蛋白（GMP-140）：血漿GMP-140增多可特異和敏感地反映血小板激活或破壞程度。第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日輔助檢查-其它分子標志物反映凝血因子激活的標志物：組織因子（TF），為外源性凝血途徑的啟動因子凝血酶原片段1+2（F1+2）纖維蛋白肽A（FPA）纖維蛋白單體（FM）可溶性纖維蛋白單體復合物（SFMC）第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日血栓彈力圖血栓彈力圖（TEG）是一種動態描記凝血形成和纖維蛋白溶解全過程的曲線圖。TEG相對于傳統檢測手段的優越性在于可在短時間內提供凝血、纖維蛋白溶解和血小板功能等多方面的信息。第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日凝血異常常用的篩查試驗PTKPTTTT臨床意義正常延長正常FⅧ、FIX、FXI、FXⅡ減少、VWD或抗凝物質存在延長正常正常FⅦ減少、凝血酶原復合物中度減少（如抗凝治療、肝素及VitK缺乏癥）延長延長正常纖維蛋白原、凝血酶原、FV、FX減少，DIC或有抗凝物質延長延長延長先天性纖維蛋白原減少、類肝素物質、纖維蛋白原降解產物第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日四、凝血障礙的治療凝血酶原復合物（PCC）重組Ⅶ因子VitK血管加壓素抗纖溶藥物肝素重組活化蛋白C（aPC）抑肽酶（Aprotinin）新鮮冰凍血漿（FFP）冷沉淀纖維蛋白原（Fg）第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日低分子肝素普通肝素治療DIC的效果目前尚不確定，僅低分子質量肝素治療DIC的療效確切。低分子質量肝素是由普通肝素裂解或分離出的低分子碎片，其抗因子Xa與抗凝血酶活性之比為4:1，從而發揮很強的抗血栓形成作用且出血病發癥少。較少引起血小板減少及功能障礙，其對AT-Ⅲ的依靠性較低，且不誘發AT-Ⅲ下降，與內皮細胞的親和力較弱，引起肝素誘導性血小板減少及血栓形成者較普通肝素少。SakuragawaN,etal.ThrombRes,1993.第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日重組活化蛋白C（aPC）aPC為肝內生成的、維生素K依賴性生理性凝血抑制因子，屬絲氨酸蛋白酶。aPC除抗凝作用外，另外還有抗感染和抗細胞凋亡的作用。小劑量aPC（24-30ug/kg·h），持續靜脈滴注可明顯降低膿毒癥DIC患者的病死率。BernardGR,etal.

NEnglJMed,2001.AbrahamE,etal.

NEnglJMed,2005.BartonP,etal.

Pediatrics,2004.第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日抑肽酶（Aprotinin）是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，可同時抑制纖溶酶和激肽釋放酶的活性，可減少XIIa的生成，進一步抑制內源性凝血途徑和纖溶。RobertHetal.Anaesthesia&IntensiveCareMedicine,2013第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日新鮮冰凍血漿（FFP）FFP含有全部的凝血因子及血漿蛋白，可用于：1.多種獲得性凝血因子缺乏。2.血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征。3.先天性凝血因子缺乏癥。FFP的輸注劑量為10-20ml/kg時，多數凝血因子水平將上升25%-50%。通常FFP的首次劑量為10-15ml/kg，維持劑量為5-10ml/kg。第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日冷沉淀冷沉淀是通過冰凍血漿的融解得到的高分子血漿蛋白，主要含有5種成分：Ⅷ因子、纖維蛋白原、vWF、纖維結合蛋白和XⅢ因子。常用于治療血友病A、vWD、纖維蛋白原缺乏、XⅢ因子缺乏及補充纖維結合蛋白。在兒童，推薦的最初劑量為5ml/kg，隨后的處理依據臨床表現和實驗室檢查而調整。GibsonBE,etal.BrJHaematol,2004.第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日纖維蛋白原（Fg）嚴重的Fg缺乏可用FFP或冷沉淀作替代治療，也可使用Fg濃縮物，適用于急性DIC有明顯低Fg血癥或出血極為嚴重者。半衰期為100小時，在Fg血漿濃度恢復到1g/L以上或無明顯纖溶亢進時，24小時后不再使用。第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日凝血酶原復合物（PCC）含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，活動性出血的DIC患兒，因體液過量不能輸注FFP時，可考慮使用PCC，該濃縮物僅含部分凝血因子，并不能糾正全方位的凝血因子缺陷。劑量為20-40U/Kg，每次以5%葡萄糖液50ml稀釋，要求在30min內靜滴完畢，每天1-2次。第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日重組Ⅶ因子重組Ⅶ因子最初僅用于治療產生Ⅷ因子或IX因子抑制物的血友病人，也有報道重組Ⅶ因子可以作為難治性的威脅生命的出血的搶救性治療，如彌漫性腹腔內出血、顱內出血，或血制品不能及時供應的快速止血血栓栓塞的危險與Ⅶ因子增加明顯相關。成人的指南推薦：當出血大于300ml/h（大約相當于兒童4-5ml/kg/h）時，而又對適當的凝血因子及血小板的替代治療反應不佳、外科性止血無效的情況下可以使用。StainsbyD,etal.

BrJHaematol,2006.第三十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日VitKVitK缺乏的病人需要接受VitK的治療，緊急情況可肌注，隨后靜脈用藥。使用VitK后凝血異常糾正很快（胃腸外2-6小時，口服6-8小時）。單純母乳喂養的嬰兒，尤其是不能確定在新生兒期是否做過VitK預防者，應常規使用VitK。此外，VitK也有助于減輕凝血異常和減少出血發生時的輸注。英國指南推薦在ICU