高筑他汀防線

遏制穩定型冠心病向ACS轉化

門診常見的冠心病患者類型穩定型心絞痛急性心梗后PCI術后穩定型冠心病穩定型冠心病真的穩定嗎？穩定型CHD患者病情并不穩定，

極易發生ACS事件58%曾確診CHD趙冬，第六屆國際心臟病預防大會報告北京1994-2002年ACS住院患者近60%來自于穩定型CHD再發ACS入院穩定型CHD＝斑塊穩定穩定型冠心病患者斑塊仍在不斷進展Circulation.2005;111:143-149患者左前降支行介入操作時發現右冠狀動脈有輕度病變133天后再行介入操作時發現該病變進展為重度狹窄穩定型心絞痛患者冠脈斑塊1/3易損、破裂

穩定型心絞痛患者，n=67使用IVUS和冠脈造影評估斑塊特征易損斑塊特征：IVUS顯示的正性重構和冠脈造影發現的斑塊復雜病變斑塊穩定性研究

穩定型心絞痛患者，n=113使用3-血管IVUS評估斑塊破裂發生情況斑塊破裂研究1/3的患者會發生斑塊破裂IntJCardiol.2005Jul10;102(2):201-6Circulation2004;110:928-9331/3的患者冠脈存在多個易損斑塊ACS/PCI術后患者79%存在斑塊破裂RioufolG,etal.Circulation2002;106:804-808.除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數量(IVUS)患者(%)79%的患者有1個破損斑塊N=2401234530252015105020.8%29.1%24.9%12.6%8.5%4.3%穩定性冠心病：潛存風險大，不容忽視患病率高發生心梗和猝死風險高EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381大部分時間在門診管理均為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病階段表現為炎癥的急性與慢性狀態由于不穩定斑塊的存在

慢性穩定型冠心病與急性冠脈綜合征經常互相轉換門診病房慢性CHDACSPCI/CABG術后實質：慢性穩定型冠心病與急性冠脈綜合征本身就是一種疾病的兩種不同臨床表現遏制穩定型CHD向ACS轉化，

需強化他汀治療，穩定斑塊穩定型CHDACSX強化他汀治療，穩定斑塊研究研究人群干預措施檢測部位檢測手段隨訪時間斑塊改變P值立普妥對照ESTABLISH1ACS20mg/d 常規治療IVUS-13.1±12.8%vs.-8.7±14.9%<0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4%vs.＋2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031mmvs.0.036mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034mmvs0.025mm0.03

GAIN6CHD平均32.5mg/d常規治療ICUS顯示斑塊穩定0.021TWINS510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退<0.001*阿托伐他汀是唯一進行了“頭對頭”影像學研究的他汀類藥物1.ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068.2.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.3.SmildeTJ,etal.Lancet2001;357:577–81;4.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060;5.7.2007ACC會議摘要立普妥在穩定逆轉斑塊方面積累了

最充分的循證證據研究顯示，立普妥?常規劑量（20mg/日）即可穩定逆轉斑塊GAIN：立普妥?32.5mg/日穩定CHD患者冠脈斑塊斑塊高回聲指數變化(%)立普妥組常規治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-1068P＜0.0001立普妥組n=24-13.1與基線比顯著逆轉P＜0.0001常規治療組n=24與基線比顯著進展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉斑塊體積變化（%）進展ESTABLISH：立普妥?20mg/日逆轉ACS患者冠脈斑塊同是他汀，均能降脂

對于斑塊的影響是否相同？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他汀）氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀

吡咯環二羥基庚酸芳香基團再好的假設也要證實！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！——馬克.吐溫

-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04頸動脈內膜中層厚度的變化(mm)立普妥80mg辛伐他汀40mgP=0.0001斑塊研究：設計類似，立普妥逆轉斑塊

辛伐他汀組頸動脈斑塊仍在進展與基線比顯著逆轉P=0.0017與基線比顯著進展P=0.0005ASAP0.0111-0.020-0.015-0.010-0.00500.0050.0100.0150.020頸動脈內膜中層厚度的變化(mm)辛伐他汀80mgP=0.29與基線比顯著進展P<0.01與基線比顯著進展P=0.02ENHANCE0.0058辛伐他汀80mg+依折麥布10mgSmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43.靶向治療動粥斑塊，為什么立普妥穩定逆轉斑塊療效更出色？獨特的分子結構是立普妥

預防動脈粥樣硬化卓越療效的重要基礎化學結構中的芳香環使循環中生成羥基化活性代謝產物是他汀中獨有的AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F.OOFOHOHCa++F阿托伐他汀OCH3H3CNNHC吡咯環二羥基庚酸芳香基團瑞舒伐他汀中國允許劑量降脂療效弱于立普妥1.BMJ2003:326;1-7.立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀27%32%37%37%43%49%55%43%48%20%24%29%33%21%29%37%15%21%27%33%10mg20mg40mg80mg辛伐他汀80mg因顯著增加肌肉不良反應，臨床很少應用中國允許劑量，立普妥實現最強效降脂降脂+改善內皮功能抗炎抗氧化……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.除降脂作用外，

他汀尚通過其它機制穩定/逆轉斑塊立普妥(80mg)任何LDL-C降低幅度，立普妥組斑塊的進展速度均低于普伐他汀組NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-1080.20151050-5-10-15LDL-C改變(%)斑塊體積改變(mm3)-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20普伐他汀(40mg)REVERSAL：

降低相同LDL-C，

立普妥逆轉斑塊，普伐他汀斑塊仍在進展斑塊容積變化(mm3)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP進展逆轉+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38中位數LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位數CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：他汀的抗炎作用對動脈粥樣硬化病變影響明顯*P<0.01vs對照組(ANOVADunnett多元事后比較檢驗);數值=平均值±標準差(n=3)[Cu2+]=10μM;藥物濃度=10μM**立普妥立普妥普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐他汀代謝產物

對oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997.立普妥獨有的羥基化活性代謝產物：

實現最強的抗氧化效果GAIN（+）立普妥平均32.5mgvs.常規治療REVERSAL（+）立普妥80mgvs.普伐他汀40mgESTABLISH（+）立普妥20mgvs.常規治療ARBITER（+）立普妥80mgvs.普伐他汀40mgASAP（+）立普妥80mgvs.辛伐他汀40mgATROCAP（+）立普妥20mgvs.安慰劑斑塊證據PROVEIT（+）立普妥80mgvs.普伐他汀40mgMIRACL（+）立普妥80mgvs.安慰劑IDEAL（+）立普妥80mgvs.辛伐他汀40mgTNT（+）立普妥80mgvs.10mgGREACE（+）立普妥平均20mgvs.常規治療臨床終點證據靶向治療動粥斑塊，遏制穩定型CHD向ACS轉化

除斑塊證據，立普妥具有一致的臨床終點證據ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.%降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100穩定型CHD患者(n=1600)隨機給予立普妥10-80mg(平均24mg)或常規治療，隨訪3年主要終點：總死亡率、冠心病死亡率、冠心病病殘率（非致死性心梗、不穩定性心絞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、腦卒中GREACE希臘官方研究，不受任何醫藥公司資助：

常規劑量立普妥(24mg/d)：

降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352主要心血管事件累積發生率％相對危險降低22％時間(年)立普妥10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)立普妥80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14穩定型CHD患者(n=10,001)隨機給予立普妥80mg強化治療或10mg常規治療，平均隨訪4.9年主要終點：主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術相關性心梗，心臟驟停復蘇，致死或非致死性腦卒中TNT研究：立普妥積極治療將LDL-C降得更低，

進一步降低事件風險CURVESNASDACPediatricsStudy降脂療效臨床終點替代終點非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVEIT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVEIT*阿托伐