高血壓患者膽固醇管理鄭州第一人民醫院心內科余宏偉主要內容膽固醇研究百年歷史及膽固醇致AS機制高血壓病膽固醇國內外管理現狀高血壓病導致AS的機制降壓聯合他汀治療的循證醫學證據高血壓患者膽固醇管理臨床實施方案100年前，

病理解剖發現動脈粥樣斑塊中含有膽固醇1889年,Lehzen&Knauss報道：男童3歲起出現皮膚黃瘤,11歲突然死亡尸體解剖發現大動脈及冠狀動脈大量黃瘤樣物質沉積Lehzen,G.,andK.Knauss.1889.Ueber

Xanthomamultiplexplanum,tuberosum,mollusciformis.Virchows.Arch.A.Pathol.Anat.Histol.116:85–104.1908，Pinkus&Pick認為：沉積在黃瘤和血管壁斑塊中的脂質成分是膽固醇而不是甘油三酯推測是血液中的膽固醇沉積到黃瘤和血管壁中應用富含膽固醇飲食喂養兔可以誘導出動脈粥樣硬化病變無論大體及顯微鏡下均非常類似人類動脈粥樣硬化病變1.Anitschkow,N.N.,andS.Chalatov.1913.Ueber

experimentelle

Choleserinsteatoseundihre

edeutungfurdieEntstehung

einiger

pathologischer

Prozesse.Zentralbl.Allg.Pathol.24:1–9.2.Anitschkow,N.1913.UeberdieVeranderungen

der

Kaninchenaorta

bei

experimenteller

holesterinsteatose.Beitr.Pathol.Anat.56:379–404.高膽固醇飲食誘導動脈粥樣硬化病變內皮細胞淋巴樣游走細胞平滑肌細胞富含膽固醇顆粒的巨噬細胞139天內喂食家兔82.7g純膽固醇（葵花油），斑塊中出現大量富含膽固醇顆粒的巨噬細胞俄國病理學家AntischkowGottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%，冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發病數血清膽固醇(mg/dl)多重危險因素干預試驗(MRFIT)(n=361,662)5040302010流行病學：膽固醇水平與冠心病密切相關0255075100125150≤204205-234235-264265-294≥29510年冠心病死亡率(死亡數/1000)150250200300

Framingham研究

(n=5,209)泡沫細胞單核細胞血管內皮細胞粘附分子巨噬細胞清道夫受體氧化LDL內彈力膜平滑肌移行平滑肌分裂素平滑肌增殖細胞凋亡LDL在AS發生發展過程中扮演重要角色1.LDL沉積于動脈內膜下2.沉積于動脈內膜下LDL氧化修飾炎癥加劇，脂質核心增大平滑肌細胞和纖維組織減少不穩定斑塊形成和破裂不穩定斑塊中的物質漏入血管腔，引起急性血栓不穩定斑塊破裂斑塊并發癥LDL-C在動脈粥樣硬化起始、進展、

并發癥等階段均起重要作用進展持續的LDL進入、氧化和內皮功能損傷泡沫細胞形成平滑肌細胞增殖和產生纖維血管炎癥并形成脂質核心LDL進入動脈壁LDL氧化單核細胞參與，引發炎癥內皮功能降低起始階段內膜增厚動脈粥樣化的形成正常動脈內皮功能不全LibbyP.Circulation.2001;104(3):365-72.早期降膽固醇治療探索膽固醇水平降低，降低冠心病的風險高膽固醇血癥患者藥物的安全性；長期應用對生存率的影響？√洛杉磯退伍軍人研究世界衛生組織協作試驗TC≥6.97mmol/L(269mg/dl)1965年氯苯丁酯1973年LRC-CPPT考來烯胺奧斯陸一級預防試驗1973年TC>233mg/dl7.5-9.8mmol/l(290-380mg/dl)

TC高出普通人群1/3飲食控制藥物1959年他汀的發現，使膽固醇管理邁上新的臺階1976年，日本生化學家AkiraEndo試圖尋找一種新的抗生素。在研究真菌代謝與膽固醇合成關系的過程中，首次從桔青霉菌(Penicillium

Citrinum)提取液中獲得美伐他汀(Mevastatin)，開啟了他汀時代的序曲20世紀80年代：動物實驗和人體試驗均證實，他汀類藥物確實可以抑制膽固醇合成主要內容膽固醇研究百年歷史及膽固醇致AS機制高血壓病膽固醇國內外管理現狀高血壓病導致AS的機制降壓聯合他汀治療的循證醫學證據高血壓患者膽固醇管理臨床實施方案ESC2010：

歐洲心血管病防控取得巨大成功<65歲男性CHD死亡率(1980-2006)Europeancardiovascularstatistics2008

2010年初，美國剛公布了“AHA2020健康戰略”

歐美各國爭先恐后報告心血管病防控成果，這一現象頗為耐人尋味歐美各國心血管病防治的成功經驗？二級預防一級預防不能解釋進一步分析，一級預防中膽固醇管理貢獻巨大：波蘭：39%

瑞典：40%SlidesfromESC2010預測：我們的“拐點”在哪里？腦血管病冠心病

2020年以前

2020年以后如何讓“拐點”早日到來？我國心血管病居高不下的再細分趙冬.《中華流行病學雜志》，2001，22：269-272.王文化.《中華流行病學雜志》，2001，23：352-355.出血性腦卒中缺血性腦卒中急性冠脈事件缺血性心血管事件呈上升趨勢出血性心血管事件呈下降趨勢(/10萬)年份AS是主要病理機制膽固醇是罪魁禍首在我國，高血壓患者的膽固醇管理尤其重要中國心血管病報告2006高血壓患者眾多：2006年中國患病人數2億，每年新增1000萬高血壓是我國人群發生心血管病事件的第1位危險因素：在任一TC水平，僅合并高血壓時缺血性心血管病發病的絕對危險，已相當于合并3項其他危險因素時的絕對危險。中國成人血脂異常防治指南（2007）現狀如何？--CONSIDER研究結果

中國高血壓患者的膽固醇管理不容樂觀趙冬，CONSIDER研究報告，2009年長城會講稿治療率27.1%達標率9.9%高血壓合并高膽固醇的患者比例為37.1%高血壓合并膽固醇患者高血壓合并膽固醇患者治療率高血壓合并膽固醇患者治療達標率主要內容膽固醇研究百年歷史及膽固醇致AS機制高血壓病膽固醇國內外管理現狀高血壓病導致AS的機制降壓聯合他汀治療的循證醫學證據高血壓患者膽固醇管理臨床實施方案Pharmacology&Therapeutics117(2008)354–373高血壓本身是促進動脈粥樣硬化的重要因素高血壓血流動力學改變(剪切力)氧化應激炎癥介質內皮功能障礙LDL氧化動脈粥樣硬化oxLDL沉積SMC增殖遷移在中國人群中相當于3個心血管危險因素內皮功能障礙：高血壓導致AS的重要機制AmJHypertens1997;10:323–331血管順應性（%

）內皮依賴的血管舒張功能異常前臂血流（ml/min/100ml前臂

）Circulation1993;87;1468-1474P<0.001NormalControlsHypertensivePatients201612840012normotensives8090100110120130140150*48192*hypertensivesP<0.05內皮NO分泌減少，血流減少動脈粥樣硬化前狀態促炎癥分子的表達LDL的內皮下聚集氧化應激內膜的NO血管平滑肌細胞增殖正常血管發生AS的血管AS常發生在血壓較高、血流不穩定的動脈分叉處低剪切力ExpertRev.Cardiovasc.Ther.8(4),545–556(2010)

剪切力降低：高血壓導致AS的重要機制MESA研究：高血壓患者的炎癥反應加劇JAmColl

Cardiol2005;46:1869-743.503.002.502.001.501.000.500.00女性男性P<0.001P<0.0012.551.862.072.88CRP幾何均值(mg/L)調整年齡、體重指數、LDL-C、HDL-C、糖尿病、吸煙、飲酒、體力活動等混雜因素血壓正常高血壓動脈粥樣硬化的多種族研究：評價高血壓與CRP的關系(N=6,814)年齡家族史性別高血壓血脂異常肥胖高血糖吸煙不可改變的危險因素可改變的危險因素內皮功能受損炎癥反應LDL氧化沉積動脈粥樣硬化雪上加霜的是，

高血壓合并其他危險因素協同促進AS主要內容膽固醇研究百年歷史及膽固醇致AS機制高血壓病膽固醇國內外管理現狀高血壓病導致AS的機制降壓聯合他汀治療的循證醫學證據高血壓患者膽固醇管理臨床實施方案針對特定的高危患者群，使他汀應用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規治療或活性藥物對照

早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2005 TNT

IDEAL在已接受現代治療的穩定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預防的作用2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級預防提供了證據2009ARMYDA-RECAPTURE為ACS-PCI圍手術期他汀使用提供了證據2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ16年循證歷程：

奠定了他汀在膽固醇管理、抗AS治療中的地位ASCOT-LLA：

降壓基礎上聯合他汀，更多降低心腦血管事件SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-1158主要終點事件累積發生率(%)降壓藥＋阿托伐他汀降壓藥＋安慰劑36%P=0.00053.01.9腦卒中累積發生率(%)降壓藥＋阿托伐他汀降壓藥＋安慰劑27%P=0.02362.41.7冠心病腦卒中伴隨著患者LDL-C從基線時的132mg/dl(3.44mmol/L)降到實驗結束時的89mg/dl(2.32mmol/L)，心血管終點事件取得顯著獲益。HPS研究：血脂不高的心血管高危患者

應用他汀，顯著獲益入選人群主要心血管事件發生率冠心病死亡率與安慰劑相比，他汀組，主要心血管事件顯著降低24%；冠心病死亡降低18%冠心病及非冠心病的心血管高危人群；TC≥3.5mmol/L（135mg/dl）；61%的患者為高血壓患者這種獲益與基線膽固醇值無關(包括LDL<100mg/dl的患者)Lancet2002;360:7–22CRUCIAL研究：高血壓+≥3個RF患者，

降壓聯合他汀顯著降低心血管風險前瞻性、開放標簽、平行對照、組群隨機抽樣研究1461名高血壓+≥3個RF患者（與ASCOT入選人群相似），隨機分為氨氯地平+阿托伐他汀組和常規治療組（后者僅進行降壓治療），隨訪12月后，前者首要終點Framingham風險下降27%氨氯地平+阿托伐他汀常規治療組Framingham10年評分CRUCIAL待發表主要內容膽固醇研究百年歷史及膽固醇致AS機制高血壓病膽固醇國內外管理現狀高血壓病導致AS的機制降壓聯合他汀治療的循證醫學證據高血壓患者膽固醇管理臨床實施方案Circulation2007;115:2761-2788本質干預動脈粥樣硬化是高血壓患者發生心血管事件的重要病理本質，降壓基礎上聯合他汀是實現更多心血管保護的有效途徑。——Dr.BryanWilliams（英國高血壓學會指南委員會主席）WilliamsB.JAmColl

Cardiol.2005;45:813-827轉變觀念，建立高血壓患者的抗AS管理策略

無論一級預防，還是二級預防，高血壓患者治療的主要目的都是為了延緩或逆轉潛在的動脈粥樣硬化過程。——AHA防治缺血性心臟病高血壓治療指南(2007)中國《高血壓患者膽固醇管理臨床指導建議》應運而生高血壓患者《中國高血壓防治指南》血脂異常患者《中國成人血脂異常防治指南》空白《中華內科雜志》2010.2

高血壓患者膽固醇管理臨床指導建議基本原則：高血壓治療的最終目的是最大程度降低心血管病的總體危險。高血壓治療應該從單純控制血壓水平進展到綜合控制心血管危險因素和抗動脈粥樣硬化，尤其降壓和降脂聯合協同治療，延緩或逆轉動脈粥樣硬化病變的發生與發展。《建議》解決了將高血壓抗AS治療策略付諸實施的幾個重要問題Who？-----從誰開始根據CONSIDER研究：

高血壓合并危險因素的患者人數迅速增加危險因素：吸煙、糖尿病、肥胖(BMI28)、低HDL-C(HDL-C<40mg/dl)、高TC(TC240mg/dl)

2009年中國門診高血壓患者合并多重危險因素的狀況危險因素包括：吸煙、脂代謝異常、糖代謝異常、肥胖、缺乏體力活動1992年人群中高血壓患者合并多重危險因素的狀況CMCS研究0RF0102030405060701RF2RF>=3RF%%0102030405060703.517.334.245.123.638.025.013.40RF1RF2RF>=3RFCONSIDER研究Hypertension.2001;37:1256-1261.前瞻性隊列研究：包括42,765名高血壓患者和22,147名正常血壓無RF對照者，隨訪近20年，評價危險因素與心血管病風險間的關系1.000.980.960.94心血管病存活率(%)*與正常血壓無RF對照者者相比，P<0.01高血壓合并≥3RFs者*(N=3,994)高血壓合并1~2RFs者*(N=26,321)高血壓不合并RF者(N=12,450)正常血壓無RF對照者(N=22,147)隨訪時間（年）135791113151719高血壓患者

危險因素越多，心血管病風險越高《建議》解決了將高血壓抗AS治療策略付諸實施的幾個重要問題Who？-----從誰開始How？

----高血壓合并危險因素的患者，如何有效干預EuropeanHeartJournal(2006)27,35–4148%60%第一次調查第二次調查歐洲的兩次EUROASPIRE調查顯示：冠心病患者出院1.5年后，成功戒煙的患者比例非常低。戒煙成功的患者比例0%20%40%60%80%100%即使已有冠心病的患者，戒煙仍非常困難EuropeanHeartJournal(2004)25,121–128曾計劃減肥的患者出院后體重減輕的患者15個中心，共納入5535名冠心病患者54.8%8.9%10.4%80.6%超重患者肥胖患者%0102030405060708090即使已有冠心病的患者，減肥仍難于實現即使控制可干預的危險因素，

是否能逆轉AS進程？治療的高血壓患者冠心病生存185/114→145/89mmHg146/93mmHg1.00.90.80.70246810121416182022（年）無高血壓患者P=0.0001即使控制血壓，但血管損傷已形成，動粥進程已被加速所以高血壓患者即使控制血壓后，冠心病風險仍高于血壓正常者即使控制血壓，

高血壓患者的冠心病風險仍高于血壓正常者AnderssonOK.BrMedJ.1998;317:167-171.《建議》中高血壓抗AS治療策略付諸實施方案一、對所有高血壓患者，都應積極地詢問或評估是否合并血壓升高以外的其他心血管危險因素。對所有高血壓病患者均應進行血脂檢查，對高血壓至少伴有一個其他心血管危險因素的患者，應將IMT作為動脈粥樣硬化的早期篩查指標。《建議》中高血壓抗AS治療策略付諸實施方案二、降壓聯合降膽固醇治療是具有循證醫學證據和成效的策略。降膽固醇治療的主要目標是LDL-C。具體實施建議如下：1、高血壓病合并冠心病或冠心病等危癥：凡無禁忌癥和能耐受治療的患者，無論LDL-C水平是否升高，均應聯合他汀類藥物強化治療，LDL-C控制目標值為2.1mmol/L或更低。《建議》中高血壓抗AS治療策略付諸實施方案冠心病包括：ACS、OMI、穩定性心絞痛、有客觀證據的心肌缺血、