混合性結締組織病和重疊綜合征風濕免疫科

混合性結締組織病和重疊綜合征風濕免疫科混合性結締組織病

Mixed

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DiseaseMCTD混合性結締組織病Mixed

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Tiss概念臨床上具有系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、系統性硬化（SSc）、類風濕關節炎（RA）等多種結締組織病的癥狀腎臟損害較輕血清中具有高滴度的斑點型抗核抗體和高滴度抗核糖核蛋白（U1RNP）抗體治療上對腎上腺皮質激素反應好，通常預后較好概念臨床上具有系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發性肌炎/皮肌炎（概念1972年sharp等人首先提出MCTD，獨立于其他結締組織病之外。目前，越來越多的臨床實踐和免疫學研究表明MCTD很可能是某種結締組織病的中間過程或亞型，它可發展成SLE、PM/DM、SSc、RA或其他結締組織病，也可持續在此過程很長時間，一直不發展為某一系統性結締組織病。因而，有人將MCTD看成是一種有特色的未分化結締組織病。概念1972年sharp等人首先提出MCTD，獨立于其他結流行病學發病無種族差異年齡從4歲到80歲，大多數患者在30-40歲左右出現癥狀，平均年齡37歲。女性多見，占80%。日本一項研究表明MCTD的發病率是2.7%，與之對照，SLE的發病率是20.9%，SSc為5.7%，PM/DM為4.9%。我國發病率不明，但并非少見。流行病學發病無種族差異病因尚不明確，與多種因素相關

免疫因素：研究表明MCTD是一種免疫系統功能紊亂的疾病。①高滴度的抗核抗體、抗U1RNP抗體及抗淋巴細胞毒抗體等自身抗體；②高丙種球蛋白血癥；③免疫球蛋白和補體的沉積；④循環免疫復合物的存在；⑤多種組織中淋巴細胞和漿細胞的浸潤。病因尚不明確，與多種因素相關免疫因素：研究表明MCTD是病因尚不明確，與多種因素相關遺傳因素：HLA-B7、HLA－DW1和HLA－BW55陽性者發病率較陰性者高。此外，有研究表明，MCTD患者常有HLA－DR4或HLA－B15、DR4同時存在。環境因素：目前認為，氯乙烯和二氧化硅是與MCTD有關的環境因素。與SLE不同，尚未有紫外線照射或藥物誘發MCTD的報道。病因尚不明確，與多種因素相關遺傳因素：發病機制

目前認為MCTD的可能發病機制為B淋巴細胞功能亢進和T抑制性淋巴細胞功能減低。Palaeios（1981）等發現患者T細胞免疫調節異常，循環Tar細胞數正常或增高，但對T淋巴細胞反饋抑制受損，此功能異常不能以血清胸腺因子糾正，或認為患者Th細胞接受Ts細胞的抑制信號減少或由于抗U1RNP抗體通過Fc受體穿透單核細胞，造成抑制性T細胞缺陷。發病機制目前認為MCTD的可能發病機制為B淋巴細胞功能亢進MCTD患者體內循環Ts細胞數目減少，抑制功能降低，而NK細胞功能正常，IL－1、IL－2、B細胞生長因子和分化因子升高或正常，且在多數患者體內，其網狀內皮系統清除免疫復合物的功能正常。MCTD患者體內循環Ts細胞數目減少，抑制功能降低，而NK細發病機制由于本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高，有人認為病毒等感染，產生細胞損傷，而ENA因具有可溶特性，較DNA更容易進入血流，促使抗體產生及免疫復合物形成，然后沉積于各種組織和臟器，產生相關的癥狀。發病機制由于本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高病理MCTD的基本病理改變為廣泛的血管內膜或中等血管內膜增殖性損害。主動脈、肺動脈、冠狀動脈和腎動脈等大中血管的內膜增殖樣改變所造成的管腔狹窄導致相應臟器的損傷。約半數的MCTD患者可有與SSc患者相同特征的甲皺毛細血管異常形態。

病理MCTD的基本病理改變為廣泛的血管內膜或中等血管內膜增臨床表現臨床特點：雷諾現象、多關節炎、手指腫脹或指端硬化、肺部炎性改變、炎癥性肌病、食管功能障礙、淋巴結病變、脫發、漿膜炎、顴部皮疹等。心臟、腎臟和神經系統受累少見。臨床表現臨床特點：雷諾現象、多關節炎、手指腫脹或指端硬化、皮膚黏膜雷諾現象伴手指腫脹、變粗，全手水腫有時是MCTD患者最常見和最早的表現約40％患者的皮膚病變表現為狼瘡樣皮疹，尤其是顴部紅斑和盤狀紅斑。黏膜損害包括頰黏膜潰瘍，干燥性復合性口、外生殖器潰瘍和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出現腱鞘周圍及皮下結節。皮膚黏膜雷諾現象伴手指腫脹、變粗，全手水腫有時是MCTD患者皮膚黏膜約25％有脫發、指趾硬化、色素增多或減退、光過敏、蕁麻疹、面部和甲周毛細血管擴張。面部皮膚可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見。少數患者有典型的皮肌炎皮膚改變，如眶周水腫性紫紅色皮疹，關節伸側皮疹。某些患者在表皮－真皮交界處有免疫球蛋白沉積。皮膚黏膜約25％有脫發、指趾硬化、色素增多或減退、光過敏、蕁關節

幾乎所有患者都有關節疼痛和發僵。60%的患者最終發展為明確的關節炎，臨床特點與RA相似，易受累關節為掌指關節、近端指間關節和腕關節，但通常無關節變形，如尺側偏斜，天鵝頸畸形和鈕扣花畸形，放射學檢查缺乏嚴重的侵蝕性病變,但有些患者也可見關節邊緣侵蝕和關節破壞。少數患者可出現皮下結節。

關節幾乎所有患者都有關節疼痛和發僵。60%的患者最終發展為肌肉肌肉病變呈近端肌肉疼痛、壓痛和無力，占60％～75％。血清肌漿酶,如:肌酸磷酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶和谷草轉氨酶可升高，尿肌酸排出正常或升高。肌電圖異常，為典型的炎性肌病。肌肉活檢呈局灶性炎癥性肌炎，間質和血管周圍淋巴細胞和漿細胞浸潤，肌纖維退行性變。免疫組化顯示，肌纖維束萎縮，I型纖維占優勢。在似乎正常的血管、肌纖維內、肌漿膜上及其周圍和肌束膜的結締組織中，均可有免疫球蛋白的沉積。肌肉肌肉病變呈近端肌肉疼痛、壓痛和無力，占60％～75％胃腸道80％患者有食管功能減退，與皮膚損傷的嚴重程度無關。表現為食管上部和下部括約肌壓力降低，遠端2/3蠕動減弱，出現進食后哽咽感和吞咽困難。少數患者出現反流性食管炎、食管潰瘍和狹窄。此外，還可出現低張力、假性囊狀擴張、吸收不良、胃排空障礙、胃內糞石、腸道蠕動減少、漿膜炎、腸系膜血管炎、結腸穿孔、胰腺炎等。胃腸道80％患者有食管功能減退，與皮膚損傷的嚴重程度無關。表肺85%的MCTD患者有肺部改變。早期肺功能障礙，但并無呼吸困難、胸痛及咳嗽等臨床癥狀。晚期出現肺動脈高壓。常伴隨增殖性肺血管損傷，臨床上常伴有呼吸困難、胸痛和啰音。肺動脈高壓肺活檢示間質纖維化、單核細胞浸潤，血管內膜增生和中層肥厚，嚴重時可引起血管閉塞。肺功異常最常見為一氧化碳彌散功能障礙和肺活量減低。胸部放射線檢查異常表現包括間質性改變、胸膜滲出、肺浸潤和胸膜增厚。間質性肺部疾病通常呈進行性加重，有效容積和肺泡氣體交換減少。肺85%的MCTD患者有肺部改變。心臟成人心臟受累較兒童少見。心包炎是心臟受累最常見的臨床表現，還可有心包積液、心肌炎、充血性心力衰竭，亦可有瓣膜病變等，心包填塞少見。20%的患者心電圖不正常，常見的改變是心律失常、右心室肥厚、右心房增大和室間傳導阻滯。心臟成人心臟受累較兒童少見。腎臟25%患者有腎臟損害。通常為膜性腎小球腎炎彌漫性腎小球腎炎和實質、間質性病變在MCTD很少發生。有時也可引起腎病綜合征，但大多數患者沒有癥狀。有些患者出現腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危像類似。長期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全。腎臟25%患者有腎臟損害。神經系統中樞神經系統病變并不是MCTD顯著的臨床特征，約占10％左右。最常見的表現是三叉神經病變。頭痛是常見癥狀，多數患者可能是血管性頭痛。有些患者頭痛伴發熱、肌痛，類似病毒感染后遺癥，出現腦膜刺激征。腦脊液檢查顯示無菌性腦膜炎。其它改變包括癲癇、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合征、多發性周圍神經病變、器質性精神綜合征、腦栓塞和腦出血等。神經系統中樞神經系統病變并不是MCTD顯著的臨床特征，約血液系統75%的患者有貧血，表現為慢性炎癥性貧血。雖然60%的患者Coombs試驗陽性，但溶血性貧血并不常見。75%的患者有白細胞減少，以淋巴細胞系減少為主，這與疾病活動有關。血小板減少，血栓性血小板減少性紫癜，紅細胞發育不全相對少見。血液系統75%的患者有貧血，表現為慢性炎癥性貧血。雖然60%其它可伴干燥綜合征（7％～50％）、橋本甲狀腺炎（6%）和持久的聲音嘶啞。1/3患者有發熱、淋巴結腫大和肝脾腫大。嚴重的肝功能損害少見。其它可伴干燥綜合征（7％～50％）、橋本甲狀腺炎（6%）和持輔助檢查高滴度斑點型抗核抗體高效價的抗nRNP抗體免疫印跡法示70KD多肽抗體陽性率高達78％，具有一定特征性。抗dsDNA抗體，抗Sm抗體陰性LE細胞少數陽性Coombs氏試驗陽性類風濕因子約半數陽性抗SSA和SS-B抗體可陽性10％梅毒血清試驗假陽性。輔助檢查高滴度斑點型抗核抗體輔助檢查貧血白細胞減少血小板減少血沉增快γ球蛋白顯著增高血循環中T淋巴細胞數減少，抑制性T淋巴細胞功能降低90％病例可測出循環免疫復合物，其濃度與疾病活動度相平行補體減少少于20％。輔助檢查貧血輔助檢查取自正常非暴光皮膚的直接免疫熒光檢查顯示表皮細胞核呈斑點型熒光模式，系IgG沉積；約30％病例在真皮表皮交界處有免疫球蛋白沉積，血管壁、肌纖維內、腎小球基底膜亦可見IgG、IgM和補體沉積。X線攝片有時可見小片骨侵蝕，關節周圍鈣化，股骨頭無菌性骨壞死。甲皺毛細血管鏡檢查常見灌木叢型毛細血管異常。輔助檢查取自正常非暴光皮膚的直接免疫熒光檢查顯示表皮細胞核診斷1986年在日本東京舉行的MCTD會議上，Sharp，Kasukama和Alarcon-Segoria宣布了各自的診斷標準1991年Kahn提出了新的標準。然而至今在世界范圍內還沒有統一的診斷標準，以下四種均被廣泛應用。診斷1986年在日本東京舉行的MCTD會議上，Sharp，Sharp診斷標準（美國）主要標準：(1)

嚴重肌炎；(2)肺部受累：①CO彌散功能小于70②肺動脈高壓③肺活檢顯示增殖性血管病變；(3)雷諾現象或食管蠕動功能減低；(4)手指腫脹或手指硬化；(5)抗ENA

≥1:10,000和抗U1RNP陽性和抗Sm陰性

。Sharp診斷標準（美國）主要標準：Sharp診斷標準（美國）次要標準:(1)脫發；(2)

白細胞減少

；(3)

貧血；(4)

胸膜炎；(5)

心包炎；(6)

關節炎；(7)

三叉神經病；(8)

頰部紅斑；(9)

血小板減少；(10)

輕度肌炎；(11)

手腫脹。Sharp診斷標準（美國）次要標準:(6)

關節炎；Sharp診斷標準（美國）肯定診斷：符合４條主要標準，抗U1RNP滴度>1:4,000及抗Sm陰性可能診斷：符合３條主要標準及抗Sm陰性；或２條主要標準和2條次要標準，抗U1RNP滴度>1:1,000。可疑診斷：符合３條主要標準，但抗U1RNP陰性；或2條主要標準，伴抗U1RNP>1:100；或１條主要標準和３條次要標準，伴有抗U1RNP>1:100。Sharp診斷標準（美國）肯定診斷：符合４條主要標準，抗U1Alarcon-Segovia診斷標準（墨西哥）1.血清學標準抗U1RNP≥1:1600（血凝法）2.臨床標準⑴手腫脹⑵滑膜炎⑶生物學或組織學證實的肌炎⑷雷諾現象⑸肢端硬化確診標準：血清學標準及至少３條臨床標準，必須包括滑膜炎或肌炎。Alarcon-Segovia診斷標準（墨西哥）1.血清學Kasukawa診斷標準（日本）

1.常見癥狀⑴雷諾現象⑵手指或手腫脹

2.抗nRNP抗體陽性

3.混合癥狀⑴SLE樣表現①多關節炎②淋巴結病變③面部紅斑④心包炎或胸膜炎⑤白細胞或血小板減少⑵SSc樣表現①指端硬化②肺纖維化，限制性通氣障礙或彌散功能減低③食管蠕動減少或食管擴張(3)PM樣表現①肌肉無力②血清肌酶（CPK）水平升高③EMG示肌源性損害Kasukawa診斷標準（日本）1.常見癥狀⑴雷諾現象Kasukawa診斷標準（日本）確診標準：至少２條常見癥狀中的１條陽性，抗nRNP抗體陽性及三種混合表現中,任何兩種內各具有一條以上的癥狀。Kasukawa診斷標準（日本）確診標準：至少２條常見癥狀kahn診斷標準（法國）1.血清學標準：存在高滴度抗U1RNP抗體，相應斑點型ANA滴度≥1:1200

2.臨床標準：手指腫脹；滑膜炎；肌炎；雷諾現象。確診標準：血清學標準陽性，雷諾現象和以下３項中至少２項：滑膜炎，肌炎，手指腫脹。kahn診斷標準（法國）1.血清學標準：存在高滴度抗U1R鑒別診斷系統性紅斑狼瘡顴部蝶形紅斑、腎臟累及多及程度重，抗dsDNA、抗Sm抗體陽性，LE細胞陽性率高，罕見灌木叢型甲皺毛細血管異常，手面罕見腫脹和手指硬化可與MCTD鑒別。硬皮病本病皮膚硬化不僅局限于面、手部，臂、頸和軀干部亦可累及，ANA熒光核型除斑點外尚可見著絲點型，抗nRNP抗體陽性率低，且為低效價，對皮質類固醇的效應亦較差，可予鑒別。鑒別診斷系統性紅斑狼瘡顴部蝶形紅斑、腎臟累及多及程度重，抗鑒別診斷皮肌炎或多發性肌炎

MCTD尚具有皮肌炎外若干紅斑狼瘡和硬皮病特征，血清高陽性率和高效價抗nRNP抗體可予區別。重疊綜合征

此類病例癥狀需同時符合兩種疾病以上的診斷標準，且無高效價的抗nRNP抗體。

鑒別診斷皮肌炎或多發性肌炎MCTD尚具有皮肌炎外若干紅斑狼治療目前無特異性的治療。對于多數患者，中小劑量的激素（10－30mg/日）即可有效。治療本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治療原則為基礎。治療目前無特異性的治療。對于多數患者，中小劑量的激素治療1.雷諾現象：首先注意保暖避免手指外傷避免使用振動性工具工作戒煙應用抗血小板聚集藥物如阿司匹林治療1.雷諾現象：予擴血管藥物如鈣通道拮抗劑硝苯地平每日30mg，血管緊張素轉化酶抑制劑如卡托普利每日6.25-25mg。局部可試用前列環素軟膏外用。如出現指端潰瘍或壞死，可使用靜脈擴血管藥物，如前列環素。予擴血管藥物如鈣通道拮抗劑硝苯地平每日30mg，血管緊張素轉2.以關節炎為主要表現者輕者可應用非甾類抗炎藥重者加用甲氨蝶呤或抗瘧藥。3.以肌炎為主要表現者:選用糖皮質激素和免疫抑制劑治療。輕癥和慢性病程應用中小劑量激素如潑尼松每日10-30mg急性起病和重癥患者應用潑尼松每日60-100mg，同時加用甲氨蝶呤，必要時可采用靜脈用免疫球蛋白。2.以關節炎為主要表現者4.肺動脈高壓：是MCTD患者致死的主要原因，所以應該早期、積極治療。

阿司匹林鈣通道拮抗劑如硝苯地平10mg，每日3-4次血管緊張素轉化酶抑制劑如卡托普利12.5-25mg，每日2-3次中-大量糖皮質激素免疫抑制劑，首選環磷酰胺和甲氨蝶呤。

4.肺動脈高壓：是MCTD患者致死的主要原因，所以應該早期、5.腎臟病變膜性腎小球腎炎:糖皮質激素如潑尼松每日15-60mg。腎病綜合征:對激素反應差，可加用環磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制劑。腎功能衰竭:透析治療。5.腎臟病變6.胃腸道病變輕度吞咽困難:潑尼松每日15-30mg。食管功能異常：改善食管括約肌的彈性和增進食管蠕動，如甲氧氯普胺（胃復安）、多潘立酮（嗎丁林）；抑酸劑，如西米替丁等。

6.胃腸道病變無菌性腦膜炎、肌炎、漿膜炎、心包炎和心肌炎對糖皮質激素反應好。腎病綜合征、雷諾現象、毀損型關節病變、指端硬化和外周神經病變對激素反應差。為減少激素副作用，應加用免疫抑制劑如抗瘧藥、甲氨蝶呤和環磷酰胺等。在使用上述藥物時應定期查血、尿常規，肝、腎功能，避免不良反應。無菌性腦膜炎、肌炎、漿膜炎、心包炎和心肌炎對糖皮質激素反應好預后MCTD的病程難以預測大多數患者預后相對良好，但主要與早期診斷、早期治療有關。如果已有主要臟器受累則預后差。進展性肺動脈高壓和心臟并發癥是MCTD患者死亡的主要原因。此外，心肌炎是少見的致死原因。與SLE相比，繼發感染和院內感染在MCTD患者中相對少見。預后MCTD的病程難以預測重疊綜合征OverlapSyndromeOS重疊綜合征OverlapSyndrome概念重疊綜合征（overlapsyndrome,OS）又稱重疊結締組織病（overlapconnectivetissuedisease,OCTD），系指病人具有兩種或兩種以上結締組織病（CTD）或結締組織近緣病的重疊。這種重疊可同時發生，即病人在同一時間符合兩種或兩種以上結締組織病的診斷；亦可在不同時期先后發生。概念重疊綜合征（overlapsyndrome,OS）又概念OCTD通常發生于6個彌漫性CTD：系統性紅斑狼瘡（SLE）類風濕關節炎（RA）皮肌炎/肌炎（DM/PM）系統性硬化（SSc）結節性多動脈炎（PN）風濕熱（RF）概念OCTD通常發生于6個彌漫性CTD：概念OCTD亦可由6個CTD與近緣病相重疊，如：白塞病原發干燥綜合征脂膜炎OCTD尚可與其他自身免疫病重疊，如：慢性甲狀腺炎自身免疫性溶血性貧血。概念OCTD亦可由6個CTD與近緣病相重疊，如：診斷與鑒別診斷OCTD不同于MCTD，盡管MCTD臨床上有多種結締組織病的重疊癥狀，但有其自身的診斷標準和特點（參見MCTD一節）。當同一病人同時或先后具有兩種或兩種以上CTD及其近緣病的共同表現，并符合各自的診斷標準時可診斷為重疊綜合征。診斷與鑒別診斷OCTD不同于MCTD，盡管MCTD臨床上有多診斷與鑒別診斷診斷時應寫明哪兩種CTD之重疊或某型重疊綜合征。由于繼發干燥綜合征在許多結締組織病中均可出現，故國際上一般不將其列入OCTD的范疇，但原發干燥綜合征有其自身診斷標準，與繼發干燥綜合征不同。對于原發干燥綜合征患者，在病程中又出現了另一典型的CTD，應診為OCTD。診斷與鑒別診斷診斷時應寫明哪兩種CTD之重疊或某型重疊綜合征治療與預后治療：按照各種結締組織病的治療原則處理。預后：與組成OCTD的結締組織病的類型有關。治療與預后治療：按照各種結締組織病的治療謝謝謝謝混合性結締組織病和重疊綜合征風濕免疫科

混合性結締組織病和重疊綜合征風濕免疫科混合性結締組織病

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DiseaseMCTD混合性結締組織病Mixed

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Tiss概念臨床上具有系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、系統性硬化（SSc）、類風濕關節炎（RA）等多種結締組織病的癥狀腎臟損害較輕血清中具有高滴度的斑點型抗核抗體和高滴度抗核糖核蛋白（U1RNP）抗體治療上對腎上腺皮質激素反應好，通常預后較好概念臨床上具有系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發性肌炎/皮肌炎（概念1972年sharp等人首先提出MCTD，獨立于其他結締組織病之外。目前，越來越多的臨床實踐和免疫學研究表明MCTD很可能是某種結締組織病的中間過程或亞型，它可發展成SLE、PM/DM、SSc、RA或其他結締組織病，也可持續在此過程很長時間，一直不發展為某一系統性結締組織病。因而，有人將MCTD看成是一種有特色的未分化結締組織病。概念1972年sharp等人首先提出MCTD，獨立于其他結流行病學發病無種族差異年齡從4歲到80歲，大多數患者在30-40歲左右出現癥狀，平均年齡37歲。女性多見，占80%。日本一項研究表明MCTD的發病率是2.7%，與之對照，SLE的發病率是20.9%，SSc為5.7%，PM/DM為4.9%。我國發病率不明，但并非少見。流行病學發病無種族差異病因尚不明確，與多種因素相關

免疫因素：研究表明MCTD是一種免疫系統功能紊亂的疾病。①高滴度的抗核抗體、抗U1RNP抗體及抗淋巴細胞毒抗體等自身抗體；②高丙種球蛋白血癥；③免疫球蛋白和補體的沉積；④循環免疫復合物的存在；⑤多種組織中淋巴細胞和漿細胞的浸潤。病因尚不明確，與多種因素相關免疫因素：研究表明MCTD是病因尚不明確，與多種因素相關遺傳因素：HLA-B7、HLA－DW1和HLA－BW55陽性者發病率較陰性者高。此外，有研究表明，MCTD患者常有HLA－DR4或HLA－B15、DR4同時存在。環境因素：目前認為，氯乙烯和二氧化硅是與MCTD有關的環境因素。與SLE不同，尚未有紫外線照射或藥物誘發MCTD的報道。病因尚不明確，與多種因素相關遺傳因素：發病機制

目前認為MCTD的可能發病機制為B淋巴細胞功能亢進和T抑制性淋巴細胞功能減低。Palaeios（1981）等發現患者T細胞免疫調節異常，循環Tar細胞數正常或增高，但對T淋巴細胞反饋抑制受損，此功能異常不能以血清胸腺因子糾正，或認為患者Th細胞接受Ts細胞的抑制信號減少或由于抗U1RNP抗體通過Fc受體穿透單核細胞，造成抑制性T細胞缺陷。發病機制目前認為MCTD的可能發病機制為B淋巴細胞功能亢進MCTD患者體內循環Ts細胞數目減少，抑制功能降低，而NK細胞功能正常，IL－1、IL－2、B細胞生長因子和分化因子升高或正常，且在多數患者體內，其網狀內皮系統清除免疫復合物的功能正常。MCTD患者體內循環Ts細胞數目減少，抑制功能降低，而NK細發病機制由于本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高，有人認為病毒等感染，產生細胞損傷，而ENA因具有可溶特性，較DNA更容易進入血流，促使抗體產生及免疫復合物形成，然后沉積于各種組織和臟器，產生相關的癥狀。發病機制由于本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高病理MCTD的基本病理改變為廣泛的血管內膜或中等血管內膜增殖性損害。主動脈、肺動脈、冠狀動脈和腎動脈等大中血管的內膜增殖樣改變所造成的管腔狹窄導致相應臟器的損傷。約半數的MCTD患者可有與SSc患者相同特征的甲皺毛細血管異常形態。

病理MCTD的基本病理改變為廣泛的血管內膜或中等血管內膜增臨床表現臨床特點：雷諾現象、多關節炎、手指腫脹或指端硬化、肺部炎性改變、炎癥性肌病、食管功能障礙、淋巴結病變、脫發、漿膜炎、顴部皮疹等。心臟、腎臟和神經系統受累少見。臨床表現臨床特點：雷諾現象、多關節炎、手指腫脹或指端硬化、皮膚黏膜雷諾現象伴手指腫脹、變粗，全手水腫有時是MCTD患者最常見和最早的表現約40％患者的皮膚病變表現為狼瘡樣皮疹，尤其是顴部紅斑和盤狀紅斑。黏膜損害包括頰黏膜潰瘍，干燥性復合性口、外生殖器潰瘍和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出現腱鞘周圍及皮下結節。皮膚黏膜雷諾現象伴手指腫脹、變粗，全手水腫有時是MCTD患者皮膚黏膜約25％有脫發、指趾硬化、色素增多或減退、光過敏、蕁麻疹、面部和甲周毛細血管擴張。面部皮膚可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見。少數患者有典型的皮肌炎皮膚改變，如眶周水腫性紫紅色皮疹，關節伸側皮疹。某些患者在表皮－真皮交界處有免疫球蛋白沉積。皮膚黏膜約25％有脫發、指趾硬化、色素增多或減退、光過敏、蕁關節

幾乎所有患者都有關節疼痛和發僵。60%的患者最終發展為明確的關節炎，臨床特點與RA相似，易受累關節為掌指關節、近端指間關節和腕關節，但通常無關節變形，如尺側偏斜，天鵝頸畸形和鈕扣花畸形，放射學檢查缺乏嚴重的侵蝕性病變,但有些患者也可見關節邊緣侵蝕和關節破壞。少數患者可出現皮下結節。

關節幾乎所有患者都有關節疼痛和發僵。60%的患者最終發展為肌肉肌肉病變呈近端肌肉疼痛、壓痛和無力，占60％～75％。血清肌漿酶,如:肌酸磷酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶和谷草轉氨酶可升高，尿肌酸排出正常或升高。肌電圖異常，為典型的炎性肌病。肌肉活檢呈局灶性炎癥性肌炎，間質和血管周圍淋巴細胞和漿細胞浸潤，肌纖維退行性變。免疫組化顯示，肌纖維束萎縮，I型纖維占優勢。在似乎正常的血管、肌纖維內、肌漿膜上及其周圍和肌束膜的結締組織中，均可有免疫球蛋白的沉積。肌肉肌肉病變呈近端肌肉疼痛、壓痛和無力，占60％～75％胃腸道80％患者有食管功能減退，與皮膚損傷的嚴重程度無關。表現為食管上部和下部括約肌壓力降低，遠端2/3蠕動減弱，出現進食后哽咽感和吞咽困難。少數患者出現反流性食管炎、食管潰瘍和狹窄。此外，還可出現低張力、假性囊狀擴張、吸收不良、胃排空障礙、胃內糞石、腸道蠕動減少、漿膜炎、腸系膜血管炎、結腸穿孔、胰腺炎等。胃腸道80％患者有食管功能減退，與皮膚損傷的嚴重程度無關。表肺85%的MCTD患者有肺部改變。早期肺功能障礙，但并無呼吸困難、胸痛及咳嗽等臨床癥狀。晚期出現肺動脈高壓。常伴隨增殖性肺血管損傷，臨床上常伴有呼吸困難、胸痛和啰音。肺動脈高壓肺活檢示間質纖維化、單核細胞浸潤，血管內膜增生和中層肥厚，嚴重時可引起血管閉塞。肺功異常最常見為一氧化碳彌散功能障礙和肺活量減低。胸部放射線檢查異常表現包括間質性改變、胸膜滲出、肺浸潤和胸膜增厚。間質性肺部疾病通常呈進行性加重，有效容積和肺泡氣體交換減少。肺85%的MCTD患者有肺部改變。心臟成人心臟受累較兒童少見。心包炎是心臟受累最常見的臨床表現，還可有心包積液、心肌炎、充血性心力衰竭，亦可有瓣膜病變等，心包填塞少見。20%的患者心電圖不正常，常見的改變是心律失常、右心室肥厚、右心房增大和室間傳導阻滯。心臟成人心臟受累較兒童少見。腎臟25%患者有腎臟損害。通常為膜性腎小球腎炎彌漫性腎小球腎炎和實質、間質性病變在MCTD很少發生。有時也可引起腎病綜合征，但大多數患者沒有癥狀。有些患者出現腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危像類似。長期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全。腎臟25%患者有腎臟損害。神經系統中樞神經系統病變并不是MCTD顯著的臨床特征，約占10％左右。最常見的表現是三叉神經病變。頭痛是常見癥狀，多數患者可能是血管性頭痛。有些患者頭痛伴發熱、肌痛，類似病毒感染后遺癥，出現腦膜刺激征。腦脊液檢查顯示無菌性腦膜炎。其它改變包括癲癇、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合征、多發性周圍神經病變、器質性精神綜合征、腦栓塞和腦出血等。神經系統中樞神經系統病變并不是MCTD顯著的臨床特征，約血液系統75%的患者有貧血，表現為慢性炎癥性貧血。雖然60%的患者Coombs試驗陽性，但溶血性貧血并不常見。75%的患者有白細胞減少，以淋巴細胞系減少為主，這與疾病活動有關。血小板減少，血栓性血小板減少性紫癜，紅細胞發育不全相對少見。血液系統75%的患者有貧血，表現為慢性炎癥性貧血。雖然60%其它可伴干燥綜合征（7％～50％）、橋本甲狀腺炎（6%）和持久的聲音嘶啞。1/3患者有發熱、淋巴結腫大和肝脾腫大。嚴重的肝功能損害少見。其它可伴干燥綜合征（7％～50％）、橋本甲狀腺炎（6%）和持輔助檢查高滴度斑點型抗核抗體高效價的抗nRNP抗體免疫印跡法示70KD多肽抗體陽性率高達78％，具有一定特征性。抗dsDNA抗體，抗Sm抗體陰性LE細胞少數陽性Coombs氏試驗陽性類風濕因子約半數陽性抗SSA和SS-B抗體可陽性10％梅毒血清試驗假陽性。輔助檢查高滴度斑點型抗核抗體輔助檢查貧血白細胞減少血小板減少血沉增快γ球蛋白顯著增高血循環中T淋巴細胞數減少，抑制性T淋巴細胞功能降低90％病例可測出循環免疫復合物，其濃度與疾病活動度相平行補體減少少于20％。輔助檢查貧血輔助檢查取自正常非暴光皮膚的直接免疫熒光檢查顯示表皮細胞核呈斑點型熒光模式，系IgG沉積；約30％病例在真皮表皮交界處有免疫球蛋白沉積，血管壁、肌纖維內、腎小球基底膜亦可見IgG、IgM和補體沉積。X線攝片有時可見小片骨侵蝕，關節周圍鈣化，股骨頭無菌性骨壞死。甲皺毛細血管鏡檢查常見灌木叢型毛細血管異常。輔助檢查取自正常非暴光皮膚的直接免疫熒光檢查顯示表皮細胞核診斷1986年在日本東京舉行的MCTD會議上，Sharp，Kasukama和Alarcon-Segoria宣布了各自的診斷標準1991年Kahn提出了新的標準。然而至今在世界范圍內還沒有統一的診斷標準，以下四種均被廣泛應用。診斷1986年在日本東京舉行的MCTD會議上，Sharp，Sharp診斷標準（美國）主要標準：(1)

嚴重肌炎；(2)肺部受累：①CO彌散功能小于70②肺動脈高壓③肺活檢顯示增殖性血管病變；(3)雷諾現象或食管蠕動功能減低；(4)手指腫脹或手指硬化；(5)抗ENA

≥1:10,000和抗U1RNP陽性和抗Sm陰性

。Sharp診斷標準（美國）主要標準：Sharp診斷標準（美國）次要標準:(1)脫發；(2)

白細胞減少

；(3)

貧血；(4)

胸膜炎；(5)

心包炎；(6)

關節炎；(7)

三叉神經病；(8)

頰部紅斑；(9)

血小板減少；(10)

輕度肌炎；(11)

手腫脹。Sharp診斷標準（美國）次要標準:(6)

關節炎；Sharp診斷標準（美國）肯定診斷：符合４條主要標準，抗U1RNP滴度>1:4,000及抗Sm陰性可能診斷：符合３條主要標準及抗Sm陰性；或２條主要標準和2條次要標準，抗U1RNP滴度>1:1,000。可疑診斷：符合３條主要標準，但抗U1RNP陰性；或2條主要標準，伴抗U1RNP>1:100；或１條主要標準和３條次要標準，伴有抗U1RNP>1:100。Sharp診斷標準（美國）肯定診斷：符合４條主要標準，抗U1Alarcon-Segovia診斷標準（墨西哥）1.血清學標準抗U1RNP≥1:1600（血凝法）2.臨床標準⑴手腫脹⑵滑膜炎⑶生物學或組織學證實的肌炎⑷雷諾現象⑸肢端硬化確診標準：血清學標準及至少３條臨床標準，必須包括滑膜炎或肌炎。Alarcon-Segovia診斷標準（墨西哥）1.血清學Kasukawa診斷標準（日本）

1.常見癥狀⑴雷諾現象⑵手指或手腫脹

2.抗nRNP抗體陽性

3.混合癥狀⑴SLE樣表現①多關節炎②淋巴結病變③面部紅斑④心包炎或胸膜炎⑤白細胞或血小板減少⑵SSc樣表現①指端硬化②肺纖維化，限制性通氣障礙或彌散功能減低③食管蠕動減少或食管擴張(3)PM樣表現①肌肉無力②血清肌酶（CPK）水平升高③EMG示肌源性損害Kasukawa診斷標準（日本）1.常見癥狀⑴雷諾現象Kasukawa診斷標準（日本）確診標準：至少２條常見癥狀中的１條陽性，抗nRNP抗體陽性及三種混合表現中,任何兩種內各具有一條以上的癥狀。Kasukawa診斷標準（日本）確診標準：至少２條常見癥狀kahn診斷標準（法國）1.血清學標準：存在高滴度抗U1RNP抗體，相應斑點型ANA滴度≥1:1200

2.臨床標準：手指腫脹；滑膜炎；肌炎；雷諾現象。確診標準：血清學標準陽性，雷諾現象和以下３項中至少２項：滑膜炎，肌炎，手指腫脹。kahn診斷標準（法國）1.血清學標準：存在高滴度抗U1R鑒別診斷系統性紅斑狼瘡顴部蝶形紅斑、腎臟累及多及程度重，抗dsDNA、抗Sm抗體陽性，LE細胞陽性率高，罕見灌木叢型甲皺毛細血管異常，手面罕見腫脹和手指硬化可與MCTD鑒別。硬皮病本病皮膚硬化不僅局限于面、手部，臂、頸和軀干部亦可累及，ANA熒光核型除斑點外尚可見著絲點型，抗nRNP抗體陽性率低，且為低效價，對皮質類固醇的效應亦較差，可予鑒別。鑒別診斷系統性紅斑狼瘡顴部蝶形紅斑、腎臟累及多及程度重，抗鑒別診斷皮肌炎或多發性肌炎

MCTD尚具有皮肌炎外若干紅斑狼瘡和硬皮病特征，血清高陽性率和高效價抗nRNP抗體可予區別。重疊綜合征

此類病例癥狀需同時符合兩種疾病以上的診斷標準，且無高效價的抗nRNP抗體。

鑒別診斷皮肌炎或多發性肌炎MCTD尚具有皮肌炎外若干紅斑狼治療目前無特異性的治療。對于多數患者，中小劑量的激素（10－30mg/日）即可有效。治療本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治療原則為基礎。治療目前無特異性的治療。對于多數患者，中小劑量的激素治療1.雷諾現象：首先注意保暖避免手指外傷避免使用振動性工具工作戒煙應用抗血小板聚集藥物如阿司匹林治療1.雷諾現象：予擴血管藥物如鈣通道拮抗劑硝苯地平每日30mg，血管緊張素轉化酶抑制劑如卡托普利每日6.25-25mg。局部可試用前列環素軟膏外用。如出現指端潰瘍或壞死，可使用靜脈擴血管藥物，如前列環素。予擴血管藥物如鈣通道拮抗劑硝苯地平每日30mg，血管緊張素轉2.以關節炎為主要表現者輕者可應用非甾類抗炎藥重者加用甲氨蝶呤或抗瘧藥。3.以肌炎為主要表現者:選用糖皮質激素和免疫抑制劑治療。輕癥和慢性病程應用中小劑量激素如潑尼松每日10-30mg急性起病和重癥患者應用潑尼松每日60-100mg，同時加用甲氨蝶呤，必要時可