mRNA疫苗相關產業鏈價值分析一、mRNA疫苗生產可分為兩大塊：mRNA制備和脂質微粒進行包封mRNA疫苗生產可分為兩大塊，可以類比為“原料藥”（mRNA）的生產和純化，

以及“制劑”（利用脂質微粒進行包封）階段。原料藥（mRNA）生產涉及

DNA原液制備和

mRNA原液的制備，mRNA原液的制備（體外轉錄），是整個

mRNA工藝流程

中核心的步驟，而原料主要是酶。(一)

mRNA疫苗的生產mRNA疫苗生產可分為兩大塊，原料藥（mRNA）的生產以及制劑（利用脂質微

粒進行包封）階段。mRNA生產涉及

DNA原液制備和

mRNA原液的制備。所以

mRNA疫苗的生產可分為三大階段，第一步

DNA原液制備，第二步

mRNA原液的制備，第

三步是利用脂質微粒進行包封。第一步：DNA模板生產，主要是質粒生產。編碼抗原的

DNA模板生產，常用大腸桿

菌大規模體內表達，最后提取和純化攜帶目的序列的質粒；第二步：mRNA原液的制備，轉錄，由

DNA到

mRNA。在無細胞的反應器內進行轉

錄，通過

T7、SP6

或

T3

等

RNA多聚酶作用，通過一步或者兩步法轉錄成為

mRNA，

同時加上

5’的

Cap及

3’的

PolyA尾巴，在進一步使用

DNA酶將殘留的

DNA模板進行

消除；純化，使用離子交換等層析步驟進一步將轉錄形成的

mRNA進行純化，進行超

濾濃縮形成原液；第三步：制劑階段，利用脂質微粒進行包封。通過微流體泵精確地控制著

mRNA原液

和脂質流速，將他們混合成脂質納米粒

LNP。最后則是成品的灌裝及質量控制，貼簽

形成終產品。二、mRNA合成過程所需原料及成本測算（一）國內外

mRNA新冠疫苗的合成工藝BioNTech/輝瑞、Moderna和艾博生物

mRNA疫苗的合成工

、藝如下：1）

BNT162b2–BioNTech/輝瑞三核苷酸

cap1

類似物（（m27,3′-O）Gppp（m2'-O）ApG）（TriLink）和

N1-甲基

假尿苷-5′-三磷酸（m1ψTP）（ThermoFisherScientific）取代尿苷-5′-三磷酸（UTP）

的存在下，通過

T7

RNA聚合酶對

DNA進行純化和體外轉錄。總結：轉錄采用一步法，帽子類似物作引物；甲基假尿苷取代尿苷。2）mRNA-1273–Moderna利用優化的T7

RNA聚合酶介導的轉錄反應在體外合成了編碼序列優化的mRNA，

尿苷被

N1-甲基假尿苷完全取代。轉錄后，使用牛痘苗封蓋酶（新英格蘭生物實驗室）

和痘苗

2′O-甲基轉移酶（新英格蘭生物實驗室）將

Cap1

結構添加到

5’端。通過

oligodT親和純化純化

mRNA，通過切向流過濾將緩沖液交換到

pH為

5.0

的醋酸鈉中，無

菌過濾，并在-20°C下冷凍，直到進一步使用。總結：轉錄采用兩步法，需要加帽酶的參與，甲基假尿苷取代尿苷。3）ARCoV-艾博生物該

mRNA在體外使用

T7

RNA聚合酶介導的轉錄從質粒

ABOP-028（GENEWIZ）

的線性化

DNA模板中產生，該質粒編碼

SARS-CoV-2

的密碼子優化

RBD區域，并包

含

5’和

3‘的未翻譯區域（UTR）和一條

poly-a尾巴，以未修飾的

NTP作為原料和

T7

聚合酶體外進行

mRNA的合成，使用了牛痘加帽系統（VacciniaCappingSystem

）

(Novoprotein)

進行加帽。總結：轉錄采用兩步法，需要加帽酶的參與。（二）mRNA制備過程原料mRNA制備過程需要用到的主要原料包括質粒

DNA模板、一系列酶（主要為

7

種酶）以及底物核苷酸等;1、模板

DNA所需原料：質粒DNA模板生產，主要是質粒的生產。編碼抗原的

DNA模板，通過質粒轉染到大

腸桿菌大規模體內表達，最后提取和純化攜帶目的序列的質粒，即得到

DNA模板。目

前質粒的生產提取和純化工藝很成熟，可以自建生產線或者外包出去，例如輝瑞自建

質粒生產工廠，大部分

mRNA企業外包，Moderna和國內企業目前是外包。制備

mRNA質粒的要求：質粒用于制備

mRNA，這類

DNA本身不屬于

API，DNA需要按照

GMP規范進行，GMP質粒要求生產設備必須是專用的、符合

GMP規范且配

備潔凈間。2、mRNA體外轉錄所需原料：一系列酶+核苷酸底物mRNA疫苗的研發與生產需要一系列酶的參與：mRNAT7

聚合酶、無機焦磷酸酶、

RnaseInhibitor、加帽酶以及

2′O-甲基轉移酶、Poly(A)聚合酶和

DNAase等主要

7

種酶。2.1

轉錄過程所需要的酶RNA聚合酶體系：RNA聚合酶是體外轉錄

mRNA的關鍵酶。T3、T7

和

SP6

RNA聚合酶分別對

T3、T7

和

SP6

噬菌體啟動子具有高度的特異性。

將目的基因序列克隆到

T7

和

SP6

啟動子下游的多克隆位點中，以克隆的

DNA為模板

體外合成相應的

RNA。T7

RNAPolymerase（T7

RNA聚合酶）高度特異識別

T7

啟動子序列，以含有

T7

啟動子序列的單鏈或雙鏈

DNA為模板，以核甘酸（NTP）為底物，合成與啟動子下游

的單鏈

DNA互補的

RNA。無機焦磷酸酶：加入無機焦磷酸酶，增加

RNA產量。無機焦磷酸酶（PPase）可

催化無機焦磷酸鹽水解生成正磷酸鹽，可以為蛋白、RNA和

DNA的生物合成反應提

供動力，促進產物的生成。在工業化生產

mRNA疫苗的時候會產生大量的無機焦磷酸

鹽，為了保證

mRNA疫苗高效生產，可以添加無機焦磷酸酶，可解除生成的無機焦磷酸鹽對反應體系的抑制。RNase抑制劑：防止

RNA的降解。少量

RNase在

RNA制備過程中引入，會導致

RNA的降解，污染可能通過實驗過程中使用的槍頭、試管（離心管）和其他試劑引入。

通常使用

RNase抑制劑作為減少和控制此類污染物的預防措施。RNase抑制劑能與

RNaseA形成

1:1

復合體，抑制

RNase活性，在

mRNA疫苗研

發和生產過程需要保持

mRNA的穩定性以保證疫苗高質量的生產。2、轉錄所需材料-核苷酸和修飾核苷酸mRNA疫苗研發中常進行假尿嘧啶化修飾，尿嘧啶修飾是最豐富的

RNA修飾，

一般由尿苷的異構化產生，mRNA的假尿嘧啶化修飾主要有三個功能：改變密碼子、

增強轉錄本穩定性和應激反應應答。3、加帽和加尾：共轉錄加帽/模板加尾，轉錄后加帽/加尾真核生物體內會對轉錄形成的

mRNA進行加帽，即在

mRNA的

5’端添加一個甲基

化的鳥苷酸帽子（m7GPPPN結構），從而保護

mRNA免遭核酸外切酶的攻擊以增加

mRNA的穩定性，并且協助

mRNA與核糖體的結合以促進翻譯起始。生物體內的帽子

結構有

cap0，cap1，cap2

三種形式，牛痘病毒加帽酶能夠在

mRNA的

5’端添加

cap0

帽子，再使用甲基轉移酶處理即可得到

cap1

帽子。此外，5'帽子還參加

mRNA前體的剪接，參與

mRNA3'末端多聚腺苷酸化，保證

mRNA在細胞質中的穩定運輸。加帽需要的酶：牛痘病毒加帽酶可以將

7-甲基鳥苷帽結構（m7Gppp，Cap0）加到

RNA的

5′末端，大幅提高

mRNA的穩定性和啟動mRNA的翻譯。牛痘病毒加帽酶能夠在一小時之內對mRNA進行加帽，

效率接近

100%。在

mRNA疫苗研發生產過程中，mRNA加帽效率和加帽

mRNA穩定表達的效率

對疫苗的工業化生產有重大的影響。牛痘病毒加帽酶體系加帽的

mRNA在細胞內的表

達效率大于帽子類似物

mRNA的表達效率。加尾酶：Poly(A)聚合酶Poly(A)聚合酶可以催化

ATP以

AMP的形式依次摻入到

RNA的

3′末端，即在

RNA的

3′末端加多聚

A尾。Poly(A)尾巴能夠增強

mRNA的穩定性、提高翻譯起始

效率、引導

mRNA出核。主要用到的酶：1）牛痘病毒加帽酶：2）痘苗

2′O-甲基轉移酶3）Poly(A)聚合酶加帽酶非常昂貴，如何替代加帽酶？一步法合成

mRNA疫苗產品的加帽可以在

mRNA的體外轉錄過程中通過摻入“帽子序列”實現，

這種加帽技術會將加帽序列反向加在

mRNA上，在反應體系中加入

5’帽類似物，可

以省一個加帽酶，以及減少純化步驟，一定程度上降低成本（尤其是節省了昂貴的加

帽酶成本），但相對應地，產量較之兩步法（加帽酶參與）減少，因為加帽酶的加帽效

率更高。4、消除

DNA模板：需要

DNA酶合成后的產物可能會有

DNA殘留，在疫苗開發階段，殘留的去除是關鍵的步驟，

以減少下游純化難度并增加產品的純度。需要用

DNA酶（DNAase將殘留的

DNA模

板進行消除，在

mRNA疫苗生產的過程中對

DNA的殘留控制非常嚴格。（三）mRNA制備過程原料成本測算1、DNA模板或者質粒成本：以

100ugmRNA所需成本為計（考慮質粒生產外包

的情況下）測算假設如下：1）從質粒

DNA酶切到模板，預計占比

30%左右，預計在

1mg質粒到

DNA模板

是

300

ug；2）質粒生產價格，參考金斯瑞官網公布的質粒價格，臨床級別

4000

元/mg。考慮質粒用于制備

mRNA，工業化需求量大，具有采購優勢，預計價格會更便宜，預計低于1000

元/mg；3）1ugDNA在

RNA聚合酶等催化下，能得到約

200ug的

mRNA。結論：以質粒（DNA）1000

元/mg為計，則成本是

3

元/ugDNA，折算下來

1.5

元

/100ugmRNA。若

1劑mrna疫苗為

100ugmRNA，則

1

億劑

mrna疫苗，帶來質粒需

求的規模在

1.5

億元，則

10

億劑

mrna疫苗，帶來質粒需求的規模在

15

億元左右。備注：以上測算假設條件太多，與實際結果恐偏差大，結果僅供參考。2、mRNA制備過程中酶和和核苷酸底物成本：小規模體外轉錄合成

100

ugRNA成本約

20

元，工業生產酶的出廠價為小規模實驗室規模采購價格的

1/3

左右，則預計成本在

6

元-7

元左右，隨著工業化規模的放大，酶的價

格有望進一步下降。1）轉錄成本：以實驗室規模為例測算公式：酶的成本=價格*使用量。我們參考翌圣生物開發的試劑盒的用量，來測算

mRNA制備過程的酶和核苷酸底物消耗量以及成本情況。I、一系列酶+核苷酸底物成本：假設條件如下：1）參考翌圣生物

mRNA合成所需試劑，以

1μg的

DNA模板投入量可以產生

100-200

μg的

mRNA（適用于以

Capanalog為引物合成

CappedmRNA），我們測算以

1μg的

DNA得

到

150

μg的

mRNA為準。2）用量：以

1

μg的模板投入量可以產生

100-200

μg的

RNA（我們取決中位數

150ug），

需要試劑盒量

2ul。3）試劑盒價格價格：約

30

元/2ul。則測算下來對應成本：20

元/100ugmRNA。II、其中核苷酸底物成本：參考國內核苷酸底物成本估算為：0.8

元/100ugRNA（翌圣生物）測算假設如下：1）用量：參考翌圣生物試劑盒配方，以

1

μg的模板，需要核苷酸

100mM2ul，可以

產生

100-200

μg的

RNA，我們取決中位數

150ug，以

1μg的

DNA得到

150

μg的

mRNA為準。2）價格：核苷酸底物翌圣生物定價為

4×400μl229

元，2ul則為

1.2

元賽默飛定價為

4×250μl1298

元，則

2ul為

10.4

元。則測算下來對應成本：核苷酸底物成本估算為：

0.8

元/100ugmRNA（翌圣生物）

7

元/100ugmRNA（賽默飛）備注：以上測算假設條件太多，與實際結果恐偏差大，結果僅供參考。以上核苷酸底物價格不包括修飾核苷酸成本，若考慮修飾核苷酸，成本更高。以上測

算，核苷酸底物僅占轉錄成本

10%不到，相對酶來講占比低。mRNA制備過程中，酶是最

主要的原料，也是最主要成本。總結：1）小規模實驗室合成100

ugRNA成本約20元，以上成本不含加帽或帽子類似物、

修飾核苷酸等成本，總體來說實驗室規模成本偏高。3）大規模化生產的體外轉錄需要控制成本以及保證

mRNA的質量，需要對轉錄

和純化的每一個步驟進行優化。同時，工業化生產對酶的需求量非常大，具有采購的

價格優勢，根據草根調研數據，工業生產酶的出廠價為小規模實驗室規模采購價格的

1/3

左右，則預計成本在

6

元-7

元左右，隨著工業化規模的放大，酶的價格有望進一步

下降，從而生產

mRNA成本有望進一步降低。4）mRNA制備過程中，酶是最主要的原料，也是最主要成本。放大規模之后的體

外轉錄將需要對轉錄和純化的每一個步驟進行優化，這一系列過程解決方案提供需要

酶生產企業的高度參與，所以我們預計體外轉錄過程中所需要的一系列酶一般會由同

一家酶生產企業提供。備注：我們以上測算過程，嘗試以小規模試驗室生產成本來計算大規模生產的成

本，難以避免的問題是大規模生產和小規模試驗室生產的用量和原料采購價格都會存

在很大的差異。將會導致與實際結果偏差大，結果僅供參考。（五）原材料供應商情況1、DNA模板或者質粒目前質粒的生產提取和純化工藝很成熟，可以自建生產線或者外包，輝瑞自建質粒工廠，大部分

mRNA疫苗企業通常選擇外包，Moderna和國內企業目前是外包。制備

mRNA質粒的要求：質粒用于制備

mRNA，這類

DNA本身不屬于

API，這

種情況下，DNA只是按照

GMP規范進行

API生產的一種原材料或者起始物質。2、轉錄一系列酶和核苷酸底物：mRNA轉錄酶、mRNA加帽酶、底物核苷酸及反應緩沖液等可由

mRNA技術服務與生物制劑公司提供，轉錄一系列酶要求有控制

DNA和

BAF污染，以及批間一致性。

酶在供應商之間不可互換，酶異質性的變化可能會影響體外轉錄的結果。更換時需要

進行批對批測試，以得出供應的質量和一致性。海外分子酶提供商主要是新英格蘭實驗室、賽默飛、默克，Takara，其中應用最廣

泛的是新英格蘭實驗室。3、相關公司分析：1）近岸生物：近岸蛋白質科技有限公司（原欣百諾生物）成立于

2004

年，近岸提供一系列

mRNA體外合成酶及試劑，解決

mRNA疫苗的關鍵痛點。所有產品均采用藥用規格原輔料生

產，嚴格控制宿主蛋白質殘留、核酸殘留及常見病原體污染，符合

GMP規范的產品生

產與質量管理規程，保障生產過程及所有原輔料可追溯。產品特點：GMP級mRNA體

外合成及修飾原料，animal-free，ampicillin-free，產品生產、質量控制及配套文件體系，

符合

mRNA疫苗及藥物研發生產需求。經過臨床使用驗證，單批次產能千萬人份，年

產能

50

億人份。2）諾唯贊諾唯贊成立于

2012

年，是一家圍繞酶、抗原、抗體等功能性蛋白及高分子有機材

料進行技術研發和產品開發的生物科技企業，依托于自主建立的關鍵共性技術平臺，

先后進入了生物科研、體外診斷、生物醫藥等業務領域，是國內少數同時具有自主可

控上游技術開發能力和終端產品生產能力的研發創新型企業。依托自主核心技術，搭建自主可控的關鍵共性技術平臺，可快速、高效、規模化

地進行產品開發，現有

200

余種基因工程重組酶和

1,000

余種高性能抗原和單克隆抗體

等關鍵原料，擁有

500

多個終端產品，可廣泛應用于科學研究、高通量測序、體外診

斷、醫藥及疫苗研發和動物檢疫等領域。諾唯贊擁有著一支

400

余人的研發創新團隊，由分子生物學、酶學、免疫學、生

物信息學、有機化學和材料學等多領域復合型研發人員組成，其中

50%以上的研發人

員擁有碩士及以上學歷。3）翌圣生物：翌圣生物成立于

2014

年，是一家專注于工具酶原料及抗原抗體研發與生產的高新

技術型企業。公司現階段建設有分子、蛋白、細胞和免疫四大技術平臺，涵蓋全面豐

富的產品線，包括

PCR、qPCR、高保真

DNA聚合酶、逆轉錄相關制劑、克隆試劑盒、

高通量測序

MaxUP系列

DNA和

RNA建庫試劑盒、細胞培養、支原體檢測/預防/去除

試劑，以及體外診斷相關的酶原料、試劑和磁珠等

3000

多種試劑和試劑盒，服務于全

國各級高校、研究所、醫院、第三方檢測機構、生物醫藥公司等

2.5

萬家客戶，助力發表高質量

SCI論文

1000

余篇。翌圣生物作為國內分子酶產業創新領導者，通過先進的分子酶雙向技術平臺、大

規模蛋白發酵純化技術平臺，提供低殘留和高效率加帽的

VacciniaCappingEnzyme（牛

痘病毒加帽酶），經過

GMP工藝生產獲得，完全滿足疫苗生產所需，并提供其他

mRNA疫苗相關的酶和試劑。4）上海兆維上海兆維科技發展有限公司于2001年6月成立。公司主要從事核苷、核苷酸系列產

品和分子生物學試劑的研發和生產。上海兆維是國內最大的能夠生產高品質的修飾堿

基，dNTP，NTP，靶向示蹤劑等產品，是核酸合成領域當之無愧的隱形冠軍，在國內外

核酸合成和原料供應領域占有絕對領先的市場份額。三、關于遞送系統（LNP）原料及成本測算mRNA分子量大、親水性強，但自身的單鏈結構致使其極為不穩定，易被降解，

自身攜帶負電荷，穿過表面同為負電荷的細胞膜遞送是難題，所以需要特殊的修飾或

包裹遞送系統才能實現

mRNA的胞內表達，遞送技術是

mRNA公司的核心專利技術。脂質納米顆粒（Lipidnanoparticle，LNP）是目前主流的遞送載體方式。由于其比

較容易被抗原呈遞細胞吸收，因此最常被用于疫苗，目前三大

mRNA疫苗巨頭企業，

Moderna、CureVac和

BioNTech新冠疫苗均采用了

LNP遞送技術。此外還有陽離子脂質復合物

(lipoplex，LPX)、脂質多聚復合物

(lipopolyplex，LPP)、

聚合物納米顆粒（Polymernanoparticles，PNP）、無機納米顆粒（Inorganicnanoparticles，

INP）陽離子納米乳（Cationicnanoemulsion，CNE)，以及瑞博生物自主研發的

GalNacN-乙酰半乳糖胺技術，能夠進行肝臟的定點傳遞。（一）LNP為主流的遞送載體方式最廣泛應用的LNP組成成分：聚乙二醇脂質、膽固醇、合成磷脂、可電離陽離子脂質、mRNA。目前上市的mRNA疫苗成分主要有以下5種：1）mRNA；2）陽離子脂質，與帶負電的mRNA結合，LNP最關鍵的成分；3）膽固醇，介導LNP內吞，以及穩定LNP結構（膽固醇有助于增加細胞膜的流動性或硬度，加入膽固醇能提高納米顆粒的穩定性）；4）磷脂酰膽堿，輔助型脂質，可以在內吞時加快mRNA的釋放；5）聚乙二醇化磷脂，延長代謝時間，提高LNP穩定性。1、陽離子脂質體：LNP最關鍵的成分，是LNP逃離內體的關鍵成分目前Moderna、輝瑞、BioNTech，Curevac，Acuitas，Genevant等公司都自行篩選

或授權從其他公司購買的陽離子類脂質分子作為主要遞送材料，每家公司材料具體結

構各不相同，但都屬于特定條件下戴正電荷的陽離子脂質。陽離子脂質體開發，在遞送效率和細胞毒性之間平衡。可電離陽離子脂質作用是

LNP遞送系統的關鍵，提高mRNA的體內穩定性，并幫助mRNA逃避溶酶體的降解。在生產原液時，將mRNA和陽離子脂質體在特定PH值下混合一起，則陰離子mRNA就

會和陽離子脂質體產生靜電吸引融合在一起，一旦LNP被細胞吸收，核內體的低pH環境

將會融合LNP，從而釋放mRNA進入胞質溶膠。陽離子脂質作為載體有著廣闊的應用前景，一些陽離子脂質會引起細胞毒性。陽

離子脂質的細胞毒性取決于其親水性頭基的結構，含有季銨頭基的兩親分子比含有叔

胺的兩親分子毒性更大。陽離子有細胞毒性，解決對人體的副反應是關鍵，可電離陽

離子脂質是LNP技術的核心，也是專利保護的重點。2、非陽離子脂質：膽固醇，介導LNP內吞，穩定LNP結構膽固醇有利于確保LNP的雙層結構及脂質的流動性。中性脂質（如各種磷脂）也是

用于構建LNP雙層結構的，因為陽離子脂質體的雙層結構并不穩定。3、PEG-lipid：PEG修飾的脂質體形成親水保護層，維持LNP空間的穩定性，聚乙二醇在顆粒表面

可屏蔽血漿蛋白等成分結合顆粒，以避免LNP顆粒在體內被清除。PEG-脂質結合物也可能引起不期望的毒性，含有PEG的LNP?已知脂質結合物與免疫

細胞相互作用，產生針對某些聚乙二醇化脂質的不希望出現的抗體。4、磷脂酰膽堿，輔助型脂質，可以在內吞時加快mRNA的釋放。5、其他賦形劑：有利于穩定pH、溫度等。（二）LNP遞送系統專利壁壘LNP遞送系統的核心壁壘其實是材料的專利。Arbutus公司在

2009

年持有的

US8058069

號專利和

2015

年在中國申請的

CN1021192178

專利對于核酸和陽離子脂質

混合物進行了非常全面的保護，對于幾乎所有陽離子脂質和核酸和混合物，都進行了

覆蓋，預計到

2029

年到期，到期之前專利保護難以撼動。069

核心專利內容：包含一種或多種活性劑或治療劑的新型穩定脂質顆粒、制備脂質顆粒的方法和遞送和/或施用脂質顆粒的方法；更具體地，包含核酸(例如一種或多種干擾

RNA)的穩定

核酸-脂質顆粒(SNALP)、制備

SNALP的方法和遞送和/或施用

SNALP的方法；一種核

酸-脂質顆粒，包括：(a)

核酸；(b)

占顆粒中總脂質的

50mol%至

65mol%的陽離子脂質；(c)

包含磷脂和膽固醇或其衍生物的混合物的非陽離子脂質，其中磷脂占顆粒中存

在的總脂質的

4mol%至

10mol%，膽固醇或其衍生物占顆粒中存在的總脂質的

30mol%

至

40mol%；(d)

抑制顆粒聚集的綴合脂質，其占顆粒中總脂質的

0.5mol%至

2mol%（三）脂質包封過程所需原料1、LNP遞送系統的關鍵原料:可離子化脂質、PEG脂質、DSPC脂質、膽固醇。LNP直徑為

80-100

nm，每個脂質納米粒含有約

100

個

mRNA分子。以

ModernamRNA-1273

疫苗為例：脂質壁由四種不同的化合物組成，1）SM-102——專有陽離子脂質，是構成納米顆粒壁的基本結構2）DSPC——磷脂酰膽堿，助力納米顆粒的壁結構3）膽固醇——膽固醇存在于人體所有的細胞膜中，根據溫度的不同，膽固醇有助

于增加細胞膜的流動性或硬度，加入膽固醇能提高納米顆粒的穩定性。4）PEG-2000

DMG——一種融于聚乙二醇的脂質，能幫助納米顆粒的形成。專有陽離子脂質

ALC-0315（輝瑞）和

SM-102（Moderna）這兩種脂質都是叔胺，

在低

pH值下質子化（因此帶正電），在

mRNA傳遞后實現安全清除。PEG脂質都是

PEG-2000

結合物。LNP和

mRNA的顆粒是通過自組裝形成，通過兩種液體按照適當的的流速和配比形

成。基本原理：T型管一端是

RNA的水溶液，一端是脂質的乙醇溶液，通過兩相的快速

混合，從而讓

LNP完成自主裝，需要控制水相和乙醇相的流速比，設計管道的形狀。脂質體的結構在很大程度上取決于它們的制備方法。脂質體可以是直徑

20-100nm的單層（小的單層）囊泡（SUV），直徑為

100-1000nm的大單層囊泡（LUV）-1000nm或直徑>1000nm的巨大單層囊泡（GUV）或直徑>500nm的多層囊泡（MLV）。藥物輸送系

統主要使用

SUV和小型

MLV，而

GUV主要用作細胞模型。粒徑是決定脂質體藥物包封率

和循環半衰期的一個關鍵參數，較小的脂質體更有可能逃脫吞噬細胞的攝取。脂質納米顆粒生產過程：LNP是在低

pH（pH4.0）下制備的，此時可電離脂質帶

正電荷，因此它很容易與每個脂質納米粒約

100

個

mRNA分子形成復合物。微流控裝

置用于將水中含有

mRNA的流與乙醇中含有脂質混合物的流混合。當快速混合時，這

兩種流的成分形成納米粒，將帶負電的

mRNA包埋。如何組裝

LNP是

mRNA疫苗生產最大的

Know-how，需要控制

LNP的組分、粒度、流

量、流體形態等參數，來完成結構復雜的納米微粒組裝。目前從微流控到

T型混合裝

置核心技術掌握在極少數企業手中。BioNTech/Pfizer新冠疫苗的納米脂質體顆粒（LNPs）生產采用沖擊式射流混合法，，

采用高壓泵，讓

mRNA溶液和脂質體溶液形成兩股射流，在一個腔體中進行對沖，從而

產生劇烈的湍流。這種湍流能讓

LNP各個組分充分地混合，從而形成包裹

mRNA的納米

脂質體。采用德國

Knauer研發生產的

IJM（碰撞噴射混合器）。規模化生產的沖擊式射流

混合器結構和參數是根據

Moerna、BioNTech等企業需求量身定制。國內企業上海邁安納目前可以提供納米載藥和微球載藥的整體解決方案，提供從

實驗室到商業化生產的整體解決方案。（四）mRNA制劑過程

LNP用量測算根據相關文獻披露成份比例，輝瑞為

mRNA疫苗中脂類成分陽離子：PEG脂質：

膽固醇：DSPC的摩爾比為

46.3:1.6:42.7:9.4，Modern為

50:1.5:38.5:10。參考輝瑞和

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