關于惡性腫瘤分子靶向治療第一頁，共六十九頁，2022年，8月28日教學目的與要求熟悉惡性腫瘤分子靶向治療的概念以及分子靶向藥物的分類；掌握常見惡性腫瘤分子靶向治療的基本原則、適應癥和禁忌癥以及副反應；了解腫瘤的分子分型的發展方向。第二頁，共六十九頁，2022年，8月28日

依據已知腫瘤發生中涉及的異常分子和基因，設計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態。腫瘤靶向治療的基本概念第三頁，共六十九頁，2022年，8月28日理想的腫瘤靶點具有以下特點①是一種對惡性表型非常重要的大分子②在重要的器官和組織中無明顯表達③具有生物相關性④能在臨床標本中重復檢測⑤與臨床結果具有明顯相關性

第四頁，共六十九頁，2022年，8月28日分子靶向藥物的共同特點①具有調節作用和細胞穩定作用②臨床治療不一定需要達到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現與細胞毒藥物有很大區別④直接針對引起癌變分子機制，比傳統化療更有選擇性和有效性⑤與常規治療（化療、放療）合用，常有更好的療效第五頁，共六十九頁，2022年，8月28日分子靶向藥物的范疇①信號轉導抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗第六頁，共六十九頁，2022年，8月28日

靶向藥物作用機制第七頁，共六十九頁，2022年，8月28日第八頁，共六十九頁，2022年，8月28日主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：1.吉非替尼（Gefitinib）、厄羅替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab。⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。⒒多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。第九頁，共六十九頁，2022年，8月28日表皮生長因子受體

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,

EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制劑

第十頁，共六十九頁，2022年，8月28日

EGFR基因突變苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路。

第十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日埃羅替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凱（Tarceva）生產商：瑞士豪夫邁·羅氏F.Hoffmann-LaRoche吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生產商：英國阿斯利康（AstraZeneca）第十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑

第十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日

是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細胞白血病（CML），單藥有效率98%。

甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列衛（美國稱Gleevec，歐洲稱Glivec）生產商：瑞士諾華（Novartis）第十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日

2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血病（CML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例。第十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日GIST的組織病理學:診斷應用的生物學標記GIST表達CD117(c-Kit酪氨酸激酶受體)

陽性率

>95%CD34(間質/造血前體細胞標記物)陽性率

60%－70%波形蛋白及平滑肌肌動蛋白陽性率

15%－60%GIST不表達結蛋白S-100

CD117(c-Kit)–陽性GIST組織染色第十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日CT掃描結果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后第十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日CT與

PET掃描比較2000年7月3日2000年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后第十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗EGFR的單克隆抗體第十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日

2004年2月26日，美國FDA批準C225與CPT-11聯合應用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復發或轉移性CRC，或單藥用于不能耐受化療的CRC

美國FDA也批準將西妥昔單抗聯合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案

2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。C225的臨床適應癥第二十頁，共六十九頁，2022年，8月28日

抗Her-2的單克隆抗體

第二十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日

Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細胞生長的酪氨酸激酶通路活化。作用機制是干擾Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。

曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽汀（Herceptin）生產商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）第二十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日

Trastuzumab用于治療Her-2陽性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。單藥對乳腺癌的有效率15%～24%，與化療合用有效率41%～56%，與化療無論同時抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。與AC方案合用時，心臟不良反應發生率高達27%，而單用AC方案化療，發生率僅8%。

Trastuzumab術后應用可提高Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS。臨床療效第二十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體第二十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日

是一種針對血管內皮生長因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產生抗腫瘤作用。貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生產商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）第二十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日

Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）。

Avastin聯合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評價病例中12例PR（75%）；聯合PTX，PFS10.9個月，而單用PTX，PFS6.1個月。

Avastin聯合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。Avastin的臨床療效第二十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日

2005年ASCO會議，E4599（ECOG）試驗顯示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)。證實靶向藥物顯著提高非鱗癌、無腦轉移、無出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽性研究。Avastin的臨床療效第二十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日

抗CD20的單克隆抗體

第二十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）

生產商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）1997年11月26日上市，是第1個應用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。由小鼠可變區和人恒定區結合的單抗。與CD20抗原特異性結合，誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體介導的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。第二十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日

初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR75%。

R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提高老年彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優于CHOP方案。在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長DFS。美羅華的臨床療效第三十頁，共六十九頁，2022年，8月28日

利妥昔單抗已批準用于治療復發或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性的B細胞淋巴瘤；與CHOP方案或其他以蒽環類藥物為基礎方案聯合用于一線治療彌漫性大B細胞CD20陽性的淋巴瘤患者。與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解且病情穩定的低度惡性淋巴瘤患者。美羅華的臨床適應癥第三十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日

泛素-蛋白酶體抑制劑

第三十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日

泛素-蛋白酶體途徑在維持細胞內特殊蛋白的適當濃度、抗原提呈、調控細胞凋亡中有重要作用。

26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。

PS341是第一個應用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細胞轉錄因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，發揮抑制血管生成、誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：萬珂（Velcade）生產商：美國千年制藥和比利時楊森（Janssen）聯合研制第三十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日

治療復發性多發性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治療類型不會影響Bortezomib的療效優勢，對自體移植后復發的多發性骨髓瘤也同樣有效。美國FDA于2003年5月批準該藥作為新型靶向藥物，用于治療復發、難治性多發性骨髓瘤。美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細胞淋巴瘤的二線用藥。第三十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日

多靶點抑制劑第三十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日

是一種針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體）等多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。

舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生產商：美國輝瑞（Pfizer）

第三十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日

2006年1月，美國FDA批準舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質瘤（GIST）和轉移性腎透明細胞癌的治療。在Imatinib治療失敗的胃腸道間質瘤患者中，Sunitini組無疾病進展時間27個月，而未治療組僅為6個月。KIT基因外顯子9突變的患者對Imatinib治療不理想，但對Sunitini療效較佳。

2006年ASCO大會上，一項Ⅲ期臨床試驗報道一線治療轉移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。

第三十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生產商：德國拜耳（Bayer）

2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。第三十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日

是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。

1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長;2.通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。Sorafinib的作用機制第三十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日

2005年前，IL-2一線治療轉移性腎癌是唯一獲美國FDA批準的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。對化療失敗的復發轉移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長PFS（167天vs84天，P<0.000001），總有效率達39%。

2007年ASCO報告對肝功能較好的肝細胞肝癌患者單藥有效率達到40%以上。Sorafinib的臨床療效及適應癥第四十頁，共六十九頁，2022年，8月28日

酪氨酸激酶抑制劑，能同時阻斷Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。

拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生產商：英國葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）第四十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日Lapatinib治療乳癌的臨床療效

在EGF100151試驗中，對蒽環類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉移性乳腺癌中，Lapatinib聯合Capecitabine比單用后者能明顯延長至疾病進展時間（TTP）和無疾病進展生存時間（PFS）。

Lapatinib對Her-2陽性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過血腦屏障，對Her-2陽性乳腺癌腦轉移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥。

第四十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日Lapatinib治療腎癌的臨床療效

在EGF20001試驗中，對一線治療失敗的EGFR過度表達的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）。第四十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日

是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個靶點，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

2005年10月，FDA批準的適應癥是濾泡型、髓質型、未分化型以及局部復發或遠處轉移的乳頭型甲狀腺癌。

2006年2月2日，FDA批準范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima生產商：英國阿斯利康（AstraZeneca）

第四十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日

與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協同作用，較Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延長了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)。

40%的散發性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過度表達，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點是RET酪氨酸激酶。Vandetanib的臨床適應癥第四十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日常見分子靶向藥物的副反應及處理第四十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日

Anti-EGFR藥物最常見的副反應毛囊角化細胞增殖區域中存在EGFR的表達并不表現為免疫系統的變態反應損害，而僅僅為EGFR抑制的直接反應皮疹的發生率與藥物劑量依賴性有關，但嚴重程度與藥物劑量無關Cetuximab皮疹的發展與治療效果有潛在的聯系，EGFR-TKI未到達共識常見分子靶向藥物的副反應（皮膚毒性）第四十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日

皮疹一種為淺真皮層炎性細胞滲出而導致過度角化，另一種為化膿性的淺表皮囊炎

皮膚活檢可見明顯變薄的角質層

常見分子靶向藥物的副反應（皮膚毒性續）APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.第四十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日

絕大多數皮疹是可耐受的，不需要特殊的治療

林可霉素軟膏對許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現即使用開始時局部使用抗生素，當出現大面積化膿性皮疹時可全身使用四環素類抗生素爆發性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質類固醇有效

組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無香味添加劑的護膚液對皮膚干燥癥有效皮膚毒性在暴露于陽光，高溫及高濕度的環境下容易加重。因此患者外出時建議佩戴帽子及長衣保護皮膚，避免長時間暴露于陽光

分子靶向藥物副反應的處理（皮膚毒性）第四十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日

腹瀉是靶向治療藥物常見的劑量限制性毒性反應，常導致治療中斷EGFR在正常胃腸道黏膜過度表達，可抑制氯分泌，而EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉

藥物直接損傷正常腸黏膜，從而減少了水分、電解質和其他物質包括脂肪的吸收而引起腹瀉

正常腸道菌群的改變導致腹瀉

EGFR突變狀態與腹瀉無明確相關性，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效的獨立預測因素

常見分子靶向藥物的副反應(消化道毒性）第五十頁，共六十九頁，2022年，8月28日

接受常規劑量治療的患者中約有50%以上的患者會出現腹瀉

多為I-II度，一般不需預先給予抗腹瀉藥物

75%左右的患者在第一周期的治療就出現腹瀉，給予抗腸蠕動藥物可以緩解癥狀

三分之一的患者需要抗腹瀉藥物治療極少數患者需要停藥及抗腹瀉藥物治療

分子靶向藥物副反應的處理（消化道毒性）第五十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日

舒尼替尼的血液學毒性較常見，需行對癥治療

，粒細胞及血小板減少（粒缺性發熱1%）貧血的報道多見于長期用藥的患者，具有劑量依賴性曲妥珠單抗的血液系統毒性較少見（III~IV發生率<1%）利妥昔單抗維持治療組白細胞減少和中性粒細胞減少發生率均較高

（III~IV發生率4.2%）伊馬替尼治療也有血液學毒性的報道（III~IV發生率6.2-8.2%）常見分子靶向藥物的副反應(血液學毒性）第五十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日

G-CSF

/GM-CSF升白細胞/血小板治療，粒缺性發熱或IV度骨髓抑制可預防性使用抗生素預防感染

腫瘤相關性貧血（CancerRelatedAnemia,CRA），EPO治療/補充鐵劑/輸血IV度血液學毒性或持續時間長無法恢復必要時停藥

分子靶向藥物副反應的處理（血液學毒性）第五十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日

多數靶向藥物通過細胞色素通路在肝臟代謝厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼和吉妥單抗均有一定的肝臟毒性

轉氨酶升高、輕或重度膽汁淤積和肝衰竭機制尚不明確

常見分子靶向藥物的副反應(肝臟毒性）第五十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日

機制不明，目前多數治療是經驗性的

出現3~4級轉氨酶升高（超過正常值上限的5倍），即應停藥

恢復到1級以下，可減量后重新給藥

若6~12周后未再次出現3級以上肝臟毒性，可恢復至初始劑量

若再次出現，則應停藥（伊馬替尼治療曾出現過致死性肝炎的報告）

分子靶向藥物副反應的處理（肝臟毒性）第五十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日

人體正常腎組織中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表達成為靶向治療藥物的攻擊目標，造成對正常腎組織結構及腎功能的損害

VEGF抑制劑可降低組織和器官中的微血管密度對血管內皮反應性下降，末梢血管阻力的毛細血管床減少，造成外周血管阻力增加使血管內皮的eNOS活性下降造成NO合成減少，導致血壓升高常見分子靶向藥物的副反應(腎臟毒性及高血壓）第五十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日

出現CTC2~3級高血壓應暫停靶向藥物治療，如貝伐單抗，予降壓處理至治療前水平或低于160/100mmHg再繼續治療出現CTC1級蛋白尿可監測尿常規或24小時尿蛋白繼續給藥；CTC2~3級行24小時尿蛋白定量檢測，>2g需暫停治療；尿蛋白>2g超過3月及出現CTC4級（腎病綜合癥）需永久停藥

分子靶向藥物副反應的處理（腎臟毒性及高血壓）第五十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日

EGFR-TKI少見但極為嚴重的并發癥

發生率<1%，而致死率接近0.3%

表現為新發作的或加重的呼吸困難、無明顯誘因下出現胸片新發滲出影一旦肺纖維化形成，將出現不可逆性的肺功能減退

有肺部合并癥的患者更容易出現

常見分子靶向藥物的副反應(間質性肺炎）第五十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日

臨床跡象表明間質性肺炎發生時應停止EGFR-TKIs的使用

急性期間質性肺炎時可通過停止藥物服用和（或）短期使用類固醇激素來處理

分子靶向藥物副反應的處理（間質性肺炎）第五十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日

貝伐單抗可抑制內皮細胞再生，使血管內皮下的促凝血磷脂暴露而導致血栓形成

減少了氧化亞氮和前列環素的產生，也可促進血栓形成過度產生促紅細胞生成素，增加紅細胞壓積和血液黏稠度

促進腫瘤組織釋放促凝血物質來提高其細胞毒效應，增加致炎細胞因子的釋放導致損傷和原位血栓形成貝伐單抗出血風險，與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關

舒尼替尼有自限性的鼻衄以及傷口愈合部位和腫瘤內部出血事件常見分子靶向藥物的副反應(栓塞及出血）第六十頁，共六十九頁，2022年，8月28日

任何級別的動脈栓塞需永久停藥靜脈栓