早產兒腦損傷診治新進展早產兒腦損傷診治新進展

隨著產科和新生兒重癥監護治療技術的提高，早產兒尤其是極低出生體重兒以及超低出生體重兒的存活率顯著提高，隨之而來的是早產兒腦損傷的問題越來越受到重視，有學者認為，新生兒醫生的最終任務就是減少腦損傷所致的傷殘，說明早產兒的問題已成為NICU工作的中心。早產兒概況隨著產科和新生兒重癥監護治療技術的提早產兒概況早產兒數量明顯上升我國早產兒發生率由5%上升至8.3%每年166萬早產兒出生美國早產兒發生率10-12%早產兒已成為新生兒領域最重要的問題早產兒概況早產兒數量明顯上升早產兒概況2005年，中華醫學會兒科學分會新生兒學組對我國進行大范圍的早產兒流行病學調查[1]：

復旦大學建立中國新生兒協作網一出生新生兒數據庫，進行調查分析[1]：

活產出生新生兒106078例，其中早產兒10498例，早產兒總發生率9.90％；東北、華北、西北地區早產兒發生率低于10％，而華東、華中、華南、西南地區的早產兒發生率超過10％，在10.04％一12.46％之間。[1]李娜,劉麗紅.早產兒臨床流行病學研究現狀[J].國際兒科學雜志,2016,43(7).早產兒概況2005年，中華醫學會兒科學分會新生兒學組對我國進早產兒存活率明顯提高在發達國家III級醫院，500-1000克小于1000克早產兒存活率已80-90%體重最輕存活的早產兒是280克早產兒存活率明顯提高在發達國家III級醫院，500-1000

在美國每年約出生＜500g的早產兒57000例，因受益于NICU的精心救治和護理，90％早產兒可在新生兒期存活，存活的早產兒中約10％早產兒可出現痙攣性運動缺陷即腦癱。早產兒存活率明顯提高在美國每年約出生＜500g的早產兒5700早產兒腦損傷發生率增加7Volpe,J.J.(2009)."Braininjuryinprematureinfants:acomplexamalgamofdestructiveanddevelopmentaldisturbances."LancetNeurology8(1):110-124.大約在10周的時候底板層開始出現、丘腦傳入神經侵入底板、底板的尺寸開始增大底板出現大量的丘腦傳入神經，在底板上形成谷氨酸能和GABA能神經元突觸、

軸突快速生長，特別是在腦周區域（投影、連合、協作)丘腦傳入神經進入大腦皮層、胼胝體（連合）和聯合體軸突進入底板、

底板達到最大胼胝體（連合）和聯合體的神經纖維進入大腦皮層、底板層逐漸減小早產兒腦損傷發生率增加7Volpe,J.J.(2009

更有25％-50％早產兒以后主要表現為認知或行為缺陷或輕度運動障礙，這個高神經系統發病率則主要與早產兒腦白質損傷有關。

早產兒腦損傷發生率增加更有25％-50％早產兒以后主要表現為認知或行為缺陷早產兒腦損傷發生率腦癱發生率足月兒：0.2%，胎齡<32周早產兒：6%早產兒腦損傷已逐漸取代HIE成為新生兒腦損傷及后遺癥的主要問題！早產兒腦癱的官司已明顯增多！早產兒腦損傷發生率腦癱發生率極早產兒學齡期的執行力Bayless,SandJ.Stevenson(2007)."Executivefunctionsinschool-agechildrenbornveryprematurely.“EarlyHumanDevelopment83(4):247-254.

采用常規方法治療的130位患兒（排除具有明顯缺陷的），在6-12歲這個年齡段，IQ和執行力評分與正常兒童相比偏低。極早產兒學齡期的執行力Bayless,SandJ.Ste

①腦白質損傷（WMD），包括腦室周圍白質軟化（PVL），腦室周圍白質區出血及梗死（PVH-PVHI）；

②非腦實質區的出血，如腦室內出血（iIVH）蛛網膜下腔出血及脈絡叢出血等；③其它部位損傷，如小腦、基底、腦干出血等。

早產兒腦損傷依神經病理學可分為：①腦白質損傷（WMD），早產兒腦損傷依神經病理學可早產兒腦白質損傷發生率增加發病率高

BW〈1500g3-4%GW〈33－35W4-10%臨床表現嚴重神經運動障礙14-85%

6-9個月腦癱發生率高達20%早產兒腦白質損傷發生率增加發病率高每1000例存活新生兒的腦癱發生率早產明顯增加腦損傷和腦癱的危險性（尤其是胎齡小于33周）

胎齡（周）<3031-3233-3435-3637-4142+010100每1000例存活新生兒的腦癱發生率早產明顯增加胎齡（周）早產兒腦白質損傷發生率極低體重兒腦白質損傷率4％MRI腦掃描腦白質損傷率20％早產兒腦白質損傷發生率極低體重兒腦白質損傷率4％早產兒與足月兒腦損傷的不同點一、類型不同足月兒：HIE、顱內出血早產兒：出血性：腦室周圍-腦室內出血（PVH-IVH）缺血性：腦白質損傷（WMD）：腦室周圍白質軟化（PVL）腦梗塞：腦室周圍白質區出血性腦梗塞（PVHI）早產兒與足月兒腦損傷的不同點一、類型不同

早產兒白質損傷為主

足月兒皮質損傷為主二、部位不同早產兒足月兒二、部位不同早產兒腦損傷課件三、損傷細胞不同足月兒：神經元損傷為主早產兒：底板神經元、少突膠質細胞損傷為主三、損傷細胞不同足月兒：早產兒：早產兒腦損傷是導致早產兒傷殘的重要原因其中早產兒WMD是腦癱最主要的危險因素存在WMD者發生腦癱的危險性將增加15倍早產兒WMD是近年研究的熱點早產兒腦損傷是導致早產兒傷殘的重要原因早產兒腦白質損傷的病因和發病機理人們認識WMD是從PvL開始的，發生與以下3個相互作用的因素有關:⑴早產兒腦白質血管發育不完善，白質穿通動脈發育差，分支少，易造成白質彌散性損害。⑵腦血流自動調節功能不成熟，使腦白質易受缺血損害⑶白質少突膠質細胞及其前體易損性高。胎齡越小，出生體重越低，腦發育程度越差，PVL的發生率增高。早產兒腦白質損傷的病因和發病機理人們認識WMD是從PvL開始目前多數學者認為早產兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，一是缺氧缺血（主要是缺血），二是宮內外感染（致胎兒及生后早期早產兒的炎癥反應，表現血管內皮炎性細胞浸潤，細胞因子血癥）。急性缺氧缺血導致腦白質嚴重缺血性損害，在6~12h即可表現出凝固性壞死，軸突腫脹。細胞壞死，主要是少突膠質細胞，特別是處于高度分化或進行髓鞘化的細胞。24~48h開始出現小膠質細胞浸潤，星形膠質細胞肥大增生，5d至2周泡沫巨噬細胞增多，少突膠質細胞減少，軟化囊腔形成。不是所有的WMD均符合上述發展過程，病理改變主要決定于損害（缺血）的嚴重程度及腦成熟度。目前多數學者認為早產兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，（一）腦白質血管解剖不完善１、腦室管膜下生發基質血管豐富，血管內皮細胞常為單層內皮，缺少平滑肌，周圍缺少彈力纖維的支持，對抗血流沖擊能力較差，易破裂出血。一、早產兒腦發育未成熟（一）腦白質血管解剖不完善一、早產兒腦發育未成熟2、“U”形靜脈的缺陷：腦白質回流的靜脈呈扇型分布，在腦室旁經生發基質區匯入終末靜脈該靜脈同時接受來自脈絡叢靜脈及丘紋靜脈血流，在側腦室馬氏孔后方，尾狀核頭部前方呈“U”形折曲，匯入大腦內靜脈

一、早產兒腦發育未成熟2、“U”形靜脈的缺陷：一、早產兒腦發育未成熟早產兒腦發育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導致白質區回流受阻，易發生靜脈充血、出血性梗死早產兒腦發育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導致白質區早產兒腦發育未成熟3、白質血供不足供應皮層區下白質區為動脈短穿支供應腦室周圍深部白質為動脈長穿支早產兒動脈長穿支稀少，側支循環缺少早產兒腦發育未成熟3、白質血供不足早產兒腦發育未成熟（二）早產兒腦血流調節不完善1、腦白質血流量少早產兒＜5ml/100g.min，足月兒>１０2、自身調節能力不足，調節范圍很窄被動壓力腦循環血壓增高時易致IVH，低血壓時易致PVL3、腦血管反應性差早產兒腦發育未成熟（二）早產兒腦血流調節不完善早產兒腦發育未成熟早產兒腦白質血管機制24W后屬于動脈末梢區，供血量不足血管未發育成熟，血流調節能力差24-36W血管密度低，側支吻合支少對動脈內PCO2尤其敏感早產兒腦發育未成熟早產兒腦白質血管機制早產兒腦發育未成熟（三）神經細胞發源地易受損腦室管膜下的生發基質為側腦室下區的細胞區是神經細胞的發源地，可分化為各種功能神經細胞最活躍的發育區如該區受損，直接影響神經細胞的發育成熟早產兒腦發育未成熟（三）神經細胞發源地易受損早產兒腦發育未成熟（四）少突膠質細胞的易損性1、白質區的主要細胞是少突膠質細胞（OL）并且以未成熟的前體細胞占絕對優勢成熟少突膠質細胞：抗損傷能力增強2、少突膠質前體細胞（Pre-OL）：未成熟，處于快速分化階段，代謝旺盛，易受缺氧缺血、氧自由基的損害早產兒腦發育未成熟（四）少突膠質細胞的易損性早產兒腦發育未成熟3、Pre-OL表達非NMDA受體對興奮性氨基酸（谷氨酸）、自由基、炎性因子的毒性損傷高度敏感4、谷胱甘肽含量低、鐵含量高OL前體細胞對缺氧缺血損傷最敏感早產兒腦發育未成熟3、Pre-OL表達非NMDA受體二、圍產期高危因素的作用腦血流的波動窒息缺氧缺血產前感染其他因素二、圍產期高危因素的作用腦血流的波動（一）腦血流的波動1、腦血流的波動振動、移動，疼痛、掙扎不正確的氣管內吸引2、腦血流增加快速擴容，高碳酸血癥，驚厥，低血糖（一）腦血流的波動1、腦血流的波動（一）腦血流的波動3、動脈導管開放（PDA）早產兒PDA分流，血流動力學變化大腦血流波動大，顱內出血發生高（一）腦血流的波動3、動脈導管開放（PDA）（一）腦血流的波動4、機械通氣參數變動多，幅度大壓力突然調高，PEEP過高過度通氣，低碳酸血癥機械通氣早產兒，PVL發生率38-60%（一）腦血流的波動4、機械通氣（二）窒息缺氧1、宮內缺氧2、出生時窒息3、反復呼吸暫停4、各種呼吸疾?。ǘ┲舷⑷毖?、宮內缺氧（三）缺血1、心力衰竭2、休克3、腦血管收縮4、心動過緩5、心臟驟停（三）缺血1、心力衰竭（四）產前感染1/3的早產原因是產前感染且這些患兒都伴隨腦白質損傷宮內感染患兒腦脊液及臍血可檢測到IL-6、IL-8敗血癥患兒血漿檢測到TNF-α受體顯著升高（四）產前感染1/3的早產原因是產前感染在感染、炎癥的刺激下小膠質細胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基損害OL前體細胞絨膜羊膜炎是早產兒腦癱的最危險因素（四）產前感染在感染、炎癥的刺激下小膠質細胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子羊膜內炎癥,增加早產兒3歲時腦癱危險性(OR5-6)后期發展為腦癱的兒童，其IL-6、IL-8和白細胞數目增加腦癱兒童中，75%有臍炎，全身炎癥反應；無腦癱兒童中，僅23%（四）產前感染（四）產前感染絨毛膜羊膜炎

是早產兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質軟化（cPVL）的危險因素

Wu,etal.2002,MentRetardDevDisabilResRev絨毛膜羊膜炎

是早產兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質軟化（（五）其他因素1、低血糖2、高膽紅素血癥3、甲狀腺功能低下4、圍產期使用激素5、遺傳代謝性疾病（五）其他因素1、低血糖二、病理特征二、病理特征43Volpe,J.J.(2009)."Braininjuryinprematureinfants:acomplexamalgamofdestructiveanddevelopmentaldisturbances."LancetNeurology8(1):110-124.Figure2:Mainneuronal/axonalstructuresaffectedinprematureinfantswithperiventricularleukomalacia

Figure1:Cysticandnon-cysticperiventricularleukomalacia(PVL)withperiventricularhaemorrhagicinfarction(PHI)

白質病變造成嚴重的神經損傷43Volpe,J.J.(2009)."Brain腦白質損傷（PVL）1、局灶性PVL為囊腔性PVL主要發生在長穿支動脈的終末供血部位與相對嚴重的缺血有關病變常在腦室周圍臨近前角、體部、后角病理變化為腦白質的凝固性壞死2-5周左右，病變區形成多發小囊腔腦白質損傷（PVL）1、局灶性PVL腦白質損傷（PVL）2、彌漫性PVL為周圍性白質損傷多見于長期存活的早產兒，與輕度缺血有關病理特征為OL前體細胞彌漫性損傷星型膠質細胞增生一般不出現囊腔，導致髓鞘形成障礙彌漫性PVL占75%腦白質損傷（PVL）2、彌漫性PVL腦白質損傷（PVL）腦白質損傷部位與癥狀側腦室前角外上方局灶PVL：痙攣性癱瘓枕部三角區局灶PVL：視神經發育不良斜視、眼球震顫、視盲彌漫性PVL：認知和行為缺陷腦白質損傷（PVL）腦白質損傷部位與癥狀腦白質損傷（PVL）PVL囊腔與預后囊腔<0.5cm，腦癱發生率較低囊腔0.5-1.0cm，腦癱發生率較高腦白質損傷（PVL）PVL囊腔與預后梗死腦室管膜下出血壓迫靜脈導致腦室周圍髓靜脈出血性梗死（PVHI）病變多為單側性，發生率約15-25%梗死區會形成腦孔洞導致下肢癱瘓梗死腦室管膜下出血壓迫靜脈三、臨床表現三、臨床表現WMD常發生在胎齡<32周并存活1周以上的極不成熟兒。早期往往無癥狀或癥狀輕微而不易發現。新生兒期可有下肢肌張力降低、頸部伸肌張力增高、呼吸暫停和心率緩慢發作、激惹和喂養困難等，部分患兒可出現驚厥。嬰兒期可逐漸出現智力發育遲緩和腦癱，尤以下肢痙攣性癱瘓較多見，有典型PVL者腦癱的發生率高達60%以上。病變累及近三角區、枕角視放射和顳角聽放射，時常表現為視覺和聽覺功能障礙。WMD常發生在胎齡<32周并存活1周以上的極不成熟兒。四、診斷

四、診斷早產兒腦白質損傷的診斷1、MRI/DWI/MRSI/DTI2、aEEG/EEG3、NIRS4、AABR早產兒腦白質損傷的診斷1、MRI/DWI/MRSI/DTIMRI檢查T2加權：生后4周或糾正胎齡40周時可出現彌漫性白質損傷DWI顯像：在早期顯示腦水腫MRI對彌漫型PVL的診斷較有價值，除可發現囊腫外，還可顯示腦白質減少、腦室增大、神經膠質增生和髓鞘形成延遲MRI檢查T2加權：生后4周或糾正胎齡40周時MRI檢查MRI檢查鑒別診斷先天性白質發育不良腎上腺腦白質營養不良（ALD）甲狀腺功能減低導致髓鞘發育落后鑒別診斷先天性白質發育不良五、防治腦損傷不僅僅是腦子問題早產兒腦損傷與全身各種因素有關改變觀念，強調綜合防治！五、防治腦損傷不僅僅是腦子問題（一）及時處理圍產期高危因素1、減少發生腦血流波動的各種因素保持安靜，輕柔護理減少不必要的操作及時處理PDA（一）及時處理圍產期高危因素1、減少發生腦血流波動的各種因素（一）及時處理圍產期各種高危因素2、及時復蘇早產兒窒息發生率比較高準確評價窒息比較困難（一）及時處理圍產期各種高危因素2、及時復蘇（一）及時處理圍產期各種高危因素3、正確使用機械通氣避免短時間、反復、大幅度調節參數盡可以降低氣道壓力不要追求血氣分析“絕對正?！盤aCO2波動不要太大，40–50mmHg不能<35或>60（一）及時處理圍產期各種高危因素3、正確使用機械通氣（一）及時處理圍產期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快

滲透壓過高

高血糖5%碳酸氫鈉堿中毒比酸中毒更不好。（一）及時處理圍產期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快（一）及時處理圍產期各種高危因素５、及時防治圍產期感染對胎膜早破產婦及時使用抗生素（一）及時處理圍產期各種高危因素５、及時防治圍產期感染做好早產兒管理的各個環節圍產期各種因素都可能導致早產兒腦損傷做好各個環節都有防治意義防治呼吸暫停、保持血糖穩定保持血壓穩定、膽紅素做好早產兒管理的各個環節圍產期各種因素都可能導致早產兒腦損傷（二）保護少突膠質細胞少突膠質細胞前體細胞是腦白質損傷的主要靶細胞深入研究這些細胞損傷的機制尋找保護前體細胞的關鍵環節及時采取保護措施（二）保護少突膠質細胞少突膠質細胞前體細胞（三）修復受損神經-亞低溫治療64Objective:TocomparermortalityandneurologicoutcomeoftermneonateswithHIEadmittedtoourNICU

duringtwotimeperiods,beforeandafterintroductionofthetherapeuticcontrolledhypothermia.

Patientsandmethods:41newborns(period1:2005-2007)and20newborns(period2:2008-2010)were

respectivelystudied.Anoxo-ischemiccriteriaweresimilarandneurologicalcriteriausedtheSarnatscoring.

InfantswithmoderateorsevereHIE(Sarnat2or3)weretreatedwiththerapeutichypothermiainperiod2.

Results:Meangestationalage(38.6vs38.5weeks),outbornneonates(83%vs95%)andmeanarrivaltime

intheunit(3.4vs.4.1hoursoflife)werecomparable.Mortality(44%vs25%)andpooroutcome(deathor

significantneurologicdisability)(48.7%vs.40%)decreasedintheperiod2andnormalisedneurologic

examinationatsevendaysofagewasmorefrequentinthisperiod(44%vs.60%).Survivalwithnormal

outcomeorminorneurologicsequelaewassimilarduringthetwoperiods:91%vs80%atthemedianageof

42monthsvs12.1months.

Conclusion:IntroductionofcontrolledtherapeutichypothermiafortermHIEneonatesdecreasedmortalitywithoutincreasingshorttermmajorneurologicalneurodevelopmentaldisabilityinsurvivors.InitialneurologicevaluationwithEEGoraEEGmayimproveourcriteriaforhypothermia.

[1]中國醫師協會新生兒專業委員會.早產兒腦損傷診斷與防治專家共識[J].中國當代兒科雜志,2012,14(12):883-884.

[2]

Marcoux,M.O.,etal.(2011)."HypoxicIschemicEncephalopathyintheNewborn:BetterSurvivalandPrognosiswithProtectiveControlledTherapeuticHypothermia."PediatricResearch70:189-189.

（三）修復受損神經-亞低溫治療64Objective:To治療進展1、神經生長因子因子：近年來，關于神經生長因子因子是否對PVL有治療作用的研究已成為熱點；神經生長因子可促進少突膠質細胞(011-godendrocyte，OL)的增生和髓鞘形成，減輕髓鞘破壞，促進OL的再生，可能對PVL具有一定治療作用；神經生長因子在腦缺氧缺血損傷后，具有一定保護作用；既往對神經生長因子腦保護作用的研究，大多數是針對皮質神經細胞，對于腦白質損傷的研究較少，近年來研究不斷增多。

治療進展1、神經生長因子因子：近年來，關于神經生長因子因子是治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的影響胎齡≤32周，體重≤1.5kg早產兒，男女不限；對照組：常規治療；

干預組：入組后在常規治療基礎上糾正胎齡30-32周開始，每日肌肉注射（恩經復?18μg），連續給藥28天結束治療；用法用量：每支（恩經復?）用0.5ml注射用水稀釋后按劑量18μg/d給藥，1次/日肌肉注射，每次交替變更注射部位（左右股外側肌肉）。治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的影響不同組別不同部位ROI的FA值治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的影響三組間各ROI區FA值比較治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的影響FA圖早產兒對照組早產干預月組足月對照組治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的影響不同組別不同部位ROI的ADC值（10-3mm2?s）部位組別x±sFP內囊后肢早產兒干預組1.15±1.123.960.0228*早產兒對照組1.14±0.09足月對照1.10±0.06額葉白質早產兒干預組1.85±0.2924.290.000*早產兒對照組1.77±0.26足月對照1.50±0.17枕葉白質早產兒干預組1.62±0.2118.690.000*早產兒對照組1.60±0.23足月對照1.40±0.11豆狀核早產兒干預組1.27±0.1513.0710.000*早產兒對照組1.24±0.10足月兒對照組1.16±0.07治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的影響三組間各ROI區ADC值治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的影響ADC圖早產對照組早產干預組足月對照組治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的影響兩組間糾正月齡3月時發育商比較干預組25人對照組21人結論：鼠神經生長因子可以促進早產兒深部及周圍腦白質髓鞘化成熟治療進展-極早早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子對腦白質發育的治療進展-鼠神經生長因子對早產兒腦發育影響的研究結論：早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子，有助于促進神經細胞生長發育、優化早產兒腦功能

治療進展-鼠神經生長因子對早產兒腦發育影響的研究結論：早產兒治療進展-鼠神經生長因子對早產兒腦發育影響的研究結論：早產兒新生兒期應用鼠神經生長因子，有助于促進神經細胞生長發育、優化早產兒腦功能

治療進展-鼠神經生長因子對早產兒腦發育影響的研究結論：早產兒（四）早期干預早期干預可以減少早產兒神經系統后遺癥研究顯示，豐富環境（干預）可以誘導內源性神經干細胞的增殖和分化可以促進髓鞘形成（四）早期干預早期干預可以減少早產兒神經系統后遺癥（五）康復治療１、堅持不懈、定期治療２、讓家長有信心３、指導家長學會基本方法４、正確的方法（五）康復治療（六）WMD的預防目前對早產兒WMD的治療尚無特異性的有效方法。重點是預防，包括加強圍生期保健，預防早產的發生，預防圍生期缺氧缺血，選用抗生素防治孕母宮腔內細菌感染。對早產兒生后加強監護，維持生命體征(心率、呼吸、血壓、血氣)及內環境的穩定，以保證適當的腦灌注壓。（六）WMD的預防目前對早產兒WMD的治療尚無特異性的有效方預后PVH-IVH：出血性腦梗塞15%_25%PVL：腦癱發生率15-25%

認智障礙35-50%

視聽障礙10%預后PVH-IVH：出血性腦梗塞15%_25%預后1、腦癱I級PVL，10%II級PVL，66%III級PVL，100%2、智能障礙II級PVL，25%異常III級PVL，75%異常預后1、腦癱預后3、視聽覺異常9%PVL視力障礙、11%發生聽力障礙III級PVL，視覺異常發生率較高分辨力差、眼球運動障礙、視野縮小預后3、視聽覺異?？偨Y1、早產兒腦損傷與神經發育密切相關2、及時處理圍產期各種高危因素3、深入研究早產兒腦損傷發病機理研究少突膠質細胞損傷4、研究神經保護措施，降低早產兒后遺癥發生率，提高生存質量總結1、早產兒腦損傷與神經發育密切相關謝謝大家！謝謝大家！早產兒腦損傷診治新進展早產兒腦損傷診治新進展

隨著產科和新生兒重癥監護治療技術的提高，早產兒尤其是極低出生體重兒以及超低出生體重兒的存活率顯著提高，隨之而來的是早產兒腦損傷的問題越來越受到重視，有學者認為，新生兒醫生的最終任務就是減少腦損傷所致的傷殘，說明早產兒的問題已成為NICU工作的中心。早產兒概況隨著產科和新生兒重癥監護治療技術的提早產兒概況早產兒數量明顯上升我國早產兒發生率由5%上升至8.3%每年166萬早產兒出生美國早產兒發生率10-12%早產兒已成為新生兒領域最重要的問題早產兒概況早產兒數量明顯上升早產兒概況2005年，中華醫學會兒科學分會新生兒學組對我國進行大范圍的早產兒流行病學調查[1]：

復旦大學建立中國新生兒協作網一出生新生兒數據庫，進行調查分析[1]：

活產出生新生兒106078例，其中早產兒10498例，早產兒總發生率9.90％；東北、華北、西北地區早產兒發生率低于10％，而華東、華中、華南、西南地區的早產兒發生率超過10％，在10.04％一12.46％之間。[1]李娜,劉麗紅.早產兒臨床流行病學研究現狀[J].國際兒科學雜志,2016,43(7).早產兒概況2005年，中華醫學會兒科學分會新生兒學組對我國進早產兒存活率明顯提高在發達國家III級醫院，500-1000克小于1000克早產兒存活率已80-90%體重最輕存活的早產兒是280克早產兒存活率明顯提高在發達國家III級醫院，500-1000

在美國每年約出生＜500g的早產兒57000例，因受益于NICU的精心救治和護理，90％早產兒可在新生兒期存活，存活的早產兒中約10％早產兒可出現痙攣性運動缺陷即腦癱。早產兒存活率明顯提高在美國每年約出生＜500g的早產兒5700早產兒腦損傷發生率增加90Volpe,J.J.(2009)."Braininjuryinprematureinfants:acomplexamalgamofdestructiveanddevelopmentaldisturbances."LancetNeurology8(1):110-124.大約在10周的時候底板層開始出現、丘腦傳入神經侵入底板、底板的尺寸開始增大底板出現大量的丘腦傳入神經，在底板上形成谷氨酸能和GABA能神經元突觸、

軸突快速生長，特別是在腦周區域（投影、連合、協作)丘腦傳入神經進入大腦皮層、胼胝體（連合）和聯合體軸突進入底板、

底板達到最大胼胝體（連合）和聯合體的神經纖維進入大腦皮層、底板層逐漸減小早產兒腦損傷發生率增加7Volpe,J.J.(2009

更有25％-50％早產兒以后主要表現為認知或行為缺陷或輕度運動障礙，這個高神經系統發病率則主要與早產兒腦白質損傷有關。

早產兒腦損傷發生率增加更有25％-50％早產兒以后主要表現為認知或行為缺陷早產兒腦損傷發生率腦癱發生率足月兒：0.2%，胎齡<32周早產兒：6%早產兒腦損傷已逐漸取代HIE成為新生兒腦損傷及后遺癥的主要問題！早產兒腦癱的官司已明顯增多！早產兒腦損傷發生率腦癱發生率極早產兒學齡期的執行力Bayless,SandJ.Stevenson(2007)."Executivefunctionsinschool-agechildrenbornveryprematurely.“EarlyHumanDevelopment83(4):247-254.

采用常規方法治療的130位患兒（排除具有明顯缺陷的），在6-12歲這個年齡段，IQ和執行力評分與正常兒童相比偏低。極早產兒學齡期的執行力Bayless,SandJ.Ste

①腦白質損傷（WMD），包括腦室周圍白質軟化（PVL），腦室周圍白質區出血及梗死（PVH-PVHI）；

②非腦實質區的出血，如腦室內出血（iIVH）蛛網膜下腔出血及脈絡叢出血等；③其它部位損傷，如小腦、基底、腦干出血等。

早產兒腦損傷依神經病理學可分為：①腦白質損傷（WMD），早產兒腦損傷依神經病理學可早產兒腦白質損傷發生率增加發病率高

BW〈1500g3-4%GW〈33－35W4-10%臨床表現嚴重神經運動障礙14-85%

6-9個月腦癱發生率高達20%早產兒腦白質損傷發生率增加發病率高每1000例存活新生兒的腦癱發生率早產明顯增加腦損傷和腦癱的危險性（尤其是胎齡小于33周）

胎齡（周）<3031-3233-3435-3637-4142+010100每1000例存活新生兒的腦癱發生率早產明顯增加胎齡（周）早產兒腦白質損傷發生率極低體重兒腦白質損傷率4％MRI腦掃描腦白質損傷率20％早產兒腦白質損傷發生率極低體重兒腦白質損傷率4％早產兒與足月兒腦損傷的不同點一、類型不同足月兒：HIE、顱內出血早產兒：出血性：腦室周圍-腦室內出血（PVH-IVH）缺血性：腦白質損傷（WMD）：腦室周圍白質軟化（PVL）腦梗塞：腦室周圍白質區出血性腦梗塞（PVHI）早產兒與足月兒腦損傷的不同點一、類型不同

早產兒白質損傷為主

足月兒皮質損傷為主二、部位不同早產兒足月兒二、部位不同早產兒腦損傷課件三、損傷細胞不同足月兒：神經元損傷為主早產兒：底板神經元、少突膠質細胞損傷為主三、損傷細胞不同足月兒：早產兒：早產兒腦損傷是導致早產兒傷殘的重要原因其中早產兒WMD是腦癱最主要的危險因素存在WMD者發生腦癱的危險性將增加15倍早產兒WMD是近年研究的熱點早產兒腦損傷是導致早產兒傷殘的重要原因早產兒腦白質損傷的病因和發病機理人們認識WMD是從PvL開始的，發生與以下3個相互作用的因素有關:⑴早產兒腦白質血管發育不完善，白質穿通動脈發育差，分支少，易造成白質彌散性損害。⑵腦血流自動調節功能不成熟，使腦白質易受缺血損害⑶白質少突膠質細胞及其前體易損性高。胎齡越小，出生體重越低，腦發育程度越差，PVL的發生率增高。早產兒腦白質損傷的病因和發病機理人們認識WMD是從PvL開始目前多數學者認為早產兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，一是缺氧缺血（主要是缺血），二是宮內外感染（致胎兒及生后早期早產兒的炎癥反應，表現血管內皮炎性細胞浸潤，細胞因子血癥）。急性缺氧缺血導致腦白質嚴重缺血性損害，在6~12h即可表現出凝固性壞死，軸突腫脹。細胞壞死，主要是少突膠質細胞，特別是處于高度分化或進行髓鞘化的細胞。24~48h開始出現小膠質細胞浸潤，星形膠質細胞肥大增生，5d至2周泡沫巨噬細胞增多，少突膠質細胞減少，軟化囊腔形成。不是所有的WMD均符合上述發展過程，病理改變主要決定于損害（缺血）的嚴重程度及腦成熟度。目前多數學者認為早產兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，（一）腦白質血管解剖不完善１、腦室管膜下生發基質血管豐富，血管內皮細胞常為單層內皮，缺少平滑肌，周圍缺少彈力纖維的支持，對抗血流沖擊能力較差，易破裂出血。一、早產兒腦發育未成熟（一）腦白質血管解剖不完善一、早產兒腦發育未成熟2、“U”形靜脈的缺陷：腦白質回流的靜脈呈扇型分布，在腦室旁經生發基質區匯入終末靜脈該靜脈同時接受來自脈絡叢靜脈及丘紋靜脈血流，在側腦室馬氏孔后方，尾狀核頭部前方呈“U”形折曲，匯入大腦內靜脈

一、早產兒腦發育未成熟2、“U”形靜脈的缺陷：一、早產兒腦發育未成熟早產兒腦發育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導致白質區回流受阻，易發生靜脈充血、出血性梗死早產兒腦發育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導致白質區早產兒腦發育未成熟3、白質血供不足供應皮層區下白質區為動脈短穿支供應腦室周圍深部白質為動脈長穿支早產兒動脈長穿支稀少，側支循環缺少早產兒腦發育未成熟3、白質血供不足早產兒腦發育未成熟（二）早產兒腦血流調節不完善1、腦白質血流量少早產兒＜5ml/100g.min，足月兒>１０2、自身調節能力不足，調節范圍很窄被動壓力腦循環血壓增高時易致IVH，低血壓時易致PVL3、腦血管反應性差早產兒腦發育未成熟（二）早產兒腦血流調節不完善早產兒腦發育未成熟早產兒腦白質血管機制24W后屬于動脈末梢區，供血量不足血管未發育成熟，血流調節能力差24-36W血管密度低，側支吻合支少對動脈內PCO2尤其敏感早產兒腦發育未成熟早產兒腦白質血管機制早產兒腦發育未成熟（三）神經細胞發源地易受損腦室管膜下的生發基質為側腦室下區的細胞區是神經細胞的發源地，可分化為各種功能神經細胞最活躍的發育區如該區受損，直接影響神經細胞的發育成熟早產兒腦發育未成熟（三）神經細胞發源地易受損早產兒腦發育未成熟（四）少突膠質細胞的易損性1、白質區的主要細胞是少突膠質細胞（OL）并且以未成熟的前體細胞占絕對優勢成熟少突膠質細胞：抗損傷能力增強2、少突膠質前體細胞（Pre-OL）：未成熟，處于快速分化階段，代謝旺盛，易受缺氧缺血、氧自由基的損害早產兒腦發育未成熟（四）少突膠質細胞的易損性早產兒腦發育未成熟3、Pre-OL表達非NMDA受體對興奮性氨基酸（谷氨酸）、自由基、炎性因子的毒性損傷高度敏感4、谷胱甘肽含量低、鐵含量高OL前體細胞對缺氧缺血損傷最敏感早產兒腦發育未成熟3、Pre-OL表達非NMDA受體二、圍產期高危因素的作用腦血流的波動窒息缺氧缺血產前感染其他因素二、圍產期高危因素的作用腦血流的波動（一）腦血流的波動1、腦血流的波動振動、移動，疼痛、掙扎不正確的氣管內吸引2、腦血流增加快速擴容，高碳酸血癥，驚厥，低血糖（一）腦血流的波動1、腦血流的波動（一）腦血流的波動3、動脈導管開放（PDA）早產兒PDA分流，血流動力學變化大腦血流波動大，顱內出血發生高（一）腦血流的波動3、動脈導管開放（PDA）（一）腦血流的波動4、機械通氣參數變動多，幅度大壓力突然調高，PEEP過高過度通氣，低碳酸血癥機械通氣早產兒，PVL發生率38-60%（一）腦血流的波動4、機械通氣（二）窒息缺氧1、宮內缺氧2、出生時窒息3、反復呼吸暫停4、各種呼吸疾?。ǘ┲舷⑷毖?、宮內缺氧（三）缺血1、心力衰竭2、休克3、腦血管收縮4、心動過緩5、心臟驟停（三）缺血1、心力衰竭（四）產前感染1/3的早產原因是產前感染且這些患兒都伴隨腦白質損傷宮內感染患兒腦脊液及臍血可檢測到IL-6、IL-8敗血癥患兒血漿檢測到TNF-α受體顯著升高（四）產前感染1/3的早產原因是產前感染在感染、炎癥的刺激下小膠質細胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基損害OL前體細胞絨膜羊膜炎是早產兒腦癱的最危險因素（四）產前感染在感染、炎癥的刺激下小膠質細胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子羊膜內炎癥,增加早產兒3歲時腦癱危險性(OR5-6)后期發展為腦癱的兒童，其IL-6、IL-8和白細胞數目增加腦癱兒童中，75%有臍炎，全身炎癥反應；無腦癱兒童中，僅23%（四）產前感染（四）產前感染絨毛膜羊膜炎

是早產兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質軟化（cPVL）的危險因素

Wu,etal.2002,MentRetardDevDisabilResRev絨毛膜羊膜炎

是早產兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質軟化（（五）其他因素1、低血糖2、高膽紅素血癥3、甲狀腺功能低下4、圍產期使用激素5、遺傳代謝性疾?。ㄎ澹┢渌蛩?、低血糖二、病理特征二、病理特征126Volpe,J.J.(2009)."Braininjuryinprematureinfants:acomplexamalgamofdestructiveanddevelopmentaldisturbances."LancetNeurology8(1):110-124.Figure2:Mainneuronal/axonalstructuresaffectedinprematureinfantswithperiventricularleukomalacia

Figure1:Cysticandnon-cysticperiventricularleukomalacia(PVL)withperiventricularhaemorrhagicinfarction(PHI)

白質病變造成嚴重的神經損傷43Volpe,J.J.(2009)."Brain腦白質損傷（PVL）1、局灶性PVL為囊腔性PVL主要發生在長穿支動脈的終末供血部位與相對嚴重的缺血有關病變常在腦室周圍臨近前角、體部、后角病理變化為腦白質的凝固性壞死2-5周左右，病變區形成多發小囊腔腦白質損傷（PVL）1、局灶性PVL腦白質損傷（PVL）2、彌漫性PVL為周圍性白質損傷多見于長期存活的早產兒，與輕度缺血有關病理特征為OL前體細胞彌漫性損傷星型膠質細胞增生一般不出現囊腔，導致髓鞘形成障礙彌漫性PVL占75%腦白質損傷（PVL）2、彌漫性PVL腦白質損傷（PVL）腦白質損傷部位與癥狀側腦室前角外上方局灶PVL：痙攣性癱瘓枕部三角區局灶PVL：視神經發育不良斜視、眼球震顫、視盲彌漫性PVL：認知和行為缺陷腦白質損傷（PVL）腦白質損傷部位與癥狀腦白質損傷（PVL）PVL囊腔與預后囊腔<0.5cm，腦癱發生率較低囊腔0.5-1.0cm，腦癱發生率較高腦白質損傷（PVL）PVL囊腔與預后梗死腦室管膜下出血壓迫靜脈導致腦室周圍髓靜脈出血性梗死（PVHI）病變多為單側性，發生率約15-25%梗死區會形成腦孔洞導致下肢癱瘓梗死腦室管膜下出血壓迫靜脈三、臨床表現三、臨床表現WMD常發生在胎齡<32周并存活1周以上的極不成熟兒。早期往往無癥狀或癥狀輕微而不易發現。新生兒期可有下肢肌張力降低、頸部伸肌張力增高、呼吸暫停和心率緩慢發作、激惹和喂養困難等，部分患兒可出現驚厥。嬰兒期可逐漸出現智力發育遲緩和腦癱，尤以下肢痙攣性癱瘓較多見，有典型PVL者腦癱的發生率高達60%以上。病變累及近三角區、枕角視放射和顳角聽放射，時常表現為視覺和聽覺功能障礙。WMD常發生在胎齡<32周并存活1周以上的極不成熟兒。四、診斷

四、診斷早產兒腦白質損傷的診斷1、MRI/DWI/MRSI/DTI2、aEEG/EEG3、NIRS4、AABR早產兒腦白質損傷的診斷1、MRI/DWI/MRSI/DTIMRI檢查T2加權：生后4周或糾正胎齡40周時可出現彌漫性白質損傷DWI顯像：在早期顯示腦水腫MRI對彌漫型PVL的診斷較有價值，除可發現囊腫外，還可顯示腦白質減少、腦室增大、神經膠質增生和髓鞘形成延遲MRI檢查T2加權：生后4周或糾正胎齡40周時MRI檢查MRI檢查鑒別診斷先天性白質發育不良腎上腺腦白質營養不良（ALD）甲狀腺功能減低導致髓鞘發育落后鑒別診斷先天性白質發育不良五、防治腦損傷不僅僅是腦子問題早產兒腦損傷與全身各種因素有關改變觀念，強調綜合防治！五、防治腦損傷不僅僅是腦子問題（一）及時處理圍產期高危因素1、減少發生腦血流波動的各種因素保持安靜，輕柔護理減少不必要的操作及時處理PDA（一）及時處理圍產期高危因素1、減少發生腦血流波動的各種因素（一）及時處理圍產期各種高危因素2、及時復蘇早產兒窒息發生率比較高準確評價窒息比較困難（一）及時處理圍產期各種高危因素2、及時復蘇（一）及時處理圍產期各種高危因素3、正確使用機械通氣避免短時間、反復、大幅度調節參數盡可以降低氣道壓力不要追求血氣分析“絕對正常”PaCO2波動不要太大，40–50mmHg不能<35或>60（一）及時處理圍產期各種高危因素3、正確使用機械通氣（一）及時處理圍產期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快

滲透壓過高

高血糖5%碳酸氫鈉堿中毒比酸中毒更不好。（一）及時處理圍產期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快（一）及時處理圍產期各種高危因素５、及時防治圍產期感染對胎膜早破產婦及時使用抗生素（一）及時處理圍產期各種高危因素５、及時防治圍產期感染做好早產兒管理的各個環節圍產期各種因素都可能導致早產兒腦損傷做好各個環節都有防治意義防治呼吸暫停、保持血糖穩定保持血壓穩定、膽紅素做好早產兒管理的各個環節圍產期各種因素都可能導致早產兒腦損傷（二）保護少突膠質細胞少突膠質細胞前體細胞是腦白質損傷的主要靶細胞深入研究這些細胞損傷的機制尋找保護前體細胞的關鍵環節及時采取保護措施（二）保護少突膠質細胞少突膠質細胞前體細胞（三）修復受損神經-亞低溫治療147Objective:TocomparermortalityandneurologicoutcomeoftermneonateswithHIEadmittedtoourNICU

duringtwotimeperiods,beforeandafterintroductionofthetherapeuticcontrolledhypothermia.

Patientsandmethods:41newborns(period1:2005-2007)and20newborns(period2:2008-2010)were

respectivelystudied.Anoxo-ischemiccriteriaweresimilarandneurologicalcriteriausedtheSarnatscoring.

InfantswithmoderateorsevereHIE(Sarnat2or3)weretreatedwiththerapeutichypothermiainperiod2.

Results:Meangestationalage(38.6vs38.5weeks),outbornneonates(83%vs95%)andmeanarrivaltime

intheunit(3.4vs.4.1hoursoflife)werecomparable.Mortality(44%vs25%)andpooroutcome(deathor

significantneurologicdisability)(48.7%vs.40%)decreasedintheperiod2andnormalisedneurologic

examinationatsevendaysofagewasmorefrequentinthisperiod(44%vs.60%).Survivalwithnormal

outcomeorminorneurologicsequelaewassimilarduringthetwoperiods:91%vs80%atthemedianageof

42monthsvs12.1months.

Conclusion:IntroductionofcontrolledtherapeutichypothermiafortermHIEneonatesdecreasedmortalitywithoutincreasingshorttermmajorneurologicalneurodevelopmentaldisabilityinsurvivors.InitialneurologicevaluationwithEEGoraEEGmayimproveourcriteriaforhypothermia.

[1]中國醫師協會新生兒專業委員會.早產兒腦損傷診斷與防治專家共識[J].中國當代兒科雜志,2012,14(12):883-884.

[2]

Marcoux,M.O.,etal.(2011)."HypoxicIschemicEncephalopathyintheNewborn:BetterSurvivalandPrognosiswithProtectiveControlledTherapeuticHypothermia."PediatricResearch70:189-189.

（三）修復受損神經-亞低溫治療64Objective:To治療進展1、神經生長因子因子：近年來，關于神經生長因子因子是否對PVL有治療作用的研究已成為熱點；神經生長因子可促進少突膠質細胞(011-godendrocyte，OL)的增生和髓鞘形成，減輕髓鞘破壞，促進OL的再生