--改善胰島素早時相分泌的臨床價值胡仁明復旦大學附屬華山醫院內分泌科復旦大學內分泌糖尿病研究所直擊餐后更快更強更安全--改善胰島素早時相分泌的臨床價值胡仁明復旦大學內分泌12019UKPDS2019ADVANCEACCORD2000Steno2VADT結果P=0.1210年5年8年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等針對2型糖尿病患者強化血糖控制的研究中，對于大血管事件均未出現顯著性差異。觀察時間更長——15年對于2型糖尿病患者，尤其是伴有心血管危險因素的患者更是應該強調多因素治療干預控制。2019UKPDS2019ADVANCEACCORD20002強化血糖控制達標的意義國際大型的循證醫學研究UKPDS研究證實強化血糖控制達標的意義國際大型的循證醫學研究UKPDS研究證3第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內40 5 100時間(分鐘)第一時相第二時相基礎葡萄糖刺激生理性胰島素分泌0 5 100時間(分鐘)第一時相第二時相基礎葡萄糖刺激生5定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2019;287:371-385.時間（分）時間（分）胰島素濃度(pmol/l)胰島素濃度(pmol/l)正常正常第一時相早時相定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈高糖刺激0-6第一時相胰島素分泌的測定方法操作優勢/局限高糖鉗夾技術0-10min胰島素曲線下面積受IR影響操作復雜，臨床少用IVGTT采用3、4、5min血樣測定平均胰島素增幅，計算急性胰島素應答（AIR）無法判定晚期IGT或糖尿病人群β細胞功能精氨酸刺激試驗2-5min胰島素均值與FINS的差值適用于各種人群的篩查，尤其是糖尿病患者趙昱,等.中國糖尿病雜志2019;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2019;287:371-385.第一時相胰島素分泌的測定方法操作優勢/局限高糖鉗夾技術0-17早時相胰島素分泌的測定方法操作優勢/局限OGTT△I30/△G30或(I30-I0)/(G30-G0)較好反映早時相不適用于胰島素分泌曲線平坦的人群(△I30=0)各種修正公式(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)（其中PG1h、PG2h為OGTT血糖）高峰/空腹胰島素比值×高峰凈增胰島素/高峰時間HOMAβ不能精確反應早時相趙昱,等.中國糖尿病雜志2019;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2019;287:371-385.早時相胰島素分泌的測定方法操作優勢/局限OGTT△I30/△8第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內9既往認識胰島素分泌不足胰島素抵抗2型糖尿病基因易感性環境糖耐量正常糖耐量受損糖尿病胰島素抵抗胰島素脈沖樣分泌受損第一時相胰島素反應缺失β細胞衰減期β細胞缺失疾病的發展過程潘長玉主譯,Joslin糖尿病學.-北京:人民衛生出版社,2019.5既往認識胰島素胰島素2型糖尿病基因易感性10第一時相（早時相）胰島素分泌的生理意義抑制肝臟內源性葡萄糖產生促進肝臟，肌肉，脂肪組織對葡萄糖的快速攝取抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度，抑制急性高糖抑制急性高糖導致的細胞炎癥因子高表達第一時相（早時相）胰島素分泌的生理意義抑制肝臟內源性葡萄糖產11

早時相胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導致高胰島素血癥，增加低血糖早時相胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖12早時相胰島素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小時血糖(mg/dL)2小時胰島素的濃度(pmol/L)r=0.52P<0.012-小時血糖(mg/dL)30分鐘胰島素的反應(pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r=-0.75P<0.0001糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常AdaptedfromMitrakouAetal.NEnglJMed1992;326:22-29.糖耐量低減/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量低減/體重正常糖耐量正常/體重正常早時相胰島素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因0213277比馬印第安人中，第一時相胰島素分泌缺陷在IGT向T2DM進展中發揮重要作用ReavenGM,etal.Diabetologia1989;32:53-55.AIR(μU/ml)M-Iow(mg/kgEMBS/min)NFG/NGT第一時相胰島素分泌缺陷在IGT向T2DM進展中發揮重要作用277比馬印第安人中，第一時相胰島素分泌缺陷在IGT向T2D14AIR與DM發病呈負相關關系LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2019;40:303-311.根據多樣本靜脈葡萄糖耐量試驗測定的胰島素敏感性指數1-SD變化評定的發展成2型糖尿病的相對風險（95%CI）FSIGT模型1a模型2b模型3c模型4dSIAIRAIR(校正)DI0.82(0.51-1.30)0.55(0.42-0.73)0.55(0.42-0.73)0.38(0.25-0.59)0.80(0.50-1.26)0.54(0.41-0.72)0.54(0.41-0.72)0.38(0.25-0.59)1.09(0.67-1.80)0.67(0.46-0.97)0.66(0.46-0.97)0.53(0.30-0.92)2.08(1.00-4.95)0.66(0.45-0.98)0.66(0.45-0.98)0.49(0.27-0.91)a模型1:根據年齡、性別和隨機分組進行校正.b模型2:根據模型1和AIR(對SI)或SI(根據AIR,校正的AIR和DI)進行校正.c模型3:根據模型2和基線空腹及餐后2小時血糖進行校正.d模型4:根據模型3和BMI進行校正.AIR=急性胰島素反應;DI=處置指數;FSIGT=多樣本靜脈葡萄糖耐量試驗;SI=胰島素敏感性指數;SI-adjustedAIR=AIR根據SI回歸分析進行校正AIR與DM發病呈負相關關系LaaksonenDE,et15358名非糖尿病比馬印第安人，在平均7.6年隨訪中61名進展為T2DM。按照基線時胰島素敏感性（M值,正糖高胰島素鉗夾），第一時相胰島素分泌（AIR,IVGTT）水平分類，比較12年T2DM累積發病率。N=71N=107N=108N=72各組間均有統計學意義BuntJC,etal.DiabetesMetabResRev2019;23:304-310.M值,AIR,2DM累積發病率

累積發生率(%)隨訪時間（年）358名非糖尿病比馬印第安人，在平均7.6年隨訪中61名進展16在IR基礎上，早時相胰島素分泌缺陷決定了IGT向T2DM的進展胰島素抵抗2型糖尿病第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷胰島素分泌不足在胰島素抵抗的基礎上，第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷決定了IGT向T2DM的進展。在IR基礎上，早時相胰島素分泌缺陷決定了IGT向T2DM的進17AIR在NC組>初發組>SU有效組>SU繼發失效組40例正常對照，101例T2DM（初發組35例，SU有效組32例，SU繼發失效組34例）。進行精氨酸刺激試驗測定AIR，校正胰島素抵抗（HOMA-IR）后，AIR在NC組>初發組>SU有效組>SU繼發失效組。鐘惠菊,等.中南大學學報（醫學版）2019;31:232-235.AIR在NC組>初發組>SU有效組>SU繼發失效組40例正常18改善第一時相胰島素分泌缺陷是糖尿病干預的重要策略

基因易感性環境糖耐量正常糖耐量受損糖尿病胰島素抵抗

疾病的發展過程胰島素脈沖樣分泌受損β細胞衰減期β細胞缺失第一時相胰島素缺陷第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷在IGT階段開始出現，隨T2DM病程進展惡化。改善第一時相胰島素分泌缺陷是糖尿病干預的重要策略

基因易感性19第一時相胰島素分泌狀況可以預測T2DM患者餐后血糖控制情況

20名病程<5年的接受單純飲食治療的T2DM患者，按照隨機順序分別在3天進行三項試驗，即標準餐負荷試驗、IVGTT、胰升糖素靜脈輸注試驗。測定B細胞指數（標準餐負荷試驗，△C肽0-30min/△Glu0-30min），AIR（IVGTT，AUC0-10min），StimulatedC-peptide（胰升糖素靜脈輸注試驗，6min時C肽），△C肽（胰升糖素靜脈輸注試驗，△C肽0-6min

）GredalC,etal.ScandJClinLabInvest2019;67:327-336.結果：經多元回歸分析，AIR與負荷后血糖升高（AUCPG0-240min）及負荷后血糖峰值（△CmaxPG）均顯著相關，相關性較強餐后血糖預測因子和升高餐后血糖方法的回歸分析，以R2表示AUCpGo-240minΔCmaxPgHbA1c0.214a0.129空腹血糖0.1470.129空腹胰島素0.1140.062AIR0.209a0.062bΒ細胞指數0.1660.246a刺激后C肽水平0.0080.000ΔC-肽0.0910.052HOMA-指數0.257a0.140BMI0.0660.000P<0.05;p<0.01.第一時相胰島素分泌狀況可以預測T2DM患者餐后血糖控制情況

20第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內21急性高血糖和糖尿病并發癥急性高血糖增加腎小球濾過率和腎血流增加視網膜血流降低運動和感覺神經傳導速度損壞內皮介導的功能激活蛋白激酶C(PKC)誘導前凝固狀態增加粘附蛋白誘導氧化應激急性高血糖和糖尿病并發癥急性高血糖22進餐高血糖高脂血癥HallerH.DiabResClinPract2019;40:S43-S49。氧化應激不穩定糖化反應激活蛋白激酶C血管壁應激動脈粥樣硬化

第一時相缺失和餐后高血糖的危害進餐高血糖高脂血癥HallerH.DiabResCl2324201612840常規治療NPH,BID11%每病人年發生率10%9%8%7%研究時間(年)平均HbA1c0123456789

強化治療基礎＋餐前INS每病人年發生率9%8%7%研究時間(年)242016128402.5倍平均HbA1c14%6%

相同A1c強化治療視網膜病變風險降低

DR012345678924常規治療11%每病人年發生率10%9%8%7%研究時間24研究目的:

探討波動性葡萄糖濃度對內皮細胞的影響（人臍靜脈內皮細胞，HUVEC）研究方法:

HUVEC在不同葡萄糖濃度的培養基中培養14天：5mmol/l，20mmol/l，或在5mmol/l和20mmol/l中隔天交替培養凋亡測定:

采用不同的方法來證實是否存在凋亡:存活分析，細胞周期分析，DNA片段分析，形態學分析Bcl-2和Bax測定（兩種與凋亡有關的非常重要的基因表達產物)RissoA,AmJPhysiolEndocrinolMetab2019Nov;281(5):E924-30波動性高糖促進培養人臍靜脈內皮細胞凋亡研究目的:RissoA,AmJPhysiolEn25試驗設計H/L014高糖(H)低糖(L)時間(天)試驗設計H/L014高糖(H)低糖(L)時間(天)26結果:

1.恒定性高糖可誘導HUVEC凋亡，顯著降低Bcl-2水平，同時升高Bax表達水平2.波動性高糖可較恒定性高糖更進一步促進HUVEC凋亡。在波動性高糖培養環境中，Bcl-2檢測不到，而Bax表達水平顯著升高結論：這些結果提示血糖波動比穩定高糖更容易損傷內皮細胞RissoA,AmJPhysiolEndocrinolMetab2019Nov;281(5):E924-30波動性高糖促進培養人臍靜脈內皮細胞凋亡結果:RissoA,AmJPhysiolEnd27HUVEC調理培養基粘附分子表達的定量檢測0141.91.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6sICAM-1(ng/ml)sVCAM-1(ng/ml)時間(天)0141.91.81.71.61.51.41.31.2正常血糖濃度(5mM)高血糖濃度(20mM)

波動性血糖濃度(5/20mM)sICAM=可溶性細胞間粘附分子;sVCAM=可溶性血管細胞粘附分子時間(天)HUVEC調理培養基粘附分子表達的定量檢測0141.9sI28方法&結果：

1.在12例健康志愿者中誘發急性高血糖(15mmol/L,270mg/dL)

2.在誘導至高血糖30分鐘后，收縮壓、舒張壓、心率及血漿兒茶酚胺均顯著升高(P<.05)

3.60分鐘及90分鐘時腿部血流量顯著降低(15%;P<.05)4.ADP誘導血小板聚集及血液粘度均顯著增加(P<.05).

L-精氨酸逆轉急性高血糖引發的血管效應——高血糖減少NO合成的證據

方法&結果：L-精氨酸逆轉急性高血糖引發的血管效應295.輸注L-精氨酸(n=7,1g/min)后在高糖鉗夾的最后30分鐘可完全逆轉血液動力學及血液流變學的改變，而D-精氨酸(n=5,1g/min)及L-賴氨酸(n=5,1g/min)則無此作用;

6.在8例健康志愿者中輸注NG-同型精氨酸(L-NMMA;2mg/min)以抑制內源性NO合成，可產生與高血糖相似的血管效應

L-精氨酸逆轉急性高血糖引發的血管效應——高血糖減少NO合成的證據

5.輸注L-精氨酸(n=7,1g/min)后在高糖鉗夾30收縮壓(mmHg)精氨酸組收和舒張壓都明顯下降舒張壓(mmHg)收縮壓(mmHg)精氨酸組收和舒張壓都明顯下降舒張壓(mmH31時間心率（次/分）腿部血流量（L/分）加L-精氨酸之后，心率沒有明顯變化，沒有達到統計學意義。而下肢血流明顯增加了時間心率（次/分）腿部血流量（L/分）加L-精氨酸之后，心率32舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）高血糖L-NMMA圖3心率（次/分）舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）高血糖L-NMMA圖3心33結論：

結果顯示在健康受試者中誘導急性高血糖可導致血液動力學和流變學的明顯改變，而L-精氨酸可逆轉這些改變.L-精氨酸可逆轉急性高血糖引發的血管效應——高血糖減少NO合成的證據

結論：L-精氨酸可逆轉急性高血糖引發的血管效應34結論急性高血糖可誘導內皮細胞功能紊亂內皮細胞功能減退在糖尿病心血管并發癥早期的發病機制中起著重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各種并發癥的始動環節。結論急性高血糖可誘導內皮細胞功能紊亂35第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內36第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷的干預速效胰島素類似物：Lispro，Aspart非磺脲類促泌劑：那格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制劑：Vildagliptin腸促胰島素類似物：Exenatide第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷的干預速效胰島素類似物：Li37那格列奈是氨基酸衍生物，無磺脲

(SU)和氯茴苯酸基團格列苯脲氯茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN那格列奈是氨基酸衍生物，無磺脲(SU)和氯茴苯酸基團格列苯38

DunningBE.Diabetes2019;48(Suppl1):446. –60–30 0 3060 90 120 150 180210806040200–20時間(分鐘)給藥對照那格列奈瑞格列奈胰島素變化(μU/ml)那格列奈快速恢復早時相胰島素分泌雄性獼猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7對照n=4DunningBE.Diabetes2019;48(39NG-OGTT*,OGTT和精氨酸試驗的胰島素釋放

Time(min)Insulin(pmol/L)******vsOGTT,*P﹤0.05,**P﹤0.01,***P﹤0.001

精氨酸試驗

*NG-OGTT:那格列奈OGTTNG-OGTT*,OGTT和精氨酸試驗的胰島素釋放40第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內41那格列奈120mgTid降低HbA1c療效

相當于阿卡波糖100mgTid阿卡波糖（n=119）唐力?（n=118）在中國由解放軍總醫院、北京大學一附院、中日友好醫院、上海中山醫院和上海華山醫院共同完成的隨機雙盲試驗，共治療12周，常規劑量唐力（120mg）與阿卡波糖(100mg)的療效比較。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均變化（％）-0.90-0.83120mgtid100mgtidDataonFile.P=0.0888入組時7.8%入組時7.7%那格列奈120mgTid降低HbA1c療效

相當于阿卡波42HbA1c＜7％患者比例E.standl,D,etal,Diabetes2019,50:A445N=70N=74那格列奈降糖達標率優于阿卡波糖38%60%00.10.20.30.40.50.60.7那格列奈120mgTID阿卡波糖100mgTIDHbA1c＜7％患者比例E.standl,D,eta43

*血糖水平3.3mmol/l伴有低血糖癥狀病人數2,204293769436事件數85

5384DelPratoS,etal.DiabetesCare2019;26(7):2075-2080.7379223710432

2920那格列奈低血糖發生率與安慰劑相似4.57.10.20.20.200.90.802468所有病人

>64歲病人

事件/100病人月那格列奈

格列苯脲安慰劑二甲雙胍*血糖水平3.3mmol/l伴有低血糖44那格列奈獨特的代謝途徑在肝臟中主要通過CYP2C9酶系統進行代謝通過腎臟排泄,16%以原藥排泄,代謝產物的降糖效力比母體小3-6倍.那格列奈獨特的代謝途徑在肝臟中主要通過通過腎臟排泄,45那格列奈在肝硬化患者中藥代與健康對照相似ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40健康志愿者和活檢證實肝硬化(Child-Pugh分級5～11；活檢顯示肝臟纖維化伴結節再生)各8例服藥后時間(小時)那格列奈在肝硬化患者中藥代與健康對照相似Choudhu46那格列奈在中重度腎功能不全患者

藥代與健康對照相似DevineniD,etal.JournalofClinicalPharmacology.2019;43:163-170在中度至嚴重腎功能不全（肌酐清除率15-50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達到具有臨床意義的程度。健康人群（n=10）糖尿病腎病患者（n=10）服藥后時間（小時）那格列奈在中重度腎功能不全患者

藥代與健康對照相似Devin47那格列奈胃腸道耐受性顯著優于阿卡波糖1.7%17.8%胃腸道不良反應發生率(%)P=0.0000DataonFile.N=118N=11905101520那格列奈120mgTID阿卡波糖100mgTID那格列奈胃腸道耐受性顯著優于阿卡波糖1.7%17.8%胃腸道48理想的餐時血糖控制劑——那格列奈快速恢復I相分泌，即時起效療效可靠，餐后血糖控制達標安全性好，低血糖風險小，特別是對肝腎功能不全的患者耐受性好，胃腸道反應少理想的餐時血糖控制劑——那格列奈快速恢復I相分泌，即時起效49唐力?(那格列奈)的簡單性常規劑量120mg每餐前1-30分鐘服一片，誤餐則不服藥大多數患者無需劑量滴定輕中度肝功能不全患者，腎功能不全無需調整劑量唐力?(那格列奈)的簡單性常規劑量120mg50唐力?（那格列奈）最適用人群初診患者：

復診患者：雙胍/TZD/長效胰島素治療而PPG未達標—加用唐力餐后高血糖*空腹<9mmol/l空腹>=9mmol/l單用唐力?聯合應用雙胍/TZD/長效胰島素治療唐力?（那格列奈）最適用人群初診患者：餐后高血糖*空腹<9m51口服降糖藥-標準保健OA4加用格列酮類藥物：可在二甲雙胍基礎上，磺脲類藥物基礎上，或在二甲雙胍聯合磺脲類藥物治療的基礎上加用。(注意：格列酮類藥物在心衰方面的禁忌，及患者可能發生的水腫情況。)OA5加用葡萄糖苷酶抑制劑。OA6要逐步增加藥物劑量及逐步增加其它的口服降糖藥，直到血糖達到控制目標。當飲食運動等方式干預失敗OA1HbA1c>6.5%正常體重的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者無腎功能損傷危險當有腎損傷危險或二甲雙胍不能耐受時仍控制不佳HbA1c>6.5%開始二甲雙胍治療加用磺脲類藥物治療開始磺脲類藥物及/或二甲雙胍治療采用一天一次磺脲類藥物以改善依從性或采用格列奈類以適應生活方式的靈活性OA3OA2口服降糖藥-標準保健OA4加用格列酮類藥物：可在二甲雙胍基礎52--改善胰島素早時相分泌的臨床價值胡仁明復旦大學附屬華山醫院內分泌科復旦大學內分泌糖尿病研究所直擊餐后更快更強更安全--改善胰島素早時相分泌的臨床價值胡仁明復旦大學內分泌532019UKPDS2019ADVANCEACCORD2000Steno2VADT結果P=0.1210年5年8年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等針對2型糖尿病患者強化血糖控制的研究中，對于大血管事件均未出現顯著性差異。觀察時間更長——15年對于2型糖尿病患者，尤其是伴有心血管危險因素的患者更是應該強調多因素治療干預控制。2019UKPDS2019ADVANCEACCORD200054強化血糖控制達標的意義國際大型的循證醫學研究UKPDS研究證實強化血糖控制達標的意義國際大型的循證醫學研究UKPDS研究證55第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內560 5 100時間(分鐘)第一時相第二時相基礎葡萄糖刺激生理性胰島素分泌0 5 100時間(分鐘)第一時相第二時相基礎葡萄糖刺激生57定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2019;287:371-385.時間（分）時間（分）胰島素濃度(pmol/l)胰島素濃度(pmol/l)正常正常第一時相早時相定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈高糖刺激0-58第一時相胰島素分泌的測定方法操作優勢/局限高糖鉗夾技術0-10min胰島素曲線下面積受IR影響操作復雜，臨床少用IVGTT采用3、4、5min血樣測定平均胰島素增幅，計算急性胰島素應答（AIR）無法判定晚期IGT或糖尿病人群β細胞功能精氨酸刺激試驗2-5min胰島素均值與FINS的差值適用于各種人群的篩查，尤其是糖尿病患者趙昱,等.中國糖尿病雜志2019;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2019;287:371-385.第一時相胰島素分泌的測定方法操作優勢/局限高糖鉗夾技術0-159早時相胰島素分泌的測定方法操作優勢/局限OGTT△I30/△G30或(I30-I0)/(G30-G0)較好反映早時相不適用于胰島素分泌曲線平坦的人群(△I30=0)各種修正公式(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)（其中PG1h、PG2h為OGTT血糖）高峰/空腹胰島素比值×高峰凈增胰島素/高峰時間HOMAβ不能精確反應早時相趙昱,等.中國糖尿病雜志2019;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2019;287:371-385.早時相胰島素分泌的測定方法操作優勢/局限OGTT△I30/△60第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內61既往認識胰島素分泌不足胰島素抵抗2型糖尿病基因易感性環境糖耐量正常糖耐量受損糖尿病胰島素抵抗胰島素脈沖樣分泌受損第一時相胰島素反應缺失β細胞衰減期β細胞缺失疾病的發展過程潘長玉主譯,Joslin糖尿病學.-北京:人民衛生出版社,2019.5既往認識胰島素胰島素2型糖尿病基因易感性62第一時相（早時相）胰島素分泌的生理意義抑制肝臟內源性葡萄糖產生促進肝臟，肌肉，脂肪組織對葡萄糖的快速攝取抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度，抑制急性高糖抑制急性高糖導致的細胞炎癥因子高表達第一時相（早時相）胰島素分泌的生理意義抑制肝臟內源性葡萄糖產63

早時相胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導致高胰島素血癥，增加低血糖早時相胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖64早時相胰島素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小時血糖(mg/dL)2小時胰島素的濃度(pmol/L)r=0.52P<0.012-小時血糖(mg/dL)30分鐘胰島素的反應(pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r=-0.75P<0.0001糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常AdaptedfromMitrakouAetal.NEnglJMed1992;326:22-29.糖耐量低減/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量低減/體重正常糖耐量正常/體重正常早時相胰島素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因0265277比馬印第安人中，第一時相胰島素分泌缺陷在IGT向T2DM進展中發揮重要作用ReavenGM,etal.Diabetologia1989;32:53-55.AIR(μU/ml)M-Iow(mg/kgEMBS/min)NFG/NGT第一時相胰島素分泌缺陷在IGT向T2DM進展中發揮重要作用277比馬印第安人中，第一時相胰島素分泌缺陷在IGT向T2D66AIR與DM發病呈負相關關系LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2019;40:303-311.根據多樣本靜脈葡萄糖耐量試驗測定的胰島素敏感性指數1-SD變化評定的發展成2型糖尿病的相對風險（95%CI）FSIGT模型1a模型2b模型3c模型4dSIAIRAIR(校正)DI0.82(0.51-1.30)0.55(0.42-0.73)0.55(0.42-0.73)0.38(0.25-0.59)0.80(0.50-1.26)0.54(0.41-0.72)0.54(0.41-0.72)0.38(0.25-0.59)1.09(0.67-1.80)0.67(0.46-0.97)0.66(0.46-0.97)0.53(0.30-0.92)2.08(1.00-4.95)0.66(0.45-0.98)0.66(0.45-0.98)0.49(0.27-0.91)a模型1:根據年齡、性別和隨機分組進行校正.b模型2:根據模型1和AIR(對SI)或SI(根據AIR,校正的AIR和DI)進行校正.c模型3:根據模型2和基線空腹及餐后2小時血糖進行校正.d模型4:根據模型3和BMI進行校正.AIR=急性胰島素反應;DI=處置指數;FSIGT=多樣本靜脈葡萄糖耐量試驗;SI=胰島素敏感性指數;SI-adjustedAIR=AIR根據SI回歸分析進行校正AIR與DM發病呈負相關關系LaaksonenDE,et67358名非糖尿病比馬印第安人，在平均7.6年隨訪中61名進展為T2DM。按照基線時胰島素敏感性（M值,正糖高胰島素鉗夾），第一時相胰島素分泌（AIR,IVGTT）水平分類，比較12年T2DM累積發病率。N=71N=107N=108N=72各組間均有統計學意義BuntJC,etal.DiabetesMetabResRev2019;23:304-310.M值,AIR,2DM累積發病率

累積發生率(%)隨訪時間（年）358名非糖尿病比馬印第安人，在平均7.6年隨訪中61名進展68在IR基礎上，早時相胰島素分泌缺陷決定了IGT向T2DM的進展胰島素抵抗2型糖尿病第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷胰島素分泌不足在胰島素抵抗的基礎上，第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷決定了IGT向T2DM的進展。在IR基礎上，早時相胰島素分泌缺陷決定了IGT向T2DM的進69AIR在NC組>初發組>SU有效組>SU繼發失效組40例正常對照，101例T2DM（初發組35例，SU有效組32例，SU繼發失效組34例）。進行精氨酸刺激試驗測定AIR，校正胰島素抵抗（HOMA-IR）后，AIR在NC組>初發組>SU有效組>SU繼發失效組。鐘惠菊,等.中南大學學報（醫學版）2019;31:232-235.AIR在NC組>初發組>SU有效組>SU繼發失效組40例正常70改善第一時相胰島素分泌缺陷是糖尿病干預的重要策略

基因易感性環境糖耐量正常糖耐量受損糖尿病胰島素抵抗

疾病的發展過程胰島素脈沖樣分泌受損β細胞衰減期β細胞缺失第一時相胰島素缺陷第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷在IGT階段開始出現，隨T2DM病程進展惡化。改善第一時相胰島素分泌缺陷是糖尿病干預的重要策略

基因易感性71第一時相胰島素分泌狀況可以預測T2DM患者餐后血糖控制情況

20名病程<5年的接受單純飲食治療的T2DM患者，按照隨機順序分別在3天進行三項試驗，即標準餐負荷試驗、IVGTT、胰升糖素靜脈輸注試驗。測定B細胞指數（標準餐負荷試驗，△C肽0-30min/△Glu0-30min），AIR（IVGTT，AUC0-10min），StimulatedC-peptide（胰升糖素靜脈輸注試驗，6min時C肽），△C肽（胰升糖素靜脈輸注試驗，△C肽0-6min

）GredalC,etal.ScandJClinLabInvest2019;67:327-336.結果：經多元回歸分析，AIR與負荷后血糖升高（AUCPG0-240min）及負荷后血糖峰值（△CmaxPG）均顯著相關，相關性較強餐后血糖預測因子和升高餐后血糖方法的回歸分析，以R2表示AUCpGo-240minΔCmaxPgHbA1c0.214a0.129空腹血糖0.1470.129空腹胰島素0.1140.062AIR0.209a0.062bΒ細胞指數0.1660.246a刺激后C肽水平0.0080.000ΔC-肽0.0910.052HOMA-指數0.257a0.140BMI0.0660.000P<0.05;p<0.01.第一時相胰島素分泌狀況可以預測T2DM患者餐后血糖控制情況

72第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內73急性高血糖和糖尿病并發癥急性高血糖增加腎小球濾過率和腎血流增加視網膜血流降低運動和感覺神經傳導速度損壞內皮介導的功能激活蛋白激酶C(PKC)誘導前凝固狀態增加粘附蛋白誘導氧化應激急性高血糖和糖尿病并發癥急性高血糖74進餐高血糖高脂血癥HallerH.DiabResClinPract2019;40:S43-S49。氧化應激不穩定糖化反應激活蛋白激酶C血管壁應激動脈粥樣硬化

第一時相缺失和餐后高血糖的危害進餐高血糖高脂血癥HallerH.DiabResCl7524201612840常規治療NPH,BID11%每病人年發生率10%9%8%7%研究時間(年)平均HbA1c0123456789

強化治療基礎＋餐前INS每病人年發生率9%8%7%研究時間(年)242016128402.5倍平均HbA1c14%6%

相同A1c強化治療視網膜病變風險降低

DR012345678924常規治療11%每病人年發生率10%9%8%7%研究時間76研究目的:

探討波動性葡萄糖濃度對內皮細胞的影響（人臍靜脈內皮細胞，HUVEC）研究方法:

HUVEC在不同葡萄糖濃度的培養基中培養14天：5mmol/l，20mmol/l，或在5mmol/l和20mmol/l中隔天交替培養凋亡測定:

采用不同的方法來證實是否存在凋亡:存活分析，細胞周期分析，DNA片段分析，形態學分析Bcl-2和Bax測定（兩種與凋亡有關的非常重要的基因表達產物)RissoA,AmJPhysiolEndocrinolMetab2019Nov;281(5):E924-30波動性高糖促進培養人臍靜脈內皮細胞凋亡研究目的:RissoA,AmJPhysiolEn77試驗設計H/L014高糖(H)低糖(L)時間(天)試驗設計H/L014高糖(H)低糖(L)時間(天)78結果:

1.恒定性高糖可誘導HUVEC凋亡，顯著降低Bcl-2水平，同時升高Bax表達水平2.波動性高糖可較恒定性高糖更進一步促進HUVEC凋亡。在波動性高糖培養環境中，Bcl-2檢測不到，而Bax表達水平顯著升高結論：這些結果提示血糖波動比穩定高糖更容易損傷內皮細胞RissoA,AmJPhysiolEndocrinolMetab2019Nov;281(5):E924-30波動性高糖促進培養人臍靜脈內皮細胞凋亡結果:RissoA,AmJPhysiolEnd79HUVEC調理培養基粘附分子表達的定量檢測0141.91.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6sICAM-1(ng/ml)sVCAM-1(ng/ml)時間(天)0141.91.81.71.61.51.41.31.2正常血糖濃度(5mM)高血糖濃度(20mM)

波動性血糖濃度(5/20mM)sICAM=可溶性細胞間粘附分子;sVCAM=可溶性血管細胞粘附分子時間(天)HUVEC調理培養基粘附分子表達的定量檢測0141.9sI80方法&結果：

1.在12例健康志愿者中誘發急性高血糖(15mmol/L,270mg/dL)

2.在誘導至高血糖30分鐘后，收縮壓、舒張壓、心率及血漿兒茶酚胺均顯著升高(P<.05)

3.60分鐘及90分鐘時腿部血流量顯著降低(15%;P<.05)4.ADP誘導血小板聚集及血液粘度均顯著增加(P<.05).

L-精氨酸逆轉急性高血糖引發的血管效應——高血糖減少NO合成的證據

方法&結果：L-精氨酸逆轉急性高血糖引發的血管效應815.輸注L-精氨酸(n=7,1g/min)后在高糖鉗夾的最后30分鐘可完全逆轉血液動力學及血液流變學的改變，而D-精氨酸(n=5,1g/min)及L-賴氨酸(n=5,1g/min)則無此作用;

6.在8例健康志愿者中輸注NG-同型精氨酸(L-NMMA;2mg/min)以抑制內源性NO合成，可產生與高血糖相似的血管效應

L-精氨酸逆轉急性高血糖引發的血管效應——高血糖減少NO合成的證據

5.輸注L-精氨酸(n=7,1g/min)后在高糖鉗夾82收縮壓(mmHg)精氨酸組收和舒張壓都明顯下降舒張壓(mmHg)收縮壓(mmHg)精氨酸組收和舒張壓都明顯下降舒張壓(mmH83時間心率（次/分）腿部血流量（L/分）加L-精氨酸之后，心率沒有明顯變化，沒有達到統計學意義。而下肢血流明顯增加了時間心率（次/分）腿部血流量（L/分）加L-精氨酸之后，心率84舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）高血糖L-NMMA圖3心率（次/分）舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）高血糖L-NMMA圖3心85結論：

結果顯示在健康受試者中誘導急性高血糖可導致血液動力學和流變學的明顯改變，而L-精氨酸可逆轉這些改變.L-精氨酸可逆轉急性高血糖引發的血管效應——高血糖減少NO合成的證據

結論：L-精氨酸可逆轉急性高血糖引發的血管效應86結論急性高血糖可誘導內皮細胞功能紊亂內皮細胞功能減退在糖尿病心血管并發癥早期的發病機制中起著重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各種并發癥的始動環節。結論急性高血糖可誘導內皮細胞功能紊亂87第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內88第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷的干預速效胰島素類似物：Lispro，Aspart非磺脲類促泌劑：那格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制劑：Vildagliptin腸促胰島素類似物：Exenatide第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷的干預速效胰島素類似物：Li89那格列奈是氨基酸衍生物，無磺脲

(SU)和氯茴苯酸基團格列苯脲氯茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN那格列奈是氨基酸衍生物，無磺脲(SU)和氯茴苯酸基團格列苯90

DunningBE.Diabetes2019;48(Suppl1):446. –60–30 0 3060 90 120 150 180210806040200–20時間(分鐘)給藥對照那格列奈瑞格列奈胰島素變化(μU/ml)那格列奈快速恢復早時相胰島素分泌雄性獼猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7對照n=4DunningBE.Diabetes2019;48(91NG-OGTT*,OGTT和精氨酸試驗的胰島素釋放

Time(min)Insulin(pmol/L)******vsOGTT,*P﹤0.05,**P﹤0.01,***P﹤0.001

精氨酸試驗

*NG-OGTT:那格列奈OGTTNG-OGTT*,OGTT和精氨酸試驗的胰島素釋放92第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內容提要那格列奈直擊餐后，更快更強更安全第一時相與餐后高血糖定義及檢測第一時相與糖尿病進展干預措施內93那格列奈120mgTid降低HbA1c療效

相當于阿卡波糖100mgTid阿卡波糖（n=119）唐力?（n=118）在中國由解放軍總醫院、北京大學一附院、中日友好醫院、上海中山醫院和上海華山醫院共同完成的隨機雙盲試驗，共治療12周，常規劑量唐力（120mg）與阿卡波糖(100mg)的療效比較。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均