第九章

精神分裂癥的藥物治療

.第九章

精神分裂癥的藥物治療

.1一、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn).一、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn).2

精神分裂癥是以基本個(gè)性的改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與現(xiàn)實(shí)環(huán)境之間互不協(xié)調(diào)為主要臨床特征的一類常見精神病。即“精神分裂”之意。

.精神分裂癥是以基本個(gè)性的改變，思維、情感、行為3[臨床表現(xiàn)]1．感知覺障礙:幻覺2．思維障礙:妄想思維聯(lián)想障礙(交談“費(fèi)勁”)思維貧乏

3．情感障礙：情感遲鈍或淡漠4．意志與行為障礙（1）意志減退行為被動、退縮（2）緊張綜合征：緊張性木僵和緊張性興奮.[臨床表現(xiàn)].4陽性癥狀：幻覺，妄想，恐懼，思維瓦解.陰性癥狀：情感淡漠、意志活動減退或缺乏，情緒退縮、語言內(nèi)容貧乏、快感體驗(yàn)喪失等?；旌闲停赫J(rèn)知障礙（記憶缺陷、智能低下，社會功能受損）。精神分裂癥根據(jù)臨床癥狀不同分為I、II型，I型以陽性癥狀為主，II型以陰性癥狀為主。

.陽性癥狀：幻覺，妄想，恐懼，思維瓦解.5[發(fā)病機(jī)制]遺傳因素，腦組織結(jié)構(gòu)和功能異常，社會心理因素，其它。多巴胺學(xué)說5-HT學(xué)說氨基酸遞質(zhì)學(xué)說腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常：.[發(fā)病機(jī)制]遺傳因素，腦組織結(jié)構(gòu)和功能異常，社會心理因素，其6..7..8：中樞谷氨酸功能不足可能是精神分裂癥的病因之一。⑴使用磁共振波譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥產(chǎn)生谷氨酸的關(guān)鍵酶含量下降，谷氨酸生成減少。⑵谷氨酸受體拮抗劑如苯環(huán)己哌啶(PCP)可引起一過性精神癥狀，出現(xiàn)幻覺及妄想，同時(shí)也會導(dǎo)致情感淡漠、退縮等陰性癥狀。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)假說.：中樞谷氨酸功能不足可能是精神分裂9

吲哚胺衍生物麥角酸二乙酰胺(LDS)使突觸間隙五羥色胺(5—HT)減少,導(dǎo)致以病程短、知覺障礙明顯、行為紊亂等一系列陽性癥狀為特征的類精神分裂癥。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿5—HT比正常對照組低，尤以興奮性患者降低更為明顯。這提示陽性癥狀與5—HT功能低下有關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)5—HT增加與精神分裂癥認(rèn)知障礙、孤獨(dú)、退縮遲滯有關(guān)，對照研究發(fā)現(xiàn)安靜型患者5—HT明顯高于興奮型，無急性癥狀的精神分裂癥患者尿5—HIAA也明處高于有急性癥狀者。陽性癥狀:5—HT減退;陰性癥狀:5—HT功能亢進(jìn).吲哚胺衍生物麥角酸二乙酰胺(LDS)使突觸間隙五羥色胺(510腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)-受體功能失調(diào)假說第一級:大腦皮層前額葉(PFC)谷氨酸(glutamicacid,Glu)第二級:中間神經(jīng)元Y一氨基丁酸(GABA)第三\四級:中腦腹側(cè)被蓋核(VTA)、邊緣結(jié)構(gòu)伏膈核（NAc），杏仁核等。多巴胺(DA)或5-經(jīng)色胺(5-HT)神經(jīng)元。

DA和5-HT神經(jīng)系統(tǒng)回返調(diào)控皮層的Glu能神經(jīng)功能，構(gòu)成反饋環(huán)路，成為級聯(lián)效應(yīng)。.腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)-受體功能失調(diào)假說第一級:大腦皮層前額葉(PFC11皮層下結(jié)構(gòu)釋放DA過多,D2受體功能亢進(jìn),造成精神分裂癥的陽性癥狀;PFC的D1受體功能不足,導(dǎo)致陰性癥狀..皮層下結(jié)構(gòu)釋放DA過多,D2受體功能亢進(jìn),造成精神分12二、常用抗精神病藥物及藥理學(xué)特點(diǎn)(一)分類①吩噻嗪類②硫雜蒽類③丁酰苯類④苯甲酰胺類⑤二苯二氮卓類⑥其他類.二、常用抗精神病藥物及藥理學(xué)特點(diǎn).131．第一代抗精神病藥（傳統(tǒng)、典型）多巴胺D2受體,錐體外系反應(yīng)和催乳素增多.低效價(jià)/高劑量:氯丙嗪；高效價(jià)/低劑量:氟哌啶醇.臨床藥理特征低效價(jià)高效價(jià)抗幻覺、妄想相當(dāng)相當(dāng)鎮(zhèn)靜較強(qiáng)較弱錐體外系反應(yīng)少而輕多而嚴(yán)重心血管副作用多而嚴(yán)重少而輕外周抗腎上腺素作用外周抗膽堿作用內(nèi)分泌影響變態(tài)反應(yīng)較多較強(qiáng)較少較弱.1．第一代抗精神病藥（傳統(tǒng)、典型）臨床藥理特征142．第二代抗精神病藥（非傳統(tǒng)、非典型或新型）較少或不產(chǎn)生錐體外系癥狀和催乳素水平升高。①DA-5-HT受體拮抗劑:利培酮、齊哌西酮。一定的比例同時(shí)阻滯D2/5-HT2A受體②多受體作用藥:氯氮平、奧氮平、喹硫平。

DA受體、5-HT受體、腎上腺素α受體、組胺H1、M膽堿受體。③DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑:阿立哌唑(aripirazole)

對D3,D4,5-HT1A,和5-HT2C受體的效能為完全激動劑的40%-80%；對D2受體的效能為20%-30%；對5-HT2A受體的效能<5%。對突觸前D2受體和5-HT1A受體是部分激動劑；對突觸后D2受體和5-HT2A受體是拮抗劑。.2．第二代抗精神病藥（非傳統(tǒng)、非典型或新型）.15(二)藥代動力學(xué)一般多為二室模型:α相T1/2≈1.6-2小時(shí)和β相T1/2≈7.5-35小時(shí)。平均20-40小時(shí)。影響t1/2

的重要因素：遺傳和年齡。主要在肝臟由細(xì)胞色素酶（CYP酶）代謝。

其活性有個(gè)體和種族差異，并且受到聯(lián)用藥物的抑制或誘導(dǎo)。CYP1A2氯氮平、奧氮平CYP2D6氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮、甲硫噠嗪、奧氮平、阿立哌唑CYP3A3/4氯氮平、阿立哌唑、奎硫平.(二)藥代動力學(xué)一般多為二室模型:α相T1/2≈1.6-2小161.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)靜和安定作用：安靜、嗜睡、自主活動減少。長期服用可產(chǎn)生耐受性。但抗精神病作用不耐受。（2）在不引起鎮(zhèn)靜作用的劑量范圍內(nèi)，選擇性抑制條件性迴避反應(yīng)。抑制激怒反應(yīng)。（3）腦電效應(yīng)：氯丙嗪能使正常EEG變慢，快β波減少。精神分裂癥病人β波往往增多，經(jīng)治療精神癥狀好轉(zhuǎn)后β波也趨于正常。（4）降低驚厥閾值作用：抗精神病藥物增強(qiáng)杏仁核自發(fā)放電，可引起驚厥發(fā)作。致驚作用因劑量、藥物而異，亦與加藥過快或個(gè)體敏感性有關(guān)。（三）藥理作用.1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（三）藥理作用.17（5）鎮(zhèn)吐作用，但對前庭刺激引起的嘔吐無效。氯丙嗪尚有抑制呃逆作用。（6）多數(shù)抗精神病藥可抑制體溫調(diào)節(jié)功能，用于人工冬眠和低溫麻醉。（7）強(qiáng)化鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥和麻醉藥的效應(yīng)，增強(qiáng)其中樞抑制作用。2．骨骼肌和運(yùn)動系統(tǒng)：致僵和錐體外系反應(yīng)。3．植物神經(jīng)系統(tǒng)：抗膽堿作用。擴(kuò)瞳、視物模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留、腸蠕動減少、便秘、麻痹性腸梗阻。記憶障礙。4．心血管系統(tǒng)：心電圖的改變，體位性低血壓等。5．內(nèi)分泌系統(tǒng)增加催乳素釋放，男性乳房發(fā)育和溢乳。抑制黃體激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，可導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)和性功能障礙。體重增加，還有增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的可能。.（5）鎮(zhèn)吐作用，但對前庭刺激引起的嘔吐無效。氯丙嗪尚有抑制呃18（四）作用機(jī)制1．DA受體阻斷作用：主要是阻斷D2受體。中腦一皮質(zhì)系統(tǒng):與高級精神活動有關(guān)；中腦邊緣：與情緒本能活動相關(guān)。2．5-HT受體阻斷作用：主要是阻斷5-HT2A受體。精神分裂癥的陰性癥狀不是DA功能亢進(jìn)，而是DA功能不足，5-HT2A拮抗劑可增強(qiáng)DA功能，可緩解陰性癥狀和EPS。5-HT2／D2受體阻斷比值高者，錐體外系癥狀發(fā)生率低并能改善陰性癥狀。.（四）作用機(jī)制.191、精神方面的副作用（1）過度鎮(zhèn)靜：乏力、思睡，以氯丙嗪、氯氮平多見。（2）精神運(yùn)動性興奮：輕度激活或振奮作用，可以產(chǎn)生焦慮、激越。利培酮.（3）認(rèn)知功能的影響：意識障礙、記憶定向力障礙，合用抗膽堿能藥物時(shí)多見。（4）藥源性抑郁：初期和恢復(fù)期均可出現(xiàn)抑郁癥狀。（五）不良反應(yīng)和處理.1、精神方面的副作用（五）不良反應(yīng)和處理.202．錐體外系不良反應(yīng)（EPS）類帕金森綜合征：苯海索，東莨菪堿。（緩慢加藥或使用最低有效劑量）急性肌張力障礙：肌注氟哌啶醇多見。張口，伸舌，斜頸。東莨菪堿,苯扎托品，苯海拉明，二乙氨苯嗪。（換藥，減量）靜坐不能：無法控制的激越不安、不能靜坐、反復(fù)走動或原地踏步。重者可出現(xiàn)焦慮、易激惹。減量，普萘洛爾，地西泮，二環(huán)己丙醇。苯海索，東莨菪堿通常無效。

為DAR阻斷引起Ach能神經(jīng)功能亢進(jìn)所致，用苯海索防治。.2．錐體外系不良反應(yīng)（EPS）類帕金森綜合征：苯海索，東21遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD）：持續(xù)用藥幾年后發(fā)生，不自主的刻板運(yùn)動（頰-舌-咀嚼綜合癥：吸吮、舔舌、鼓腮）。停藥，換藥，盡量使用非典型藥物?？R西平，氯硝西泮；異丙嗪；維生素E。為長期阻斷DAR導(dǎo)致DAR↑所引起，禁忌使用抗膽堿藥（停用）。試用擬膽堿藥物（毒扁豆堿，二甲氨乙醇）。.遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD）：持續(xù)用藥幾年后發(fā)生，不自主的刻板運(yùn)22少見而嚴(yán)重，死亡率高達(dá)20％-30％。意識障礙、肌肉強(qiáng)直、高熱和植物神經(jīng)功能紊亂（多汗、血壓不穩(wěn)、心動過速）。白細(xì)胞升高、肌酸磷酸激酶(CPK)和轉(zhuǎn)氨酶濃度升高。加量過快，脫水，合并軀體疾病，效價(jià)高藥，頻繁換藥，多藥合用。停用抗精神病藥物，給予支持性治療，如補(bǔ)液、降溫。金剛烷胺，溴隱亭，肌松藥。3.其他（1）神經(jīng)拮抗藥惡性綜合征.少見而嚴(yán)重，死亡率高達(dá)20％-30％。3.其他.23

(2)癲癇發(fā)作：多見于氯氮平。應(yīng)減藥、停藥或加用抗癲癇藥。4．抗膽堿副作用：口干、視力模糊、排尿困難、便秘、青光眼癥狀加重等。5．心血管系統(tǒng)：體位性低血壓常見，氯丙嗪靜脈注射時(shí)最容易出現(xiàn)。部分抗精神病藥可導(dǎo)致心電圖的QT間期延長等。6．代謝和內(nèi)分泌的副作用7．造血系統(tǒng)：氯氮平可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少甚至缺乏。8．肝臟副作用：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高、膽汁郁積性黃疸。9．皮膚：藥疹、接觸性皮炎、光過敏、皮膚色素沉著等。均應(yīng)積極處理，減藥、停藥或換藥，并對癥處理。.(2)癲癇發(fā)作：多見于氯氮平。應(yīng)減藥、停藥或加用抗癲癇2410、過量中毒

一次服用過量可引起急性中毒。以進(jìn)行性意識障礙為顯著特點(diǎn)，可見肌張力障礙、抽搐和癲癇發(fā)作。常有嚴(yán)重低血壓以及心律失常、體溫降低。對癥處理：積極洗胃（透析、利尿、催吐）；大量輸液；注意維持正常體溫；應(yīng)用抗癲癇藥物控制癲癇。哌醋甲酯（利他林)。由于多數(shù)抗精神病藥物蛋白結(jié)合率較高，血液作用有限。抗精神病藥是α受體阻斷劑，發(fā)生低血壓時(shí)只能用作用于α受體的升壓藥如阿拉明和去甲腎上腺素等升壓，禁用腎上腺素。.10、過量中毒一次服用過量可引起急性中毒。以進(jìn)行性意識障礙25氯丙嗪：

1952年巴黎精神科醫(yī)生JeanDelay和PierreDeniker試用于躁狂癥和精神分裂癥的治療，取得很好療效?，F(xiàn)代精神藥理學(xué)的開始。已在臨床使用近50年，至今國內(nèi)許多地方仍作為首選藥。

鎮(zhèn)靜作用強(qiáng),對陽性癥狀有效;對陰性癥狀不顯著，甚至加重抑郁。主要用于I型，對急性患者效果好，慢性患者較差。對II型無效甚至加重病情。不良反應(yīng)明顯.錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率高。長期應(yīng)用可引起遲發(fā)性運(yùn)動障礙。內(nèi)分泌改變。M受體阻斷癥狀（便秘、眼壓升高）和α受體阻斷癥狀（血壓下降）。皮疹.（六）常用藥物.氯丙嗪：（六）常用藥物.26奮乃靜：抗精神病作用強(qiáng).(D2受體阻斷作用強(qiáng).)鎮(zhèn)靜，控制精神運(yùn)動興奮作用弱于氯丙嗪對心血管、肝臟、造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕對慢性患者療效比較好/適用于老年、伴有軀體疾病的患者錐體外系癥狀為主(靜坐不能)甲硫噠嗪抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪；鎮(zhèn)靜比氯丙嗪輕兼有調(diào)整情緒，控制焦慮，抑郁的作用錐體外系癥狀較輕。心電改變.奮乃靜：.27氟哌啶醇：精神病、兒童多動癥抽動穢語征抗幻覺、妄想、興奮作用強(qiáng)，用于慢性患者治療及控制急性興奮燥動療效好。錐體外系副作用嚴(yán)重心血管，肝臟副作用較輕舒必利：用于精神分裂癥的緊張性癥狀、抑郁發(fā)作抗精神病作用強(qiáng)，對陰性癥狀、抑郁有效錐體外系副反應(yīng)輕；內(nèi)分泌改變明顯.氟哌啶醇：.28氯氮平：苯二氮卓類衍生物。20世紀(jì)60年代末開發(fā)成功。1974年曾經(jīng)因報(bào)道1%發(fā)生致死性粒細(xì)胞缺乏癥和10%粒細(xì)胞減少癥而撤出市場。但因其對陰性癥狀的改善效果以及幾乎無錐體外系癥狀而引起重視，被視為第一個(gè)非經(jīng)典抗精神分裂癥藥物。目前在很多地方已作為首選藥物。選擇性阻斷D4受體，對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2、D3受體幾無親和力。無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌方面的副作用。5—HT—DA受體拮抗劑，協(xié)調(diào)5—HT和DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。作用強(qiáng)，對其他藥物無效的病例仍有效。對陽性，陰性癥狀都有效。對氯丙嗪引起的遲發(fā)性運(yùn)動障礙也有改善作用。對情感淡漠和邏輯思維障礙改善較差；抗膽堿，抗α，抗組胺副作用；粒細(xì)胞減少。.氯氮平：.29利培酮（維思通）1984年合成，1986年試用于臨床，1994年通過FDA批準(zhǔn)。

阻斷D2受體和5-HT2A受體，調(diào)節(jié)平衡。改善精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀；用于精神分裂癥急慢性病人及其他精神病的陽性、陰性癥狀。改善陽性癥狀方面療效與氟哌啶醇相當(dāng)。小劑量鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、抗膽堿等副作用輕；主要不良反應(yīng)有靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、激越、失眠以及泌乳、閉經(jīng)等。.利培酮（維思通）阻斷D2受體和5-HT2A受體，調(diào)節(jié)平衡。.30

由氯氮平改造而來，藥理作用與氯氮平類似（阻斷D2、5HT、膽堿受體），療效相似。對精神分裂癥陽性或陰性癥狀均有較好的療效。沒有粒細(xì)胞減少的副作用。半衰期長（30h)，故可一日一次給藥，治療依從性較好。主要副作用為頭暈、嗜睡、便秘、體重增加等。食欲增強(qiáng)和體重增加常見，易發(fā)生在治療早期，是影響治療的主要原因之一。奧氮平(olanzapine).由氯氮平改造而來，藥理作用與氯氮平類似（阻斷D2、531阻斷D2受體和5-HT2受體。（H1受體、α1受體）陽性、陰性癥狀、抑郁、認(rèn)知缺陷等。有效劑量范圍較寬，具有一定的量效關(guān)系。幾乎不引起錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動障礙，不引起泌乳素升高，因此治療依從性較好。主要副作用是嗜睡、體位性低血壓等。對心境障礙也有一定療效，具有穩(wěn)定心境的作用。喹硫平(奎地平，quetiapine).阻斷D2受體和5-HT2受體。（H1受體、α1受體）喹硫平(32喹啉酮衍生物，第三代非典型抗精神病藥物。與D2

、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力（1）是D2受體的部分激動劑。在活體DA功能亢進(jìn)的模型中顯示出較強(qiáng)的阻滯作用，從而改善精神分裂癥的陽性癥狀；而在活體DA功能低下的模型中顯示出較強(qiáng)的激動作用，從而改善精神分裂癥的陰性癥狀；（2）是5-HT1A

受體的部分激動劑和5-HT2A

受體的拮抗劑。改善焦慮、抑郁、認(rèn)知缺損等癥狀。有效劑量范圍10～30mg/日。EPS與高泌乳素的發(fā)生率低，但有增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。阿立哌唑(aripiprazole).喹啉酮衍生物，第三代非典型抗精神病藥物。阿立哌唑(aripi335-HT2/D2受體阻滯劑在老年人及輕中度肝腎損害者體內(nèi)動學(xué)參數(shù)與正常人無明顯差異，不必作較大的劑量調(diào)整。副作用輕，在治療過程較少引起體位性低血壓、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能損害、體重增加等不良反應(yīng)。（對NE受體、對H1受體和M受體的拮抗作用較弱）齊哌西酮(ziprasidone).5-HT2/D2受體阻滯劑齊哌西酮(ziprasidone34[精神分裂癥的藥物治療]一、適應(yīng)證與禁忌證

1．適應(yīng)證：幾乎所有的精神病性癥狀。精神分裂癥、控制躁狂發(fā)作、其他各種精神障礙。

2．禁忌證：嚴(yán)重的心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或昏迷、以及嚴(yán)重感染時(shí)禁用，甲狀腺功能減退和腎上腺皮質(zhì)功能減退、重癥肌無力、閉角型青光眼、既往同種藥物有過敏史也禁用。白細(xì)胞過低、老年人、孕婦和哺乳期婦女等應(yīng)慎用。.[精神分裂癥的藥物治療]一、適應(yīng)證與禁忌證.35

二、用法和劑量1.治療原則：早期、足量、足療程（全病程治療）2.藥物的選擇：癥狀、用藥史、家族史、個(gè)體差異、病情。藥物治療可使90%急性初發(fā)患者得到改善，慢性病人癥狀穩(wěn)定。整體療效無明顯差異，不良反應(yīng)有差異。但不同個(gè)體對藥物的反應(yīng)不同，且與遺傳有關(guān)。常用藥物：氯丙嗪，氟哌啶醇，氯氮平/非典型：利培酮，奧氮平，奎硫平，齊哌西酮/長效制劑：氟奮乃靜葵酸酯，氟哌啶醇葵酸酯，五氟利多長效片劑。.二、用法和劑量.36根據(jù)靶癥狀：興奮躁動氟哌啶醇針劑、氯丙嗪、氯氮平幻覺妄想氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奮乃靜幻覺三氟拉嗪木僵舒必利、氟奮乃靜、奮乃靜失眠喹硫平、氯丙嗪、奧氮平情感淡漠，退縮氟哌啶醇、氟奮乃靜、三氟拉嗪陰性癥狀氯氮平、利培酮、五氟利多抑郁甲硫達(dá)嗪，泰爾登.根據(jù)靶癥狀：.37根據(jù)藥動學(xué)特點(diǎn)：維持治療長效制劑慢性且不合作長效制劑急診噠哌啶醇（起效快）急性早期不宜用長效（難調(diào)整）根據(jù)副作用心血管，肝臟疾病，老年人，中風(fēng)，腸麻痹，尿潴留，兒童，危險(xiǎn)工作宜用高效價(jià)藥物。帕金森病，錐體外系反應(yīng)明顯宜用氯氮平等非典型藥物。.根據(jù)藥動學(xué)特點(diǎn)：根據(jù)副作用.384.急性期治療

通常小劑量開始，l～2周逐步（加量宜慢）加至有效治療劑量。癥狀緩解后，仍以原來的有效劑量鞏固治療2～6月，然后可以緩慢減量進(jìn)入維持治療。療程用足。

劑量應(yīng)個(gè)體化。保證藥物進(jìn)入體內(nèi)，對于興奮躁、不合作或不肯服藥的患者，常采用注射給藥，目的是鎮(zhèn)靜和治療。通常使用氟哌啶醇或氯丙嗪，可肌注氟哌啶醇5～10mg或氯丙嗪50～100mg，也可以采用靜脈滴注給藥（盡量避免IV），但要注意藥物副反應(yīng)，如急性肌張力障礙、體位性低血壓、過度鎮(zhèn)靜等。也可以應(yīng)用苯二氮卓類藥物注射給藥，如地西泮和氯硝西泮等。3、用藥方法：口服、注射.4.急性期治療3、用藥方法：口服、注射.393.療程和維持治療：容易復(fù)發(fā)，發(fā)作一次，陰性癥狀嚴(yán)重一點(diǎn)。至少2-3年。有效；副作用少；簡便。長效針劑，利培酮（維思通）4.換藥問題：6-8周5.聯(lián)合用藥：不主張?？诜幒嫌梅哙ご技∽ⅰ焖倏刂婆d奮聯(lián)用抗抑郁藥.3.療程和維持治療：容易復(fù)發(fā)，發(fā)作一次，陰性癥狀嚴(yán)重一點(diǎn)。.40第九章

精神分裂癥的藥物治療

.第九章

精神分裂癥的藥物治療

.41一、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn).一、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn).42

精神分裂癥是以基本個(gè)性的改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與現(xiàn)實(shí)環(huán)境之間互不協(xié)調(diào)為主要臨床特征的一類常見精神病。即“精神分裂”之意。

.精神分裂癥是以基本個(gè)性的改變，思維、情感、行為43[臨床表現(xiàn)]1．感知覺障礙:幻覺2．思維障礙:妄想思維聯(lián)想障礙(交談“費(fèi)勁”)思維貧乏

3．情感障礙：情感遲鈍或淡漠4．意志與行為障礙（1）意志減退行為被動、退縮（2）緊張綜合征：緊張性木僵和緊張性興奮.[臨床表現(xiàn)].44陽性癥狀：幻覺，妄想，恐懼，思維瓦解.陰性癥狀：情感淡漠、意志活動減退或缺乏，情緒退縮、語言內(nèi)容貧乏、快感體驗(yàn)喪失等。混合型：認(rèn)知障礙（記憶缺陷、智能低下，社會功能受損）。精神分裂癥根據(jù)臨床癥狀不同分為I、II型，I型以陽性癥狀為主，II型以陰性癥狀為主。

.陽性癥狀：幻覺，妄想，恐懼，思維瓦解.45[發(fā)病機(jī)制]遺傳因素，腦組織結(jié)構(gòu)和功能異常，社會心理因素，其它。多巴胺學(xué)說5-HT學(xué)說氨基酸遞質(zhì)學(xué)說腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常：.[發(fā)病機(jī)制]遺傳因素，腦組織結(jié)構(gòu)和功能異常，社會心理因素，其46..47..48：中樞谷氨酸功能不足可能是精神分裂癥的病因之一。⑴使用磁共振波譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥產(chǎn)生谷氨酸的關(guān)鍵酶含量下降，谷氨酸生成減少。⑵谷氨酸受體拮抗劑如苯環(huán)己哌啶(PCP)可引起一過性精神癥狀，出現(xiàn)幻覺及妄想，同時(shí)也會導(dǎo)致情感淡漠、退縮等陰性癥狀。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)假說.：中樞谷氨酸功能不足可能是精神分裂49

吲哚胺衍生物麥角酸二乙酰胺(LDS)使突觸間隙五羥色胺(5—HT)減少,導(dǎo)致以病程短、知覺障礙明顯、行為紊亂等一系列陽性癥狀為特征的類精神分裂癥。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿5—HT比正常對照組低，尤以興奮性患者降低更為明顯。這提示陽性癥狀與5—HT功能低下有關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)5—HT增加與精神分裂癥認(rèn)知障礙、孤獨(dú)、退縮遲滯有關(guān)，對照研究發(fā)現(xiàn)安靜型患者5—HT明顯高于興奮型，無急性癥狀的精神分裂癥患者尿5—HIAA也明處高于有急性癥狀者。陽性癥狀:5—HT減退;陰性癥狀:5—HT功能亢進(jìn).吲哚胺衍生物麥角酸二乙酰胺(LDS)使突觸間隙五羥色胺(550腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)-受體功能失調(diào)假說第一級:大腦皮層前額葉(PFC)谷氨酸(glutamicacid,Glu)第二級:中間神經(jīng)元Y一氨基丁酸(GABA)第三\四級:中腦腹側(cè)被蓋核(VTA)、邊緣結(jié)構(gòu)伏膈核（NAc），杏仁核等。多巴胺(DA)或5-經(jīng)色胺(5-HT)神經(jīng)元。

DA和5-HT神經(jīng)系統(tǒng)回返調(diào)控皮層的Glu能神經(jīng)功能，構(gòu)成反饋環(huán)路，成為級聯(lián)效應(yīng)。.腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)-受體功能失調(diào)假說第一級:大腦皮層前額葉(PFC51皮層下結(jié)構(gòu)釋放DA過多,D2受體功能亢進(jìn),造成精神分裂癥的陽性癥狀;PFC的D1受體功能不足,導(dǎo)致陰性癥狀..皮層下結(jié)構(gòu)釋放DA過多,D2受體功能亢進(jìn),造成精神分52二、常用抗精神病藥物及藥理學(xué)特點(diǎn)(一)分類①吩噻嗪類②硫雜蒽類③丁酰苯類④苯甲酰胺類⑤二苯二氮卓類⑥其他類.二、常用抗精神病藥物及藥理學(xué)特點(diǎn).531．第一代抗精神病藥（傳統(tǒng)、典型）多巴胺D2受體,錐體外系反應(yīng)和催乳素增多.低效價(jià)/高劑量:氯丙嗪；高效價(jià)/低劑量:氟哌啶醇.臨床藥理特征低效價(jià)高效價(jià)抗幻覺、妄想相當(dāng)相當(dāng)鎮(zhèn)靜較強(qiáng)較弱錐體外系反應(yīng)少而輕多而嚴(yán)重心血管副作用多而嚴(yán)重少而輕外周抗腎上腺素作用外周抗膽堿作用內(nèi)分泌影響變態(tài)反應(yīng)較多較強(qiáng)較少較弱.1．第一代抗精神病藥（傳統(tǒng)、典型）臨床藥理特征542．第二代抗精神病藥（非傳統(tǒng)、非典型或新型）較少或不產(chǎn)生錐體外系癥狀和催乳素水平升高。①DA-5-HT受體拮抗劑:利培酮、齊哌西酮。一定的比例同時(shí)阻滯D2/5-HT2A受體②多受體作用藥:氯氮平、奧氮平、喹硫平。

DA受體、5-HT受體、腎上腺素α受體、組胺H1、M膽堿受體。③DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑:阿立哌唑(aripirazole)

對D3,D4,5-HT1A,和5-HT2C受體的效能為完全激動劑的40%-80%；對D2受體的效能為20%-30%；對5-HT2A受體的效能<5%。對突觸前D2受體和5-HT1A受體是部分激動劑；對突觸后D2受體和5-HT2A受體是拮抗劑。.2．第二代抗精神病藥（非傳統(tǒng)、非典型或新型）.55(二)藥代動力學(xué)一般多為二室模型:α相T1/2≈1.6-2小時(shí)和β相T1/2≈7.5-35小時(shí)。平均20-40小時(shí)。影響t1/2

的重要因素：遺傳和年齡。主要在肝臟由細(xì)胞色素酶（CYP酶）代謝。

其活性有個(gè)體和種族差異，并且受到聯(lián)用藥物的抑制或誘導(dǎo)。CYP1A2氯氮平、奧氮平CYP2D6氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮、甲硫噠嗪、奧氮平、阿立哌唑CYP3A3/4氯氮平、阿立哌唑、奎硫平.(二)藥代動力學(xué)一般多為二室模型:α相T1/2≈1.6-2小561.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)靜和安定作用：安靜、嗜睡、自主活動減少。長期服用可產(chǎn)生耐受性。但抗精神病作用不耐受。（2）在不引起鎮(zhèn)靜作用的劑量范圍內(nèi)，選擇性抑制條件性迴避反應(yīng)。抑制激怒反應(yīng)。（3）腦電效應(yīng)：氯丙嗪能使正常EEG變慢，快β波減少。精神分裂癥病人β波往往增多，經(jīng)治療精神癥狀好轉(zhuǎn)后β波也趨于正常。（4）降低驚厥閾值作用：抗精神病藥物增強(qiáng)杏仁核自發(fā)放電，可引起驚厥發(fā)作。致驚作用因劑量、藥物而異，亦與加藥過快或個(gè)體敏感性有關(guān)。（三）藥理作用.1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（三）藥理作用.57（5）鎮(zhèn)吐作用，但對前庭刺激引起的嘔吐無效。氯丙嗪尚有抑制呃逆作用。（6）多數(shù)抗精神病藥可抑制體溫調(diào)節(jié)功能，用于人工冬眠和低溫麻醉。（7）強(qiáng)化鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥和麻醉藥的效應(yīng)，增強(qiáng)其中樞抑制作用。2．骨骼肌和運(yùn)動系統(tǒng)：致僵和錐體外系反應(yīng)。3．植物神經(jīng)系統(tǒng)：抗膽堿作用。擴(kuò)瞳、視物模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留、腸蠕動減少、便秘、麻痹性腸梗阻。記憶障礙。4．心血管系統(tǒng)：心電圖的改變，體位性低血壓等。5．內(nèi)分泌系統(tǒng)增加催乳素釋放，男性乳房發(fā)育和溢乳。抑制黃體激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，可導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)和性功能障礙。體重增加，還有增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的可能。.（5）鎮(zhèn)吐作用，但對前庭刺激引起的嘔吐無效。氯丙嗪尚有抑制呃58（四）作用機(jī)制1．DA受體阻斷作用：主要是阻斷D2受體。中腦一皮質(zhì)系統(tǒng):與高級精神活動有關(guān)；中腦邊緣：與情緒本能活動相關(guān)。2．5-HT受體阻斷作用：主要是阻斷5-HT2A受體。精神分裂癥的陰性癥狀不是DA功能亢進(jìn)，而是DA功能不足，5-HT2A拮抗劑可增強(qiáng)DA功能，可緩解陰性癥狀和EPS。5-HT2／D2受體阻斷比值高者，錐體外系癥狀發(fā)生率低并能改善陰性癥狀。.（四）作用機(jī)制.591、精神方面的副作用（1）過度鎮(zhèn)靜：乏力、思睡，以氯丙嗪、氯氮平多見。（2）精神運(yùn)動性興奮：輕度激活或振奮作用，可以產(chǎn)生焦慮、激越。利培酮.（3）認(rèn)知功能的影響：意識障礙、記憶定向力障礙，合用抗膽堿能藥物時(shí)多見。（4）藥源性抑郁：初期和恢復(fù)期均可出現(xiàn)抑郁癥狀。（五）不良反應(yīng)和處理.1、精神方面的副作用（五）不良反應(yīng)和處理.602．錐體外系不良反應(yīng)（EPS）類帕金森綜合征：苯海索，東莨菪堿。（緩慢加藥或使用最低有效劑量）急性肌張力障礙：肌注氟哌啶醇多見。張口，伸舌，斜頸。東莨菪堿,苯扎托品，苯海拉明，二乙氨苯嗪。（換藥，減量）靜坐不能：無法控制的激越不安、不能靜坐、反復(fù)走動或原地踏步。重者可出現(xiàn)焦慮、易激惹。減量，普萘洛爾，地西泮，二環(huán)己丙醇。苯海索，東莨菪堿通常無效。

為DAR阻斷引起Ach能神經(jīng)功能亢進(jìn)所致，用苯海索防治。.2．錐體外系不良反應(yīng)（EPS）類帕金森綜合征：苯海索，東61遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD）：持續(xù)用藥幾年后發(fā)生，不自主的刻板運(yùn)動（頰-舌-咀嚼綜合癥：吸吮、舔舌、鼓腮）。停藥，換藥，盡量使用非典型藥物。卡馬西平，氯硝西泮；異丙嗪；維生素E。為長期阻斷DAR導(dǎo)致DAR↑所引起，禁忌使用抗膽堿藥（停用）。試用擬膽堿藥物（毒扁豆堿，二甲氨乙醇）。.遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD）：持續(xù)用藥幾年后發(fā)生，不自主的刻板運(yùn)62少見而嚴(yán)重，死亡率高達(dá)20％-30％。意識障礙、肌肉強(qiáng)直、高熱和植物神經(jīng)功能紊亂（多汗、血壓不穩(wěn)、心動過速）。白細(xì)胞升高、肌酸磷酸激酶(CPK)和轉(zhuǎn)氨酶濃度升高。加量過快，脫水，合并軀體疾病，效價(jià)高藥，頻繁換藥，多藥合用。停用抗精神病藥物，給予支持性治療，如補(bǔ)液、降溫。金剛烷胺，溴隱亭，肌松藥。3.其他（1）神經(jīng)拮抗藥惡性綜合征.少見而嚴(yán)重，死亡率高達(dá)20％-30％。3.其他.63

(2)癲癇發(fā)作：多見于氯氮平。應(yīng)減藥、停藥或加用抗癲癇藥。4．抗膽堿副作用：口干、視力模糊、排尿困難、便秘、青光眼癥狀加重等。5．心血管系統(tǒng)：體位性低血壓常見，氯丙嗪靜脈注射時(shí)最容易出現(xiàn)。部分抗精神病藥可導(dǎo)致心電圖的QT間期延長等。6．代謝和內(nèi)分泌的副作用7．造血系統(tǒng)：氯氮平可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少甚至缺乏。8．肝臟副作用：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高、膽汁郁積性黃疸。9．皮膚：藥疹、接觸性皮炎、光過敏、皮膚色素沉著等。均應(yīng)積極處理，減藥、停藥或換藥，并對癥處理。.(2)癲癇發(fā)作：多見于氯氮平。應(yīng)減藥、停藥或加用抗癲癇6410、過量中毒

一次服用過量可引起急性中毒。以進(jìn)行性意識障礙為顯著特點(diǎn)，可見肌張力障礙、抽搐和癲癇發(fā)作。常有嚴(yán)重低血壓以及心律失常、體溫降低。對癥處理：積極洗胃（透析、利尿、催吐）；大量輸液；注意維持正常體溫；應(yīng)用抗癲癇藥物控制癲癇。哌醋甲酯（利他林)。由于多數(shù)抗精神病藥物蛋白結(jié)合率較高，血液作用有限?？咕癫∷幨铅潦荏w阻斷劑，發(fā)生低血壓時(shí)只能用作用于α受體的升壓藥如阿拉明和去甲腎上腺素等升壓，禁用腎上腺素。.10、過量中毒一次服用過量可引起急性中毒。以進(jìn)行性意識障礙65氯丙嗪：

1952年巴黎精神科醫(yī)生JeanDelay和PierreDeniker試用于躁狂癥和精神分裂癥的治療，取得很好療效。現(xiàn)代精神藥理學(xué)的開始。已在臨床使用近50年，至今國內(nèi)許多地方仍作為首選藥。

鎮(zhèn)靜作用強(qiáng),對陽性癥狀有效;對陰性癥狀不顯著，甚至加重抑郁。主要用于I型，對急性患者效果好，慢性患者較差。對II型無效甚至加重病情。不良反應(yīng)明顯.錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率高。長期應(yīng)用可引起遲發(fā)性運(yùn)動障礙。內(nèi)分泌改變。M受體阻斷癥狀（便秘、眼壓升高）和α受體阻斷癥狀（血壓下降）。皮疹.（六）常用藥物.氯丙嗪：（六）常用藥物.66奮乃靜：抗精神病作用強(qiáng).(D2受體阻斷作用強(qiáng).)鎮(zhèn)靜，控制精神運(yùn)動興奮作用弱于氯丙嗪對心血管、肝臟、造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕對慢性患者療效比較好/適用于老年、伴有軀體疾病的患者錐體外系癥狀為主(靜坐不能)甲硫噠嗪抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪；鎮(zhèn)靜比氯丙嗪輕兼有調(diào)整情緒，控制焦慮，抑郁的作用錐體外系癥狀較輕。心電改變.奮乃靜：.67氟哌啶醇：精神病、兒童多動癥抽動穢語征抗幻覺、妄想、興奮作用強(qiáng)，用于慢性患者治療及控制急性興奮燥動療效好。錐體外系副作用嚴(yán)重心血管，肝臟副作用較輕舒必利：用于精神分裂癥的緊張性癥狀、抑郁發(fā)作抗精神病作用強(qiáng)，對陰性癥狀、抑郁有效錐體外系副反應(yīng)輕；內(nèi)分泌改變明顯.氟哌啶醇：.68氯氮平：苯二氮卓類衍生物。20世紀(jì)60年代末開發(fā)成功。1974年曾經(jīng)因報(bào)道1%發(fā)生致死性粒細(xì)胞缺乏癥和10%粒細(xì)胞減少癥而撤出市場。但因其對陰性癥狀的改善效果以及幾乎無錐體外系癥狀而引起重視，被視為第一個(gè)非經(jīng)典抗精神分裂癥藥物。目前在很多地方已作為首選藥物。選擇性阻斷D4受體，對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2、D3受體幾無親和力。無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌方面的副作用。5—HT—DA受體拮抗劑，協(xié)調(diào)5—HT和DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。作用強(qiáng)，對其他藥物無效的病例仍有效。對陽性，陰性癥狀都有效。對氯丙嗪引起的遲發(fā)性運(yùn)動障礙也有改善作用。對情感淡漠和邏輯思維障礙改善較差；抗膽堿，抗α，抗組胺副作用；粒細(xì)胞減少。.氯氮平：.69利培酮（維思通）1984年合成，1986年試用于臨床，1994年通過FDA批準(zhǔn)。

阻斷D2受體和5-HT2A受體，調(diào)節(jié)平衡。改善精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀；用于精神分裂癥急慢性病人及其他精神病的陽性、陰性癥狀。改善陽性癥狀方面療效與氟哌啶醇相當(dāng)。小劑量鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、抗膽堿等副作用輕；主要不良反應(yīng)有靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、激越、失眠以及泌乳、閉經(jīng)等。.利培酮（維思通）阻斷D2受體和5-HT2A受體，調(diào)節(jié)平衡。.70

由氯氮平改造而來，藥理作用與氯氮平類似（阻斷D2、5HT、膽堿受體），療效相似。對精神分裂癥陽性或陰性癥狀均有較好的療效。沒有粒細(xì)胞減少的副作用。半衰期長（30h)，故可一日一次給藥，治療依從性較好。主要副作用為頭暈、嗜睡、便秘、體重增加等。食欲增強(qiáng)和體重增加常見，易發(fā)生在治療早期，是影響治療的主要原因之一。奧氮平(olanzapine).由氯氮平改造而來，藥理作用與氯氮平類似（阻斷D2、571阻斷D2受體和5-HT2受體。（H1受體、α1受體）陽性、陰性癥狀、抑郁、認(rèn)知缺陷等。有效劑量范圍較寬，具有一定的量效關(guān)系。幾乎不引起錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動障礙，不引起泌乳素升高，因此治療依從性較好。主要副作用是嗜睡、體位性低血壓等。對心境障礙也有一定療效，具有穩(wěn)定心境的作用。喹硫平(奎地平，quetiapine).阻斷D2受體和5-HT2受體。（H1受體、α1受體）喹硫平(72喹啉酮衍生物，第三代非典型抗精神病藥物。與D2

、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力（1）是D2受體的部分激動劑。在活體DA功能亢進(jìn)的模型中顯示出較強(qiáng)的阻滯作用，從而改善精神分裂癥的陽性癥狀；而在活體DA功能低下的模型中顯示出較強(qiáng)的激動作用，從而改善精神分裂癥的陰性癥狀；（2）是5-HT1A

受體的部分激動劑和5-HT2A

受