第二章中樞神經系統藥物第二章中樞神經系統藥物1大綱要求掌握異戊巴比妥的結構、性質、構效關系、合成和用途掌握鹽酸嗎啡的結構、性質和構效關系熟悉地西泮的結構、代謝和構效關系熟悉苯妥英鈉的結構、性質和用途了解鎮靜催眠藥的結構類型和作用機制了解鹽酸氯丙嗪的性質和構效關系了解咖啡因的結構和性質

大綱要求掌握異戊巴比妥的結構、性質、構效關系、合成和用途2重點藥物的學習內容2.理化性質4.體內代謝5.作用機制3.構效關系1.結構與特征重點藥物的學習內容2.理化性質4.體內代謝5.作用機制3.構3中樞神經系統藥物：對中樞神經活動起抑制或興奮作用，用于治療相關疾病的藥物。包括鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮痛藥和中樞興奮藥。中樞神經系統藥物：對中樞神經活動起抑制4第一節鎮靜催眠藥第一節鎮靜催眠藥5鎮靜催眠藥：小劑量可使服用者處于安靜或思睡狀態，較大劑量可引起類似正常的睡眠，大劑量則產生麻醉、抗驚厥作用的藥物。鎮靜催眠藥：小劑量可使服用者處于安靜或思睡狀態，較大劑量可引6巴比妥類：異戊巴比妥苯二氮卓類：地西泮唑吡坦類：酒石酸唑吡坦酰胺類

分類（了解）巴比妥類：異戊巴比妥7巴比妥類催眠鎮靜藥為具有5,5-二取代環丙二酰脲（巴比妥酸）結構的鎮靜催眠藥巴比妥類藥物的結構通式巴比妥類催眠鎮靜藥為具有5,5-二取代環巴比妥類藥物的結構8異戊巴比妥（掌握）55-乙基和異戊基取代的環丙二酰脲（巴比妥酸）內酰胺異戊巴比妥（掌握）55-乙基和異戊基取代的環丙二酰脲（巴比妥9理化性質1、弱酸性Na2CO3

或理化性質1、弱酸性Na2CO3102、水解性故異戊巴比妥鈉注射液須制成粉末，密封于安瓿，臨用時配制理化性質2、水解性故異戊巴比妥鈉注射液須制成粉末，密封于安瓿，臨用113、鑒別反應之一——丙二酰脲結構白色二銀鹽沉淀理化性質過量3、鑒別白色二銀鹽沉淀理化性質過量123、鑒別反應之二——吡啶-硫酸銅試液理化性質藍紫色絡合物3、鑒別反應之二——吡啶-硫酸銅試液理化性質藍紫色13問：如何用化學方法區別異戊巴比妥與硫噴妥鈉？問：如何用化學方法區別異戊巴比妥與硫噴妥鈉？14含硫巴比妥（硫噴妥鈉）綠色其它巴比妥藍紫色區別含硫巴比妥（硫噴妥鈉）綠色其它巴比妥藍紫色區別15體內代謝5位取代基的氧化（主要途徑）丙二酰脲環的水解體內代謝16巴比妥類藥物的構效關系巴比妥類藥物作用強弱和起效時間快慢與藥物解離常數pKa和脂水分配系數P有關巴比妥類藥物作用持續時間與藥物體內代謝難易程度有關P17圖2-1巴比妥類藥物的構效關系巴比妥類藥物作用強弱和起效時間快慢與P17巴比妥酸5位次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效，因為全取代后不易解離，以分子形式存在，易被吸收和透過血腦屏障，進入大腦中樞發揮作用巴比妥酸5位兩個取代基的碳原子總數為4~8時，鎮靜催眠作用最好作用強弱和起效時間快慢與解離常數pKa和脂水分配系數P有關巴比妥酸5位次甲基上的兩個氫原子必須作用強弱和起效時間快18其中一個酰亞胺的N原子上引入甲基，脂溶性增加，起效快C2上的O原子以S代替，如硫噴妥鈉，脂溶性增加，起效快作用強弱和起效時間快慢與解離常數pKa和脂水分配系數P有關其中一個酰亞胺的N原子上引入甲基，作用強弱和起效時間快慢與解19解離常數pKa未解離的分子形式才可通過細胞膜解離常數pKa未解離的分子形式20

pKa

未解離%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥

7.4050.00丙烯巴比妥7.7066.61異戊巴比妥7.9075.97戊巴比妥

8.0079.92海索巴比妥8.4090.91

故5位碳上應有兩個取代烴基

解離常數pKapKa未解離21脂水分配系數P化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。脂水分配系數P化合物在互不相溶的非水相和水相中分配22親水性在體液中轉運親脂性透過細胞膜故5位碳上雙取代基的總碳數以4-8為最好脂水分配系數P親水性在體液中轉運故5位碳上雙取代基的總碳數以4235位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環，不易氧化代謝，作用持續時間長，如苯巴比妥（長效）5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基，易氧化代謝，作用持續時間短，如海索巴比妥(短效)作用持續時間與藥物體內代謝的難易程度有關5位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環，不易氧化作用持續時間與藥物體24問：為什么海索巴比妥比苯巴比妥起效快，但持續時間短？海索巴比妥（超短時）苯巴比妥（長時）問：為什么海索巴比妥比苯巴比妥起效快，但持續時間短？海索巴比25苯巴比妥海索巴比妥海索巴比妥比苯巴比妥起效快海索巴比妥比苯巴比妥難解離，且海索巴比妥在酰亞胺的氮原子上引入了甲基，可增加其脂溶性，因此海索巴比妥易被吸收和進入大腦中樞發揮作用，比苯巴比妥起效快。苯巴比妥海索巴比妥海索巴26苯巴比妥（長時）海索巴比妥（超短時）海索巴比妥比苯巴比妥持續時間短苯巴比妥的5位取代基為飽和直鏈烷烴和苯環，不易被氧化代謝，因而作用時間較長；而海索巴比妥的5位取代基為不飽和烴基，易被氧化代謝，因而作用時間短。苯巴比妥（長時）海索巴比妥（超短時）海索巴比妥比苯巴27問：為什么硫噴妥鈉比異戊巴比妥起效快？硫噴妥鈉C2上為S原子，代替了O原子，脂溶性增加，起效快問：為什么硫噴妥鈉比異戊巴比妥起效快？硫噴妥鈉C2上為S原子28合成異戊巴比妥巴比妥類藥物的合成通法——丙二酸二乙酯合成法合成異戊巴比妥巴比妥類藥物的合成通法——丙二酸二乙酯合成法29苯二氮卓類催眠鎮靜藥為具有一個苯環和一個七元亞胺內酰胺環駢合的苯二氮卓類母核的鎮靜催眠藥。苯二氮卓類催眠鎮靜藥為具有一個30地西泮（熟悉）又名安定苯二氮卓母核（苯環和七元亞胺環駢合）內酰胺亞胺地西泮（熟悉）又名安定內酰胺亞胺31理化性質——水解性內酰胺亞胺開環2-甲氧基-5-氯-二苯甲酮甘氨酸理化性質——水解性內酰胺亞胺開2-甲氧基-5-氯-二苯甲酮甘32代謝N-1去甲基C-3氧化替馬西泮有活性被開發成藥物有活性被開發成藥物代謝N-1去甲基C-3氧化替馬西泮有活性33構效關系七元亞胺內酰胺環為活性必需結構引入吸電子取代基，減少1,2-水解開環，活性顯著增強N1以長鏈烴基取代，作用延長2’4,5雙鍵被飽和或并入四氫噁唑環，活性增強（唑侖）1,2并入五元含N雜環，如咪唑或三唑環，增加1,2-穩定性，減少水解（唑侖）構效關系七元亞胺內酰胺環引入吸電子取代基，減少1,2-水解開34酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶結構選擇性與苯二氮卓受體亞型結合，作用強，副作用小目前已成為歐美國家的主要鎮靜催眠藥酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶結構35第二節抗癲癇藥第二節抗癲癇藥36抗癲癇藥：可抑制大腦神經興奮性，用于防止和控制癲癇發作的藥物。抗癲癇藥：可37分類巴比妥類：苯巴比妥苯并氮卓類：地西泮環內酰脲類：苯妥英鈉二苯并氮雜卓類：卡馬西平氨基丁酸類：鹵加比分類巴比妥類：苯巴比妥38環內酰脲類巴比妥類環內酰脲類巴比妥類39環乙酰脲苯妥英鈉（熟悉）環乙酰脲苯妥英鈉（熟悉）40理化性質酸性堿性1、酸性（水溶液顯堿性反應）理化性質酸性41水溶液露置于空氣中，因吸收CO2游離出苯妥因而呈現混濁，故應密閉保存。水溶液露置于空氣中，因吸收CO2游離42理化性質2、水解二苯基脲基乙酸二苯基氨基乙酸理化性質2、水解二苯基脲基乙酸二苯基氨基乙43問：如何用化學方法區別苯妥英鈉與苯巴比妥？問：如何用化學方法區別苯妥英鈉與苯巴比妥？44苯巴比妥3、鑒別——汞鹽反應苯巴比妥3、鑒別——汞鹽反應45體內代謝5-（4-羥基苯基）-5-苯乙內酰脲

無活性體內代謝5-（4-羥基苯基）-5-苯乙內酰脲46卡馬西平兩個苯環與氮雜卓環并合大共軛體系——兩個苯環與烯鍵卡馬西平兩個苯環與氮雜卓環并合47理化性質1、紫外吸收：λmax=235、285nm2、多晶性理化性質1、紫外吸收：λmax=235、285nm483、穩定性——故避光保存光照光照10,11-變色變色理化性質10,11-雙鍵不穩定3、穩定性——故避光保存光照光照10,11-變色變色理49體內代謝10,11-環氧卡馬西平（有活性）9,10-二羥基卡馬西平無活性體內代謝10,11-環氧9,10-二羥基無活性50鹵加比（普羅加比）亞胺基在酸、堿性下均易水解γ-氨基丁酰胺的前藥二苯甲叉基（載體）γ-氨基丁酰胺（活性部分）鹵加比（普羅加比）亞胺基在酸、堿性下均易水解二苯甲叉基γ-氨51第三節抗精神病藥第三節抗精神病藥52抗精神病藥：可在不影響意識清醒的條件下，控制興奮、躁動、幻覺及妄想等癥狀的藥物。抗精神病藥：可在不影響意識清醒的條件53分類1、吩噻嗪類：如鹽酸氯丙嗪2、噻噸類（硫雜蒽類）3、二苯氮卓類：如氯氮平4、丁酰苯類(二苯丁基哌啶類)：如氟哌啶醇5、苯甲酰胺類三環類分類1、吩噻嗪類：如鹽酸氯丙嗪三環類54吩噻嗪母環（兩個苯環并噻嗪環)鹽酸氯丙嗪（了解）吩噻嗪母環（兩個苯環并噻嗪環)鹽酸氯丙嗪（了解）55理化性質1、弱堿性（水溶液顯酸性）脂肪族叔胺N理化性質1、弱堿性（水溶液顯酸性）脂肪族叔胺N56理化性質2、還原性：吩噻嗪母環，光照易氧化變色故注射液中加入抗氧劑，如對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C等，可防止變色理化性質2、還原性：吩噻嗪母環，光照易氧化變色故注射液中加57理化性質3、鑒別反應——吩噻嗪的共有反應遇硝酸被氧化形成自由基或醌式結構顯紅色理化性質3、鑒別反應——吩噻嗪的共有反應58側鏈去N-甲基苯環羥基化側鏈氧化體

內

代

謝硫原子氧化N-氧化側鏈去苯環羥基化側鏈氧化體

內

代

謝硫原子氧化N-氧化59構效關系如奮乃靜、氟奮乃靜（二苯氮卓類）構效關系如奮乃靜、氟奮乃靜（二苯氮卓類）60X-線衍射，氯丙嗪的某構象和DA能部分重疊構效關系 氯丙嗪多巴胺DA重疊的構象故氯丙嗪的側鏈傾斜于含Cl的苯環是其抗精神病作用的重要結構特征（優勢構象）X-線衍射，氯丙嗪的某構象和DA能部分重疊構效關系 氯丙嗪多61氟哌啶醇丁酰苯基氟哌啶醇丁酰苯基62理化性質1、弱堿性——哌啶N2、穩定性光照，顏色變深105℃，哌啶環脫水降解與處方中乳糖雜質5-羥甲基-2-糠醛加成理化性質1、弱堿性——哌啶N63體內代謝N-氧化脫烷基酮基還原體內代謝N-氧化脫烷基64氯氮平二苯并氮卓環氯氮平二苯并氮卓環65體內代謝N-氧化N-去甲基體內代謝N-氧化66作用機制多巴胺和5-羥色胺受體的雙相調節作用非經典的抗精神病藥：作用機制與經典的抗精神病藥拮抗DA受體不同，錐體外系副反應也較少作用機制多巴胺和5-羥色胺受體的雙相調節作用非經典的抗精67第四節抗抑郁藥第四節抗抑郁藥68分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（TCA,三環類）如鹽酸丙咪嗪單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）如鹽酸氟西汀5-羥色胺和去甲腎上腺素能重攝取抑制劑（SNRI）分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（TCA,三環類）69鹽酸丙咪嗪二苯氮卓環（三環）鹽酸丙咪嗪二苯氮卓環（三環）70理化性質

穩定性理化性質穩定性71理化性質鑒別：與HNO3顯深藍色區別：吩噻嗪的共有反應——遇硝酸顯紅色理化性質鑒別：與HNO3顯深藍色區別：吩噻嗪的共有反應—72去甲丙咪嗪（地昔帕明）有活性，已上市體內代謝N-去甲基仍有活性2-羥基化失活2-羥基化失活去甲丙咪嗪體內代謝N-去甲基2-羥基化2-羥基化73作用機制抑制內源性生物胺的重吸收（去甲腎上腺素）作用機制抑制內源性生物胺的重吸收（去甲腎上腺素）74第五節鎮痛藥第五節鎮痛藥75鎮痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。解熱鎮痛藥（非甾體抗炎藥）：抑制前列腺素的生物合成麻醉性鎮痛藥（簡稱鎮痛藥）：作用于阿片受體，連續使用后易產生身體依賴性，易成癮癖鎮痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減76分類嗎啡生物堿，如鹽酸嗎啡半合成鎮痛藥，如可待因全合成鎮痛藥，如鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮分類嗎啡生物堿，如鹽酸嗎啡77五環稠合，包括部分氫化的菲環（A、B、C）、哌啶環（D）和呋喃環（E）鹽酸嗎啡（掌握）五環稠合，包括部分氫化的菲環（A、鹽酸嗎啡（掌握）78光學活性五個手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14天然存在的嗎啡為左旋體光學活性五個手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-179理化性質1）兩性酚羥基

酸性叔氨基

堿性理化性質1）兩性酚羥基叔氨基80問：1.嗎啡為什么要避光密閉保存？

2.配制嗎啡注射液時應注意什

么？為什么？問：1.嗎啡為什么要避光密閉保存？

2.配制嗎啡注射81偽嗎啡（雙嗎啡）毒性大N-氧化嗎啡[O]2）還原性——氧化反應光照中性或堿性由于嗎啡在酸性條件下穩定，在光照或中性或堿性條件下易被空氣氧化，生成毒性較大的偽嗎啡，故應避光密閉保存，配制注射液時，應①調節pH3~5，②充入氮氣，③加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧劑偽嗎啡N-氧化嗎啡[O]2）還原性——氧化反應光照823）脫水及分子重排反應3）脫水及分子重排反應83阿樸嗎啡的鑒別鄰二醌鄰苯二酚結構氧化阿樸嗎啡的鑒別鄰二醌鄰苯二酚結構氧化84中性三氯化鐵→藍色甲醛硫酸→藍紫色（Marquis反應）鉬硫酸→紫色→藍色→綠色（Frohde反應）4）鑒別中性三氯化鐵→藍色4）鑒別85問：如何區別嗎啡與可待因？問：如何區別嗎啡與可待因？86嗎啡可待因酚羥基嗎啡可待因中性三氯化鐵藍紫色不反應濃硫酸加熱中性三氯化鐵藍紫色（醚鍵斷裂生成酚羥基）醚鍵嗎啡可待因酚羥基嗎啡可待因87問：如何區別嗎啡與鹽酸哌替啶？藍紫色橙紅色甲醛硫酸試液（Marquis反應）問：如何區別嗎啡與鹽酸哌替啶？藍紫色88體內代謝3-或6-OH與葡萄糖醛酸結合，產生鎮痛活性N-CH3脫去，得到去甲嗎啡，產生毒性體內代謝3-或6-OH與葡萄糖醛酸結合，產生鎮痛活性89鎮痛藥的構效關系如烯丙基取代得納洛酮、納洛啡，小環甲基取代得納布啡。基本結構為五環并合的結構鎮痛藥的構效關系如烯丙基取代得納洛基本結構為五環并合的結構90鎮痛藥共同的結構特征平坦的芳環堿性中心，生理pH條件下電離為陽離子堿性中心和平坦的芳環在同一平面上哌啶類的空間結構烴基突出于平面前方鎮痛藥共同的結構特征平坦的芳環91鎮痛藥的活性構象哌啶環為椅式構象，苯基以直立鍵取代在哌啶環的4位嗎啡哌替啶美沙酮（開鏈）鎮痛藥的活性構象哌啶環為椅式構象，苯基以直立鍵嗎啡92鎮痛藥的作用機制阿片受體三點結合受體圖像鎮痛藥的作用機制阿片受體93三點結合的受體圖象平坦的結構陰離子部位方向合適的空穴平坦的芳環正電堿性中心哌啶環范德華力靜電結合相適應三點結合的受體圖象平坦的結構平坦的芳環范德華力靜電結合相適94兩個輔助連接區域激動劑結合位置拮抗劑結合位置納洛啡既與激動劑結合位置結合又與拮抗劑結合位置結合故為部分激動劑和拮抗劑納洛酮只與拮抗劑結合位置結合為完全拮抗劑，臨床主要用作麻醉藥過量的解毒劑兩個輔助連接區域激動劑結合位置95內源性鎮痛物質——內啡肽腦內存在的與嗎啡作用相似的肽類物質，如亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽，它們的部分結構與嗎啡類似。內源性鎮痛物質——內啡肽腦內存在的與嗎啡作用相似的肽類物963、6位羥基→烷基化、酰基化、氧化17位N原子→烷基化、酰基化、氧化、季銨化7,8位雙鍵→氫化、加成嗎啡的結構改造3、6位羥基→烷基化、酰基化、氧化嗎啡的結構改造97半合成鎮痛藥嗎啡3、6-OH改造嗎啡可待因海洛因半合成鎮痛藥嗎啡3、6-OH改造嗎啡98嗎啡

二氫埃托啡納洛啡半合成鎮痛藥嗎啡7,8-雙鍵，17N-CH3改造嗎啡二氫埃托啡99全合成鎮痛藥苯基哌啶類，如鹽酸哌替啶開鏈類，如鹽酸美沙酮苯嗎喃類，如噴他佐辛其它類全合成鎮痛藥苯基哌啶類，如鹽酸哌替啶100鹽酸哌替啶又名杜冷丁苯基哌啶環酯鍵AD鹽酸哌替啶又名杜冷丁AD101理化性質水解性——酯鍵在酸催化下易水解理化性質水解性——酯鍵在酸催化下易水解102理化性質鑒別——甲醛硫酸試液（Marquis反應）嗎啡鹽酸哌替啶藍紫色橙紅色理化性質鑒別——甲醛硫酸試液（Marquis反應）嗎啡103體內代謝哌替啶酸去甲哌替啶去甲哌替啶酸活性1/2水解N-脫甲基體內代謝哌替啶酸去甲哌替啶去甲哌替104鹽酸美沙酮開鏈結構鹽酸美沙酮開鏈結構105理化性質旋光性：含一個手性C原子，左旋體鎮痛活性大于右旋體，臨床常用外消旋體N原子：能氧化成N-氧化物羰基：位阻大，不能與常見羰基試劑反應也不能被還原沉淀反應：與常見生物堿試劑苦酮酸、甲基橙生成沉淀理化性質旋光性：含一個手性C原子，左旋體鎮痛活性大于右旋106具有鎮痛藥的活性構象N上的未共用電子對與羰基C上的部分正電荷具有親和力，可形成鎮痛藥的活性構象嗎啡美沙酮具有鎮痛藥的活性構象N上的未共用電子對與羰基C上的部分正電嗎107體內代謝N-氧化N-去甲基化苯環羥化羰基氧化、還原體內代謝N-氧化108第六節中樞興奮藥第六節中樞興奮藥109中樞興奮藥為增強中樞神經系統功能的藥物。中樞興奮藥為增強中樞神經系統功110分類生物堿類：如咖啡因苯乙胺類酰胺類：如吡拉西坦其它類分類生物堿類：如咖啡因111咖啡因（了解）黃嘌呤類生物堿又稱三甲基黃嘌呤137酰脲咖啡因（了解）黃嘌呤類生物堿137酰脲112嘌呤環的編號186754329嘌呤環的編號186754329113理化性質1、風化性：室溫和干燥空氣里，結晶水合物失去結晶水的性質2、升華性：固態物質不經過液態階段直接變為氣體的性質理化性質1、風化性：室溫和干燥空氣里，結114理化性質3、堿性極弱，不能與強酸成鹽，只能與有機酸成復鹽，如安鈉咖注射液是咖啡因與苯甲酸鈉的復鹽理化性質3、堿性極弱，不能與強酸成鹽，只能與有機酸成1154、水解性——酰脲理化性質咖啡啶4、水解性——酰脲理化性質咖啡啶116C8H10N4O2+2I2+KI+HCl→[C8H10N4O2]·HI·2I2↓+KCl

[C8H10N4O2]·HI·2I2+NaOH→C8H10N4O2+NaI+2I2+H2O咖啡因紅棕色沉淀溶解5、鑒別1）與碘試液反應過量強酸性條件下I2試液增溶理化性質C8H10N4O2+2I2+KI+HCl→[C8H10N4O117四甲基紫脲酸銨紫色消失NaOH2）紫脲酸銨反應：黃嘌呤生物堿與鹽酸、氯酸鉀水浴加熱蒸干，殘渣遇氨生成紫色四甲基紫脲酸銨，再加NaOH紫色消失的反應四甲基紫脲酸銨紫色消失NaOH2）紫脲酸銨反應：黃嘌呤生物堿118作用機制抑制磷酸二酯酶活性，減少cAMP分解，提高細胞內cAMP的含量，加強大腦皮層興奮過程作用機制抑制磷酸二酯酶活性，減少cAMP分解，提高119體內代謝脫去N-CH38-氧化成尿酸8體內代謝脫去N-CH38120

咖啡因茶堿可可堿

1,3,7-三甲基黃嘌呤1,3-二甲基黃嘌呤3,7-二甲基黃嘌呤黃嘌呤類生物堿137中樞興奮作用：咖啡因＞茶堿＞可可堿興奮心臟，松弛平滑肌和利尿作用：茶堿＞可可堿＞咖啡因咖啡因121氨茶堿：茶堿+乙二胺安鈉咖：咖啡因+苯甲酸鈉復鹽：氨茶堿：安鈉咖：復鹽：122第二章中樞神經系統藥物第二章中樞神經系統藥物123大綱要求掌握異戊巴比妥的結構、性質、構效關系、合成和用途掌握鹽酸嗎啡的結構、性質和構效關系熟悉地西泮的結構、代謝和構效關系熟悉苯妥英鈉的結構、性質和用途了解鎮靜催眠藥的結構類型和作用機制了解鹽酸氯丙嗪的性質和構效關系了解咖啡因的結構和性質

大綱要求掌握異戊巴比妥的結構、性質、構效關系、合成和用途124重點藥物的學習內容2.理化性質4.體內代謝5.作用機制3.構效關系1.結構與特征重點藥物的學習內容2.理化性質4.體內代謝5.作用機制3.構125中樞神經系統藥物：對中樞神經活動起抑制或興奮作用，用于治療相關疾病的藥物。包括鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮痛藥和中樞興奮藥。中樞神經系統藥物：對中樞神經活動起抑制126第一節鎮靜催眠藥第一節鎮靜催眠藥127鎮靜催眠藥：小劑量可使服用者處于安靜或思睡狀態，較大劑量可引起類似正常的睡眠，大劑量則產生麻醉、抗驚厥作用的藥物。鎮靜催眠藥：小劑量可使服用者處于安靜或思睡狀態，較大劑量可引128巴比妥類：異戊巴比妥苯二氮卓類：地西泮唑吡坦類：酒石酸唑吡坦酰胺類

分類（了解）巴比妥類：異戊巴比妥129巴比妥類催眠鎮靜藥為具有5,5-二取代環丙二酰脲（巴比妥酸）結構的鎮靜催眠藥巴比妥類藥物的結構通式巴比妥類催眠鎮靜藥為具有5,5-二取代環巴比妥類藥物的結構130異戊巴比妥（掌握）55-乙基和異戊基取代的環丙二酰脲（巴比妥酸）內酰胺異戊巴比妥（掌握）55-乙基和異戊基取代的環丙二酰脲（巴比妥131理化性質1、弱酸性Na2CO3

或理化性質1、弱酸性Na2CO31322、水解性故異戊巴比妥鈉注射液須制成粉末，密封于安瓿，臨用時配制理化性質2、水解性故異戊巴比妥鈉注射液須制成粉末，密封于安瓿，臨用1333、鑒別反應之一——丙二酰脲結構白色二銀鹽沉淀理化性質過量3、鑒別白色二銀鹽沉淀理化性質過量1343、鑒別反應之二——吡啶-硫酸銅試液理化性質藍紫色絡合物3、鑒別反應之二——吡啶-硫酸銅試液理化性質藍紫色135問：如何用化學方法區別異戊巴比妥與硫噴妥鈉？問：如何用化學方法區別異戊巴比妥與硫噴妥鈉？136含硫巴比妥（硫噴妥鈉）綠色其它巴比妥藍紫色區別含硫巴比妥（硫噴妥鈉）綠色其它巴比妥藍紫色區別137體內代謝5位取代基的氧化（主要途徑）丙二酰脲環的水解體內代謝138巴比妥類藥物的構效關系巴比妥類藥物作用強弱和起效時間快慢與藥物解離常數pKa和脂水分配系數P有關巴比妥類藥物作用持續時間與藥物體內代謝難易程度有關P17圖2-1巴比妥類藥物的構效關系巴比妥類藥物作用強弱和起效時間快慢與P139巴比妥酸5位次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效，因為全取代后不易解離，以分子形式存在，易被吸收和透過血腦屏障，進入大腦中樞發揮作用巴比妥酸5位兩個取代基的碳原子總數為4~8時，鎮靜催眠作用最好作用強弱和起效時間快慢與解離常數pKa和脂水分配系數P有關巴比妥酸5位次甲基上的兩個氫原子必須作用強弱和起效時間快140其中一個酰亞胺的N原子上引入甲基，脂溶性增加，起效快C2上的O原子以S代替，如硫噴妥鈉，脂溶性增加，起效快作用強弱和起效時間快慢與解離常數pKa和脂水分配系數P有關其中一個酰亞胺的N原子上引入甲基，作用強弱和起效時間快慢與解141解離常數pKa未解離的分子形式才可通過細胞膜解離常數pKa未解離的分子形式142

pKa

未解離%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥

7.4050.00丙烯巴比妥7.7066.61異戊巴比妥7.9075.97戊巴比妥

8.0079.92海索巴比妥8.4090.91

故5位碳上應有兩個取代烴基

解離常數pKapKa未解離143脂水分配系數P化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。脂水分配系數P化合物在互不相溶的非水相和水相中分配144親水性在體液中轉運親脂性透過細胞膜故5位碳上雙取代基的總碳數以4-8為最好脂水分配系數P親水性在體液中轉運故5位碳上雙取代基的總碳數以41455位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環，不易氧化代謝，作用持續時間長，如苯巴比妥（長效）5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基，易氧化代謝，作用持續時間短，如海索巴比妥(短效)作用持續時間與藥物體內代謝的難易程度有關5位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環，不易氧化作用持續時間與藥物體146問：為什么海索巴比妥比苯巴比妥起效快，但持續時間短？海索巴比妥（超短時）苯巴比妥（長時）問：為什么海索巴比妥比苯巴比妥起效快，但持續時間短？海索巴比147苯巴比妥海索巴比妥海索巴比妥比苯巴比妥起效快海索巴比妥比苯巴比妥難解離，且海索巴比妥在酰亞胺的氮原子上引入了甲基，可增加其脂溶性，因此海索巴比妥易被吸收和進入大腦中樞發揮作用，比苯巴比妥起效快。苯巴比妥海索巴比妥海索巴148苯巴比妥（長時）海索巴比妥（超短時）海索巴比妥比苯巴比妥持續時間短苯巴比妥的5位取代基為飽和直鏈烷烴和苯環，不易被氧化代謝，因而作用時間較長；而海索巴比妥的5位取代基為不飽和烴基，易被氧化代謝，因而作用時間短。苯巴比妥（長時）海索巴比妥（超短時）海索巴比妥比苯巴149問：為什么硫噴妥鈉比異戊巴比妥起效快？硫噴妥鈉C2上為S原子，代替了O原子，脂溶性增加，起效快問：為什么硫噴妥鈉比異戊巴比妥起效快？硫噴妥鈉C2上為S原子150合成異戊巴比妥巴比妥類藥物的合成通法——丙二酸二乙酯合成法合成異戊巴比妥巴比妥類藥物的合成通法——丙二酸二乙酯合成法151苯二氮卓類催眠鎮靜藥為具有一個苯環和一個七元亞胺內酰胺環駢合的苯二氮卓類母核的鎮靜催眠藥。苯二氮卓類催眠鎮靜藥為具有一個152地西泮（熟悉）又名安定苯二氮卓母核（苯環和七元亞胺環駢合）內酰胺亞胺地西泮（熟悉）又名安定內酰胺亞胺153理化性質——水解性內酰胺亞胺開環2-甲氧基-5-氯-二苯甲酮甘氨酸理化性質——水解性內酰胺亞胺開2-甲氧基-5-氯-二苯甲酮甘154代謝N-1去甲基C-3氧化替馬西泮有活性被開發成藥物有活性被開發成藥物代謝N-1去甲基C-3氧化替馬西泮有活性155構效關系七元亞胺內酰胺環為活性必需結構引入吸電子取代基，減少1,2-水解開環，活性顯著增強N1以長鏈烴基取代，作用延長2’4,5雙鍵被飽和或并入四氫噁唑環，活性增強（唑侖）1,2并入五元含N雜環，如咪唑或三唑環，增加1,2-穩定性，減少水解（唑侖）構效關系七元亞胺內酰胺環引入吸電子取代基，減少1,2-水解開156酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶結構選擇性與苯二氮卓受體亞型結合，作用強，副作用小目前已成為歐美國家的主要鎮靜催眠藥酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶結構157第二節抗癲癇藥第二節抗癲癇藥158抗癲癇藥：可抑制大腦神經興奮性，用于防止和控制癲癇發作的藥物。抗癲癇藥：可159分類巴比妥類：苯巴比妥苯并氮卓類：地西泮環內酰脲類：苯妥英鈉二苯并氮雜卓類：卡馬西平氨基丁酸類：鹵加比分類巴比妥類：苯巴比妥160環內酰脲類巴比妥類環內酰脲類巴比妥類161環乙酰脲苯妥英鈉（熟悉）環乙酰脲苯妥英鈉（熟悉）162理化性質酸性堿性1、酸性（水溶液顯堿性反應）理化性質酸性163水溶液露置于空氣中，因吸收CO2游離出苯妥因而呈現混濁，故應密閉保存。水溶液露置于空氣中，因吸收CO2游離164理化性質2、水解二苯基脲基乙酸二苯基氨基乙酸理化性質2、水解二苯基脲基乙酸二苯基氨基乙165問：如何用化學方法區別苯妥英鈉與苯巴比妥？問：如何用化學方法區別苯妥英鈉與苯巴比妥？166苯巴比妥3、鑒別——汞鹽反應苯巴比妥3、鑒別——汞鹽反應167體內代謝5-（4-羥基苯基）-5-苯乙內酰脲

無活性體內代謝5-（4-羥基苯基）-5-苯乙內酰脲168卡馬西平兩個苯環與氮雜卓環并合大共軛體系——兩個苯環與烯鍵卡馬西平兩個苯環與氮雜卓環并合169理化性質1、紫外吸收：λmax=235、285nm2、多晶性理化性質1、紫外吸收：λmax=235、285nm1703、穩定性——故避光保存光照光照10,11-變色變色理化性質10,11-雙鍵不穩定3、穩定性——故避光保存光照光照10,11-變色變色理171體內代謝10,11-環氧卡馬西平（有活性）9,10-二羥基卡馬西平無活性體內代謝10,11-環氧9,10-二羥基無活性172鹵加比（普羅加比）亞胺基在酸、堿性下均易水解γ-氨基丁酰胺的前藥二苯甲叉基（載體）γ-氨基丁酰胺（活性部分）鹵加比（普羅加比）亞胺基在酸、堿性下均易水解二苯甲叉基γ-氨173第三節抗精神病藥第三節抗精神病藥174抗精神病藥：可在不影響意識清醒的條件下，控制興奮、躁動、幻覺及妄想等癥狀的藥物。抗精神病藥：可在不影響意識清醒的條件175分類1、吩噻嗪類：如鹽酸氯丙嗪2、噻噸類（硫雜蒽類）3、二苯氮卓類：如氯氮平4、丁酰苯類(二苯丁基哌啶類)：如氟哌啶醇5、苯甲酰胺類三環類分類1、吩噻嗪類：如鹽酸氯丙嗪三環類176吩噻嗪母環（兩個苯環并噻嗪環)鹽酸氯丙嗪（了解）吩噻嗪母環（兩個苯環并噻嗪環)鹽酸氯丙嗪（了解）177理化性質1、弱堿性（水溶液顯酸性）脂肪族叔胺N理化性質1、弱堿性（水溶液顯酸性）脂肪族叔胺N178理化性質2、還原性：吩噻嗪母環，光照易氧化變色故注射液中加入抗氧劑，如對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C等，可防止變色理化性質2、還原性：吩噻嗪母環，光照易氧化變色故注射液中加179理化性質3、鑒別反應——吩噻嗪的共有反應遇硝酸被氧化形成自由基或醌式結構顯紅色理化性質3、鑒別反應——吩噻嗪的共有反應180側鏈去N-甲基苯環羥基化側鏈氧化體

內

代

謝硫原子氧化N-氧化側鏈去苯環羥基化側鏈氧化體

內

代

謝硫原子氧化N-氧化181構效關系如奮乃靜、氟奮乃靜（二苯氮卓類）構效關系如奮乃靜、氟奮乃靜（二苯氮卓類）182X-線衍射，氯丙嗪的某構象和DA能部分重疊構效關系 氯丙嗪多巴胺DA重疊的構象故氯丙嗪的側鏈傾斜于含Cl的苯環是其抗精神病作用的重要結構特征（優勢構象）X-線衍射，氯丙嗪的某構象和DA能部分重疊構效關系 氯丙嗪多183氟哌啶醇丁酰苯基氟哌啶醇丁酰苯基184理化性質1、弱堿性——哌啶N2、穩定性光照，顏色變深105℃，哌啶環脫水降解與處方中乳糖雜質5-羥甲基-2-糠醛加成理化性質1、弱堿性——哌啶N185體內代謝N-氧化脫烷基酮基還原體內代謝N-氧化脫烷基186氯氮平二苯并氮卓環氯氮平二苯并氮卓環187體內代謝N-氧化N-去甲基體內代謝N-氧化188作用機制多巴胺和5-羥色胺受體的雙相調節作用非經典的抗精神病藥：作用機制與經典的抗精神病藥拮抗DA受體不同，錐體外系副反應也較少作用機制多巴胺和5-羥色胺受體的雙相調節作用非經典的抗精189第四節抗抑郁藥第四節抗抑郁藥190分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（TCA,三環類）如鹽酸丙咪嗪單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）如鹽酸氟西汀5-羥色胺和去甲腎上腺素能重攝取抑制劑（SNRI）分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（TCA,三環類）191鹽酸丙咪嗪二苯氮卓環（三環）鹽酸丙咪嗪二苯氮卓環（三環）192理化性質

穩定性理化性質穩定性193理化性質鑒別：與HNO3顯深藍色區別：吩噻嗪的共有反應——遇硝酸顯紅色理化性質鑒別：與HNO3顯深藍色區別：吩噻嗪的共有反應—194去甲丙咪嗪（地昔帕明）有活性，已上市體內代謝N-去甲基仍有活性2-羥基化失活2-羥基化失活去甲丙咪嗪體內代謝N-去甲基2-羥基化2-羥基化195作用機制抑制內源性生物胺的重吸收（去甲腎上腺素）作用機制抑制內源性生物胺的重吸收（去甲腎上腺素）196第五節鎮痛藥第五節鎮痛藥197鎮痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。解熱鎮痛藥（非甾體抗炎藥）：抑制前列腺素的生物合成麻醉性鎮痛藥（簡稱鎮痛藥）：作用于阿片受體，連續使用后易產生身體依賴性，易成癮癖鎮痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減198分類嗎啡生物堿，如鹽酸嗎啡半合成鎮痛藥，如可待因全合成鎮痛藥，如鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮分類嗎啡生物堿，如鹽酸嗎啡199五環稠合，包括部分氫化的菲環（A、B、C）、哌啶環（D）和呋喃環（E）鹽酸嗎啡（掌握）五環稠合，包括部分氫化的菲環（A、鹽酸嗎啡（掌握）200光學活性五個手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14天然存在的嗎啡為左旋體光學活性五個手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-1201理化性質1）兩性酚羥基

酸性叔氨基

堿性理化性質1）兩性酚羥基叔氨基202問：1.嗎啡為什么要避光密閉保存？

2.配制嗎啡注射液時應注意什

么？為什么？問：1.嗎啡為什么要避光密閉保存？

2.配制嗎啡注射203偽嗎啡（雙嗎啡）毒性大N-氧化嗎啡[O]2）還原性——氧化反應光照中性或堿性由于嗎啡在酸性條件下穩定，在光照或中性或堿性條件下易被空氣氧化，生成毒性較大的偽嗎啡，故應避光密閉保存，配制注射液時，應①調節pH3~5，②充入氮氣，③加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧劑偽嗎啡N-氧化嗎啡[O]2）還原性——氧化反應光照2043）脫水及分子重排反應3）脫水及分子重排反應205阿樸嗎啡的鑒別鄰二醌鄰苯二酚結構氧化阿樸嗎啡的鑒別鄰二醌鄰苯二酚結構氧化206中性三氯化鐵→藍色甲醛硫酸→藍紫色（Marquis反應）鉬硫酸→紫色→藍色→綠色（Frohde反應）4）鑒別中性三氯化鐵→藍色4）鑒別207問：如何區別嗎啡與可待因？問：如何區別嗎啡與可待因？208嗎啡可待因酚羥基嗎啡可待因中性三氯化鐵藍紫色不反應濃硫酸加熱中性三氯化鐵藍紫色（醚鍵斷裂生成酚羥基）醚鍵嗎啡可待因酚羥基嗎啡可待因209問：如何區別嗎啡與鹽酸哌替啶？藍紫色橙紅色甲醛硫酸試液（Marquis反應）問：如何區別嗎啡與鹽酸哌替啶？藍紫色210體內代謝3-或6-OH與葡萄糖醛酸結合，產生鎮痛活性N-CH3脫去，得到去甲嗎啡，產生毒性體內代謝3-或6-OH與葡萄糖醛酸結合，產生鎮痛活性211鎮痛藥的構效關系如烯丙基取代得納洛酮、納洛啡，小環甲基取代得納布啡。基本結構為五環并合的結構鎮痛藥的構效關系如烯丙基取代得納洛基本結構為五環并合的結構212鎮痛藥共同的結構特征平坦的芳環堿性中心，生理pH條件下電離為陽離子堿性中心和平坦的芳環在同一平面上哌啶類的空間結構烴基突出于平面前方鎮痛藥共同的結構特征平坦的芳環213鎮痛藥的活性構象哌啶環為椅式構象，苯基以直立鍵取代在哌啶環的4位嗎啡哌替啶美沙酮（開鏈）鎮痛藥的活性構象哌啶環為椅式構象，苯基以直立鍵嗎啡214鎮痛藥的作用機制阿片受體三點結合受體圖像鎮痛藥的作用機制阿片受體215三點結合的受體圖象平坦的結構陰離子部位方向合適的空穴平坦的芳環正電堿性中心哌啶環范德華力靜電結合相適應三點結合的受體圖象平坦的結構平坦的芳環范德華力靜電結合相適216兩個輔助連接區域激動劑結合位置拮抗劑結合位置納洛啡既與激動劑結合位置結合又與拮抗劑結合位置結合故為部分激動劑和拮抗劑納洛酮只與拮抗劑結合位置結合為完全拮抗劑，臨床主要用作麻醉藥過量的解毒劑兩個輔助連接區域激動劑結合位置217內源性鎮痛物質——內啡肽腦內存在的與嗎啡作用相似的肽類物質，如亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽，它們的部分結構與嗎啡類似。內源性鎮痛物質——內啡肽腦內存在的與嗎啡作用相似的肽類物2183、6位羥基→烷基化、酰基化、氧化17位N原子→烷基化、酰基化、氧化、季銨化7,8位雙鍵→氫化、加成嗎啡的結構改造3、6位羥基→烷基化、酰基化、氧化嗎啡的結構改造219半合成鎮痛藥嗎啡3、6-OH改造嗎啡可待因海洛因半合成鎮痛藥嗎啡3、6-OH改造嗎啡220嗎啡

二氫埃托啡納洛啡半合成鎮痛藥嗎啡7,8-雙鍵，17N-CH3改造嗎啡二氫埃托啡221全合成鎮痛藥苯基哌啶類，如鹽酸