1第八章生產管理2“欣弗”克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液造成9人死亡國家食品藥品監督管理局的相關負責人通報了欣弗不良事件的調查檢驗結果：經調查，安徽華源生物藥業有限公司2006年6月到7月生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）改變了滅菌溫度，有101度、102度、104度不等，滅菌時間也相應地縮短了1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘不等，而且還增加滅菌柜裝載量。案例3第一節藥品生產的原則1.藥品的生產和包裝生產指令的下達由生產管理部門根據生產計劃下達生產前的準備：領料；試制；檢查生產過程中的工藝管理無菌產品藥液的滅菌管理：最終滅菌大容量注射劑從配制到灌裝4小時內完成5批次的劃分（P202）①大小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的勻質產品為一批。同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯；②粉針劑以同一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批。6③凍干粉針以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內所生產的勻質產品為一批。7④口服或外用的固體、半固體制劑(中西藥)

在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的勻質產品為一批。

⑤

口服或外用的液體制劑

在灌裝(封)前經最后混合的藥液所生產的。8⑥原料藥連續生產的原料藥在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。間歇生產的原料藥由一定數量產品，經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批。104.檢查產量和物料平衡p205投料按處方量的100％投料正常偏差12122、物料平衡限度GMP規定物料平衡的限度可允許存在正常偏的差。當生產處于正常情況時，物料平衡的結果應在正常的偏差范圍內，這個范圍即為物料平衡限度，它應從生產經驗中得出，取在正常情況下連續生產的幾十批產品計算其物料平衡，根據數據所處的范圍，制定出該產品的平衡限度。限度設置不宜過大或過小。1411.清場管理P206清場的概念是指在藥品生產過程中，每一個生產階段完成后，由生產操作人員按規定的程序和方法對生產過程中所涉及的設施、設備、儀器、物料等作一清理，以便下一階段的生產。目的是防止藥品的混淆和污染清場的范圍15清場工作的內容物料的清理文件的清理清潔衛生清場工作的規程清場記錄清場合格證的發放16第三節防止生產中污染和混淆的措施17三、防止污染和混淆應采取的措施生產過程中產生污染和混淆的可能隨時存在，必須在全過程各個環節都加強管理和監控。除了對生產中的原材料、設備、生產方法、生產環境、人員操作等五大引起污染和混淆的因素進行控制外，還應采取相應的措施。181．生產前認真檢查生產前應該認真檢查、核對生產指令、物料，應確認生產環境無上批生產的遺留物，確認設備、容器等已潔凈或已滅菌，生產結束已做好清場工作。2．生產工藝布局合理工藝布局合理，生產流程應順向布置，防止交叉污染，縮短生產區與原料、成品存放區的距離，控制生產過程的時間，減少可能存在的微生物的污染。204．狀態標志明確（1）生產狀態標志應標明正在生產的情況，內容包括正在生產的品名、規格、批號等。（2）生產設備狀態標志應標明正在加工何種物料，停運的設備應標明其性能狀況，能用與否、待修或維修，對已損壞報廢的設施，應從生產線上搬出。（3）容器狀態標志應標明內容物的情況，如品名、規格、批號、狀態(半成品、中間體、回收料等)。（4）衛生狀態標志應標明生產線、設備、容器等衛生狀況，如已清潔、已消毒、已清場等。215．其他方面（1）生產過程中必須按工藝要求、控制要點進行中間檢查，填寫生產記錄和檢查記錄，并歸入批生產記錄中。（2）檢選后藥材的洗滌應使用流動水，用過的水不宜再用于其他的藥材的洗滌。不同藥性的藥材不得在一起洗滌，洗滌的藥材及切制的飲片和炮制品不得露天干燥、著地堆放。（3）為防止藥材被微生物污染，可采用對藥材滅菌的方法來控制。藥材及中間產品的233．注射用水注射用水是純化水作原水，以特殊設計的蒸餾器、冷凝冷卻后經膜過濾制備而得。目前一般采用蒸餾器有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。過濾膜的孔徑應為≤0.45μm。常用的濾膜的孔徑有0.45μm和0.22μm注射用水接觸的材料必須是優質低碳不銹鋼或其他已驗證不對水質產生污染的材料。24注射用水的監護注射用水適宜貯存在優質低碳不銹鋼貯灌內。貯灌的通氣口要安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。應在70℃以上保溫循環。26省級食品藥品監督管理局負責本省藥品生產企業委托申請。注射劑、生物制品和跨省藥品委托生產申請，由國家食品藥品監督管理局負責受理和審批。疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監督管理局規定的其他藥品不得委托生產《藥品委托生產批件》有效期不得超過2年委托生產的受理范圍27第五節

滅菌管理一、滅菌方法(一)熱力滅菌濕熱滅菌法；干熱滅菌法(二)濾過滅菌：注射劑的濾過(三)輻射滅菌：成品的滅菌(四)環氧乙烷滅菌：醫療器械的滅菌(五)滅菌過程中的指示劑