患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65/40mmHg，意識淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進行擴冠治療。入院上午10時用尿激酶靜脈溶栓。10時40分出現陣發性心室顫動（室顫），立即給予除顫，至11時20分反復發生室性心動過速、室顫，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉為竇性，血壓平穩，意識清楚。冠狀動脈造影證實：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。病例分析為什么在溶栓后出現嚴重的心律失常?1患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65簡史認識就從這簡單現象開始1９５５年，Sewell結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，動物室顫而死亡.2簡史認識就從這簡單現象開始1９５５年，Sewell結扎狗

在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重

１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念3在心肌缺血恢復血流后，１９６０年，Jen１９6７年，Bulkley和Hutchins發現冠脈搭橋血管再通后的病人發生心肌細胞反常性壞死(見后）4１９6７年，Bulkley和Hutchins發現冠脈搭橋心臟介入手術經皮腔內冠脈血管成形術（PTCA）放置支架PTCA結合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高

5心臟介入手術經皮腔內冠脈血管放置支架PTCA結合支架治療冠心冠脈支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchins發現冠脈血管再通后的病人發生心肌細胞反常性壞死。

6冠脈支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchin

１９８１年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重。7１９８１年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再鈣反常（calciumparadox）：以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、代謝及形態結構發生異常變化，這種現象稱為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養細胞一定時間后，再恢復正常氧供應，組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重，稱為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細胞損傷，稱為pH反常。8鈣反常（calciumparadox）：氧反常（oxyge1234h損傷程度加重單純缺血缺血再灌實驗與臨床資料證明冠脈重新恢復血流后，有可能造成更嚴重的心肌損傷912缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：

組織缺血一段時間，當血流重新恢復后，組織的損傷程度較缺血時進一步加重，甚至發生不可逆性損傷的現象。10缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-re第一節IRI原因和影響因素原因1.組織器官缺血后恢復血液供應；如斷指再植和器官移植等2.一些新的醫療技術的應用；如冠脈搭橋術；PTCA等3.體外循環下心臟手術；心臟驟停后心肺腦復蘇；影響因素

1.缺血時間缺血時間長，容易導致IRI

2.缺血程度:側支循環容易形成者，不易發生IRI;對氧的需求程度高，容易發生IRI

3.再灌注條件壓力、溫度、酸堿度和電解質濃度等11第一節IRI原因和影響因素原因影響因素11第二節IRI的發生機制缺血期：

ATP合成減少嘌呤堿、細胞內酸性分解代謝產物增多再灌期：恢復供氧產生自由基

Ca2+超載炎癥反應12第二節IRI的發生機制缺血期：再灌期：12機制缺血再灌注損傷的發生機制：自由基的作用細胞內鈣超載白細胞的激活13機制缺血再灌注損傷的發生機制：13自由基(freeradical):

指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。

化學性質活潑氧化性強半衰期短

一、自由基產生增多及其損害作用14自由基(freeradical):化學性質活潑一、自由自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。

種類：①氧自由基

②脂性自由基③活性氧④其它15自由基(freeradical):指外層電子軌道上含種

①氧自由基(oxygenfreeradical)：

以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)

O216①氧自由基(oxygenfreeradical)：SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OH

超氧陰離子的Haber-Weiss反應(withoutFe3)17SLOWFASTFe3

O2

+H2O2O2+OH+OH

Fenton型Haber-Weiss反應18FAST②脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過氧自由基（LOO·）等。19②脂性自由基19氧自由基

單線態氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)

③活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學性質活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產物20氧自由基單線態氧(1O2)過氧化氫(H2O2)③活性氧

④

氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）21④氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、212222霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側索硬化癥23霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側索硬化癥2324242525氧化應激反應26氧化應激反應261.血管內皮細胞內黃嘌呤氧化酶形成增加2.中性粒細胞呼吸爆發產生大量活性氧

3.線粒體內單電子還原生成氧自由基增加

4.兒茶酚胺的自身氧化

（三）缺血-再灌注時自由基增多的機制271.血管內皮細胞內黃嘌呤氧化酶形成增加（三）缺血-再灌注時自

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%

Ca+2依賴性蛋白酶

1．血管內皮細胞內黃嘌呤氧化酶形成增加

28

黃嘌呤氧化酶(XO)10%C缺血期：缺血組織次黃嘌呤大量堆積；再灌注期：組織內超氧陰離子，羥自由基和過氧化氫等大量增加。29缺血期：缺血組織次黃嘌呤大量堆積；29

O2H2O2

HOCl

NADPHoxidaseNADPHMPOMPO

NADP+neutrophil

OHNO

O2-

OONO-

OH

中性粒細胞吞噬時伴耗氧量顯著增加，產生大量氧自由基的現象，稱呼吸爆發(RespiratoryBurst)或氧爆發。

2、中性粒細胞呼吸爆發產生大量活性氧30O2H2O2HOClNADPHNADPHMPOMPO3、線粒體內單電子還原生成氧自由基增加313、線粒體內單電子還原生成氧自由基增加31應激、缺氧

交感-腎上腺髓質系統興奮

兒茶酚胺分泌增多

代償調節作用

氧化產生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化32應激、缺氧交感-腎上腺髓質系統興奮兒茶酚胺分泌增多代償3333自由基引起缺血再灌注損傷的機制1.膜脂質過氧化增強破壞膜的正常結構；促進自由基及其他生物活性物質生成；改變血管的正常功能；減少ATP生成。34自由基引起缺血再灌注損傷的機制1.膜脂質過氧化增強34蛋白質斷裂蛋白質-蛋白質交聯-S-S-CH3-S-脂質-脂質交聯O二硫交聯脂質-蛋白質交聯氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白質功能抑制

35蛋白質斷裂蛋白質-蛋白質交聯-S-S-CH3-S-脂質-脂質3.核酸及染色體破壞

OH·毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂363.核酸及染色體破壞36總結：自由基的作用再灌注能使自由基生成增多，自由基生成增多可加重細胞損傷，故自由基是再灌注損傷極為重要的發病學因素和環節。37總結：自由基的作用再灌注能使自由基生成增二、鈣超載的作用

[鈣超載]各種原因引起的細胞內鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現象，稱為鈣超載（calciumoverload）38二、鈣超載的作用[鈣超載]各種原因引起的細胞內鈣含量異常Na+-Ca2+載體Ca2+

結合蛋白線粒體肌漿網Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC細胞內Ca2+的穩態調節VOC:voltageoperatedCa2+channel,細胞膜上電壓依賴性鈣通道ROC:receptoroperatedCa2+channel,受體依賴性鈣通道細胞外鈣是細胞內鈣濃度的萬倍，細胞內外濃度差的維持涉及細胞鈣轉運：39Na+-Ca2+載體Ca2+結合蛋白線粒體肌漿網Ca再灌注時細胞內有過量Ca2+集聚，而且濃度升高的程度與細胞受損的程度乘正相關。實驗證明再灌注期是鈣內流增加，而不是鈣外流減少。40再灌注時細胞內有過量Ca2+集聚，而且濃度升

（一）

IRI引起鈣超載的機制1.Na+/Ca2+交換異常（Na+/Ca2+交換蛋白反向轉運是主要途徑，有2種情況1）胞內高Na+的影響—直接激活

再灌注時激活Na+/Ca2+交換蛋白，加速Na+外轉運，同時大量Ca2+進入胞質。3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+

2)胞內高H+的影響—間接激活

再灌注時，激活Na+/H+交換蛋白，促進細胞內H+排出，細胞內Na+增加，再灌注后，促進Na+/Ca2+交換，引起大量Ca2+內流。41（一）IRI引起鈣超載的機制1.Na+/Ca2+IRI引起鈣超載的機制2.蛋白激酶C（PKC）激活

再灌注時，內源性兒茶酚胺釋放增加，激活G蛋白-PLC信號通路，生成IP3和DG。PIP2PKCGqIP3DGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+42IRI引起鈣超載的機制2.蛋白激酶C（PKC）激3.生物膜損傷

細胞膜通透性增加線粒體膜損傷溶酶體膜損傷肌漿網膜損傷

IRI引起鈣超載的機制433.生物膜損傷IRI引起鈣超載的機制43（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制破壞細胞膜線粒體功能障礙激活多種酶加重酸中毒細胞內鈣超載是另一個重要的發病學因素和環節。44（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制破壞細胞膜44鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷45鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網損傷刺激肌漿Ca2+↑三、白細胞的作用46三、白細胞的作用46（一）IRI時白細胞增多的機制SELECTINS

ProgressiveActivationINTEGRINS

CaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趨化因子

粘附分子（adhesionmolecule)

三、白細胞的作用47（一）IRI時白細胞增多的機制SELECTINSProgr缺血再灌注時白細胞增多的機制：1粘附分子生成增多2趨化因子生成增多48缺血再灌注時白細胞增多的機制：48

粘附分子（adhesionmolecule)

指細胞合成的、可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內皮細胞粘附分子等。功能：維持細胞結構完整細胞信號轉導49粘附分子（adhesionmolec細胞損傷（二）白細胞介導再灌注損傷的機制微血管損傷微血管內血液流變學改變＃微血管口徑改變微血管通透性增加再灌注損傷50細胞損傷（二）白細胞介導再灌注損傷的機制微血管損傷微血管內血無復流現象(no-reflowphenomenon

)

恢復血液灌注后，缺血區依然得不到充分血流灌注的現象稱無復流現象

.

1.微血管內血液流變學改變

51無復流現象(no-reflowphenomenon)1總結:IRI的主要發病機制再灌注中性粒細胞無復流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細胞損傷缺血O2Ca2+細胞壞死缺血損傷恢復52總結:IRI的主要發病機制再灌注中性粒細胞無復流致炎因子↑氧O2-

H2O2HOCl

OH

gut

heart&vessels

airways

brain&nerves第三節

IRI時機體的功能及代謝變化53O2-H2O2HOClOHgutheart&一、心肌缺血再灌注（MIR）損傷的變化

再灌注性心律失常心肌動作電位時程不均一鈣超載心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少

心功能變化

心肌舒縮功能降低心肌頓抑鈣超載自由基爆發性生成54一、心肌缺血再灌注（MIR）損傷的變化再灌注性心肌動作（一）、心功能變化心肌頓抑（myocardialstunning):指心肌經短暫缺血并恢復供血后，在一段較長時間內出現可逆性舒縮功能降低的現象。

1.缺血-再灌注性心律失常2.心肌舒縮功能下降自由基爆發性生成和鈣超載是心肌頓抑的主要發生機制心功能變化55（一）、心功能變化心肌頓抑（myocardialstunn

心肌代謝變化

ATP含量降低ATP合成的前體物質不足缺血心肌對氧利用障礙細胞膜破壞肌原纖維結構破壞線粒體損傷心肌超微結構變化IRI對心功能的影響56心肌代謝變化ATP含量降低細胞膜破壞心肌超微IRI對1968年由Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細胞質內鈣聚積及氧自由基導致的脂質過氧化在遲發性神經元死亡中起重要作用。二、腦IRI損傷的變化571968年由Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷。二、腦IRI腦組織富含磷脂，脂質過氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變化（一）腦能量代謝變化58腦組織富含磷脂，脂質過氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變腦IRI損傷的變化（二）腦組織形態學變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）腦水腫腦細胞壞死（三）缺血-再灌注引起腦損傷的機制氨基酸代謝改變自由基的作用59腦IRI損傷的變化（二）腦組織形態學變化興奮性氨基酸降低（谷三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:上皮細胞損傷、炎性細胞浸潤、出血和潰瘍1981年Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時產生大量自由基60三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:1981年Greenbe其它器官IRI

1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷表現為線粒體的損傷，導致急性腎小管壞死1978年Modry報道了肺再灌注綜合征肺氣腫、肺水腫骨骼肌缺血-再灌注損傷：肌肉微血管和細胞損傷肝缺血-再灌注損傷：肝細胞壞死、線粒體腫脹61其它器官IRI1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷第四節IRI防治的病理生理基礎消除缺血原因，盡早恢復血流，控制再灌注條件清除自由基與＃減輕鈣超載細胞保護劑的應用與中性粒細胞抑制劑的應用缺血預適應與缺血后適應的應用62第四節IRI防治的病理生理基礎消除缺血原因，盡早恢復血流，＃低分子清除劑包括存在于細胞脂質部分的自由基清除劑如維生素E、維生素A;存在于細胞內外水相中的自由基清除劑如半胱氨酸、維生素C等.酶性清除劑如SOD,CAT,GSH-PX,ceruloplasmin63＃低分子清除劑包括存在于細胞脂質部分的自由基清除劑如維生素E缺血預適應

缺血預適應是缺血前反復、多次的短期缺血使機體組織器官對隨后更長時間的缺血再灌注損傷產生明顯保護作用的一種適應性反應。64缺血預適應缺血預適應是缺血前反復、多次的缺血預適應的保護機制①PKC激活，通過調節多種蛋白的磷酸化參與缺血預適應的早期保護，激活轉錄因子啟動基因轉錄和蛋白合成，參與延遲保護效應。②PI-3K/AKt的激活，通過抑制細胞凋亡發揮保護作用。③內源性腺苷釋放增多，增強心肌對缺血的耐受性，使抗凋亡基因表達上調，防止低氧誘導的細胞死亡。65缺血預適應的保護機制①PKC激活，通過調節多種蛋白的磷酸化參缺血后適應缺血后適應（缺血后多次短暫阻塞)是一種在方法上與預適應完全不同，但效果基本一致的細胞保護措施。66缺血后適應缺血后適應（缺血后多次短暫阻塞)是一種在方法上與預患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65/40mmHg，意識淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進行擴冠治療。入院上午10時用尿激酶靜脈溶栓。10時40分出現陣發性心室顫動（室顫），立即給予除顫，至11時20分反復發生室性心動過速、室顫，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉為竇性，血壓平穩，意識清楚。冠狀動脈造影證實：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。病例分析為什么在溶栓后出現嚴重的心律失常?67患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65簡史認識就從這簡單現象開始1９５５年，Sewell結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，動物室顫而死亡.68簡史認識就從這簡單現象開始1９５５年，Sewell結扎狗

在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重

１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念69在心肌缺血恢復血流后，１９６０年，Jen１９6７年，Bulkley和Hutchins發現冠脈搭橋血管再通后的病人發生心肌細胞反常性壞死(見后）70１９6７年，Bulkley和Hutchins發現冠脈搭橋心臟介入手術經皮腔內冠脈血管成形術（PTCA）放置支架PTCA結合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高

71心臟介入手術經皮腔內冠脈血管放置支架PTCA結合支架治療冠心冠脈支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchins發現冠脈血管再通后的病人發生心肌細胞反常性壞死。

72冠脈支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchin

１９８１年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重。73１９８１年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再鈣反常（calciumparadox）：以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、代謝及形態結構發生異常變化，這種現象稱為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養細胞一定時間后，再恢復正常氧供應，組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重，稱為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細胞損傷，稱為pH反常。74鈣反常（calciumparadox）：氧反常（oxyge1234h損傷程度加重單純缺血缺血再灌實驗與臨床資料證明冠脈重新恢復血流后，有可能造成更嚴重的心肌損傷7512缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：

組織缺血一段時間，當血流重新恢復后，組織的損傷程度較缺血時進一步加重，甚至發生不可逆性損傷的現象。76缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-re第一節IRI原因和影響因素原因1.組織器官缺血后恢復血液供應；如斷指再植和器官移植等2.一些新的醫療技術的應用；如冠脈搭橋術；PTCA等3.體外循環下心臟手術；心臟驟停后心肺腦復蘇；影響因素

1.缺血時間缺血時間長，容易導致IRI

2.缺血程度:側支循環容易形成者，不易發生IRI;對氧的需求程度高，容易發生IRI

3.再灌注條件壓力、溫度、酸堿度和電解質濃度等77第一節IRI原因和影響因素原因影響因素11第二節IRI的發生機制缺血期：

ATP合成減少嘌呤堿、細胞內酸性分解代謝產物增多再灌期：恢復供氧產生自由基

Ca2+超載炎癥反應78第二節IRI的發生機制缺血期：再灌期：12機制缺血再灌注損傷的發生機制：自由基的作用細胞內鈣超載白細胞的激活79機制缺血再灌注損傷的發生機制：13自由基(freeradical):

指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。

化學性質活潑氧化性強半衰期短

一、自由基產生增多及其損害作用80自由基(freeradical):化學性質活潑一、自由自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。

種類：①氧自由基

②脂性自由基③活性氧④其它81自由基(freeradical):指外層電子軌道上含種

①氧自由基(oxygenfreeradical)：

以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)

O282①氧自由基(oxygenfreeradical)：SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OH

超氧陰離子的Haber-Weiss反應(withoutFe3)83SLOWFASTFe3

O2

+H2O2O2+OH+OH

Fenton型Haber-Weiss反應84FAST②脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過氧自由基（LOO·）等。85②脂性自由基19氧自由基

單線態氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)

③活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學性質活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產物86氧自由基單線態氧(1O2)過氧化氫(H2O2)③活性氧

④

氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）87④氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、218822霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側索硬化癥89霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側索硬化癥2390249125氧化應激反應92氧化應激反應261.血管內皮細胞內黃嘌呤氧化酶形成增加2.中性粒細胞呼吸爆發產生大量活性氧

3.線粒體內單電子還原生成氧自由基增加

4.兒茶酚胺的自身氧化

（三）缺血-再灌注時自由基增多的機制931.血管內皮細胞內黃嘌呤氧化酶形成增加（三）缺血-再灌注時自

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%

Ca+2依賴性蛋白酶

1．血管內皮細胞內黃嘌呤氧化酶形成增加

94

黃嘌呤氧化酶(XO)10%C缺血期：缺血組織次黃嘌呤大量堆積；再灌注期：組織內超氧陰離子，羥自由基和過氧化氫等大量增加。95缺血期：缺血組織次黃嘌呤大量堆積；29

O2H2O2

HOCl

NADPHoxidaseNADPHMPOMPO

NADP+neutrophil

OHNO

O2-

OONO-

OH

中性粒細胞吞噬時伴耗氧量顯著增加，產生大量氧自由基的現象，稱呼吸爆發(RespiratoryBurst)或氧爆發。

2、中性粒細胞呼吸爆發產生大量活性氧96O2H2O2HOClNADPHNADPHMPOMPO3、線粒體內單電子還原生成氧自由基增加973、線粒體內單電子還原生成氧自由基增加31應激、缺氧

交感-腎上腺髓質系統興奮

兒茶酚胺分泌增多

代償調節作用

氧化產生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化98應激、缺氧交感-腎上腺髓質系統興奮兒茶酚胺分泌增多代償9933自由基引起缺血再灌注損傷的機制1.膜脂質過氧化增強破壞膜的正常結構；促進自由基及其他生物活性物質生成；改變血管的正常功能；減少ATP生成。100自由基引起缺血再灌注損傷的機制1.膜脂質過氧化增強34蛋白質斷裂蛋白質-蛋白質交聯-S-S-CH3-S-脂質-脂質交聯O二硫交聯脂質-蛋白質交聯氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白質功能抑制

101蛋白質斷裂蛋白質-蛋白質交聯-S-S-CH3-S-脂質-脂質3.核酸及染色體破壞

OH·毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂1023.核酸及染色體破壞36總結：自由基的作用再灌注能使自由基生成增多，自由基生成增多可加重細胞損傷，故自由基是再灌注損傷極為重要的發病學因素和環節。103總結：自由基的作用再灌注能使自由基生成增二、鈣超載的作用

[鈣超載]各種原因引起的細胞內鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現象，稱為鈣超載（calciumoverload）104二、鈣超載的作用[鈣超載]各種原因引起的細胞內鈣含量異常Na+-Ca2+載體Ca2+

結合蛋白線粒體肌漿網Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC細胞內Ca2+的穩態調節VOC:voltageoperatedCa2+channel,細胞膜上電壓依賴性鈣通道ROC:receptoroperatedCa2+channel,受體依賴性鈣通道細胞外鈣是細胞內鈣濃度的萬倍，細胞內外濃度差的維持涉及細胞鈣轉運：105Na+-Ca2+載體Ca2+結合蛋白線粒體肌漿網Ca再灌注時細胞內有過量Ca2+集聚，而且濃度升高的程度與細胞受損的程度乘正相關。實驗證明再灌注期是鈣內流增加，而不是鈣外流減少。106再灌注時細胞內有過量Ca2+集聚，而且濃度升

（一）

IRI引起鈣超載的機制1.Na+/Ca2+交換異常（Na+/Ca2+交換蛋白反向轉運是主要途徑，有2種情況1）胞內高Na+的影響—直接激活

再灌注時激活Na+/Ca2+交換蛋白，加速Na+外轉運，同時大量Ca2+進入胞質。3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+

2)胞內高H+的影響—間接激活

再灌注時，激活Na+/H+交換蛋白，促進細胞內H+排出，細胞內Na+增加，再灌注后，促進Na+/Ca2+交換，引起大量Ca2+內流。107（一）IRI引起鈣超載的機制1.Na+/Ca2+IRI引起鈣超載的機制2.蛋白激酶C（PKC）激活

再灌注時，內源性兒茶酚胺釋放增加，激活G蛋白-PLC信號通路，生成IP3和DG。PIP2PKCGqIP3DGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+108IRI引起鈣超載的機制2.蛋白激酶C（PKC）激3.生物膜損傷

細胞膜通透性增加線粒體膜損傷溶酶體膜損傷肌漿網膜損傷

IRI引起鈣超載的機制1093.生物膜損傷IRI引起鈣超載的機制43（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制破壞細胞膜線粒體功能障礙激活多種酶加重酸中毒細胞內鈣超載是另一個重要的發病學因素和環節。110（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制破壞細胞膜44鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷111鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網損傷刺激肌漿Ca2+↑三、白細胞的作用112三、白細胞的作用46（一）IRI時白細胞增多的機制SELECTINS

ProgressiveActivationINTEGRINS

CaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趨化因子

粘附分子（adhesionmolecule)

三、白細胞的作用113（一）IRI時白細胞增多的機制SELECTINSProgr缺血再灌注時白細胞增多的機制：1粘附分子生成增多2趨化因子生成增多114缺血再灌注時白細胞增多的機制：48

粘附分子（adhesionmolecule)

指細胞合成的、可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內皮細胞粘附分子等。功能：維持細胞結構完整細胞信號轉導115粘附分子（adhesionmolec細胞損傷（二）白細胞介導再灌注損傷的機制微血管損傷微血管內血液流變學改變＃微血管口徑改變微血管通透性增加再灌注損傷116細胞損傷（二）白細胞介導再灌注損傷的機制微血管損傷微血管內血無復流現象(no-reflowphenomenon

)

恢復血液灌注后，缺血區依然得不到充分血流灌注的現象稱無復流現象

.

1.微血管內血液流變學改變

117無復流現象(no-reflowphenomenon)1總結:IRI的主要發病機制再灌注中性粒細胞無復流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細胞損傷缺血O2Ca2+細胞壞死缺血損傷恢復118總結:IRI的主要發病機制再灌注中性粒細胞無復流致炎因子↑氧O2-

H2O2HOCl

OH

gut

heart&vessels

airways

brain&nerves第三節

IRI時機體的功能及代謝變化119O2-H2O2HOClOHgutheart&一、心肌缺血再灌注（MIR）損傷的變化

再灌注性心律失常心肌動作電位時程不均一鈣超載心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO