循證醫(yī)學指導的老年期癡呆

臨床診治流程徐俊南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科南京神經(jīng)精神病學研究所12/16/2022循證醫(yī)學指導的老年期癡呆

臨床診治流程徐俊12/12/2011.癡呆的定義&常見病因2.阿爾茨海默病的病理&臨床特征3.路易體癡呆\血管性癡呆\額顳葉癡呆的臨床特點及其區(qū)別4.癡呆的治療與管理提 綱1.癡呆的定義&常見病因提 綱2癡呆(Dementia)獲得性\進行性認知功能障礙綜合征

概念智能障礙包括:記憶\語言\視空間功能不同程度受損概括\計算\判斷\綜合&解決問題能力降低常伴人格異常\行為&情感異常病人日常生活\社交&工作能力明顯減退癡呆(Dementia)概念智能障礙包括:3一種綜合征：由于腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能障礙綜合征。后天的智能持續(xù)障礙：而非先天性精神發(fā)育遲滯;強調(diào)持續(xù)狀態(tài)：譫妄，抑郁，急性記憶損害(可逆性);強調(diào)意識清楚；屬于“全腦功能失代償”狀態(tài)癡呆定義的解讀一種綜合征：由于腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能障礙綜合征。癡呆4癡呆發(fā)病率&患病率隨年齡增長國外調(diào)查:癡呆患病率(60歲以上人群)1%~4%平均每5年翻一番；85歲以上達40%以上流行病學我國(60歲以上人群)癡呆患病率0.75%~4.69%老年化社會來臨,癡呆患病率將上升癡呆發(fā)病率&患病率隨年齡增長流行病學我國(60歲以上人群5變性病

阿爾茨海默病(AD)

額顳葉癡呆(含Pick病)

路易體癡呆(LBD)概念可治性病因

正常壓力腦積水\顱內(nèi)占位性病變\維生素B12缺乏\甲狀腺功能低下非變性病:血管性癡呆感染性癡呆代謝性腦病中毒性腦病癡呆的病因多樣變性病概念可治性病因非變性病:癡呆的病因多樣6概念癡呆綜合征三大原因阿爾茨海默病(AD)路易體癡呆(LBD)血管性癡呆

概念癡呆綜合征三大原因阿爾茨海默病(AD)7診斷思路是否癡呆？是否原發(fā)/繼發(fā)？(性質(zhì))鑒別診斷診斷思路是否癡呆？8認知功能障礙和癡呆的診斷步驟認知功能障礙和癡呆的診斷步驟9阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病癡呆最常見的病因Alzheimer(1907)首先描述概念1阿爾茨海默病

阿爾茨海默病概念1阿爾茨海默病10概念患病率隨年齡增高而增高65歲以上約5%,85歲以上20%患病率性別差異不顯著男性與女性經(jīng)年齡校正的患病率相等AD的人口學特征AD通常為散發(fā),約5%AD患者有明確家族史概念患病率隨年齡增高而增高AD的人口學特征AD通常為11流行病學資料比較流行病學資料比較12AD病因迄今不明,可能與遺傳&環(huán)境因素有關:

病因&發(fā)病機制環(huán)境因素:文化程度低\吸煙\腦外傷\重金屬接觸史等長期用雌激素\非甾體抗炎藥可能有保護作用遺傳因素:

FAD為常染色體顯性遺傳21,14,19,1號染色體某些基因突變與AD有關一級親屬患有人患Down綜合征AD病因迄今不明,可能與遺傳&環(huán)境因素有關:病因&發(fā)病機13b-淀粉樣蛋白(Ab)沉積等ChAT\ACh減少等記憶\認知功能障礙\癡呆遺傳因素環(huán)境因素海馬新皮質(zhì)病理改變生化改變癥狀病因&發(fā)病機制b-淀粉樣蛋白(Ab)沉積等ChAT\ACh減少等記憶\認知14淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原纖維纏結(jié)興奮毒性氧化作用細胞死亡膽堿能缺失AD的發(fā)病機制淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原興奮毒性氧化作用細胞死15病理AD大體病理特征:顳\頂&前額葉萎縮正常腦AD腦病理AD大體病理特征:顳\頂&前額葉萎縮正常腦AD腦16AD的組織病理學特征病理

老年斑(SP)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細胞增生神經(jīng)元顆?？张葑冃匝艿矸蹣幼傾D的組織病理學特征病理老年斑(SP)17結(jié)構(gòu)與成分:含Ab等細胞外沉積物＋殘存神經(jīng)元突起組成50~200m球形結(jié)構(gòu)老年斑附近大量膠質(zhì)細胞增生等免疫炎性反應病理1.老年斑(senileplaques,SP)

主要分布:新皮質(zhì)\海馬\丘腦\杏仁核Alzheimer病的老年斑(銀染)結(jié)構(gòu)與成分:病理1.老年斑主要分布:新皮質(zhì)\海馬\丘腦182.神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFTs)

病理NFTs可見于正常老年人顳葉\其他神經(jīng)變性病AD的NFTs遍及大腦,海馬\內(nèi)嗅皮質(zhì)大錐體細胞常見細胞內(nèi)含過磷酸化tau蛋白&泛素的沉積物神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲\增厚\凝集呈線團狀或袢形結(jié)構(gòu)2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytan19AD起病隱匿臨床表現(xiàn)核心癥狀:情景記憶障礙計算障礙時間&地點定向障礙:迷路語言&命名障礙社會能力下降,不能正常工作或家庭理財近記憶障礙\遠記憶障礙\語義記憶障礙AD起病隱匿臨床表現(xiàn)核心癥狀:情景記憶障礙計算障礙近20晚期臨床表現(xiàn)癲癇發(fā)作錐體外系癥狀:肌強直&運動遲緩等尿便失禁錐體系癥狀:Babinski征(+)認知功能減退更明顯精神癥狀突出&古怪行為社會功能異常明顯晚期臨床表現(xiàn)癲癇發(fā)作認知功能減退更明顯21輔助檢查ELISA檢測:腦脊液tau蛋白升高和Aβ降低CT&MRI:腦皮質(zhì)萎縮明顯(海馬及內(nèi)側(cè)顳葉)基因檢測:為診斷提供參考APP、PS-1或PS-2基因檢測可確診FADApoE4基因檢測可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)

輔助檢查ELISA檢測:腦脊液tau蛋白升高和Aβ降低CT22Alzheimer病PET表現(xiàn)

(左:健康人,右:Alzheimer病患者)輔助檢查Alzheimer病PET表現(xiàn)

(左:健康人,右:Al23A示蹤劑：PIB-PETADTgmiceSubjectswithPIB-PETshownwithAβdepositionA示蹤劑：PIB-PETADTgmiceSubject24診斷&鑒別診斷1.診斷臨床診斷主要根據(jù):詳細病史臨床癥狀神經(jīng)心理學量表檢查神經(jīng)影像學相關基因突變檢測等診斷準確性:85%~90%診斷&鑒別診斷1.診斷臨床診斷主要根據(jù):診斷準確性:25新的NINCDS-ADRDA診斷標準

核心條件(A)：存在早期，顯著的情景記憶損害1.持續(xù)進展的由患者或知情者反映的記憶損害，時間超過6個月；2.存在客觀檢測到的情景記憶損害:包括延遲記憶受損而且經(jīng)線索或多選提示改善不明顯(訓練后)；3.情景記憶損害可在AD的早期或進展階段單獨或合并其它認知損害。支持證據(jù)(B)：存在內(nèi)側(cè)顳葉萎縮MRI定性或定量分析顯示海馬、內(nèi)嗅區(qū)，杏仁核結(jié)構(gòu)的萎縮(根據(jù)年齡匹配的正常人群對照)。支持證據(jù)(C)：異常的腦脊液標志物1Aβ1-42含量降低和/或總tau和/或過磷酸化tau升高；2其它可能被證實的標志物；支持證據(jù)(D)：PET等分子神經(jīng)影像學提示特定腦區(qū)代謝異常1雙側(cè)顳頂皮質(zhì)糖代謝下降2其它分子標志物PIB或FDDNP等。支持證據(jù)(E)：家族遺傳性基因異常21號染色體(APP),或14號(早老素1),或1號(早老素2)等。排除性證據(jù)病史1突發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損；2早期出現(xiàn)步態(tài)異常，癲癇發(fā)作，行為異常等。臨床表現(xiàn)1局灶定位體征包括偏癱,感覺障礙，視力(野)損害等；2早期錐外系表現(xiàn)?？梢越忉層洃浾系K及相關癥狀的其它疾病1非AD癡呆，抑郁，腦血管病，中毒及代謝性疾病等；2癲癇，腦炎，腦血管病等導致的MRI上海馬，內(nèi)側(cè)顳葉的異常改變。確診的AD臨床支持+病理學符合NIH里根標準；臨床支持+遺傳學有染色體1,14,或21號突變。新的NINCDS-ADRDA診斷標準核心條件(A)：存在早26神經(jīng)心理量表篩選量表：簡易精神量表(MMSE),蒙特利爾量表(MoCA)綜合評估量表(韋氏成人智力量表、CDR、GDS、Alzheimer病評估量表等)、臨床總體印象評估量表(CIBIC-plus)特定的認知功能檢查(記憶、執(zhí)行功能等)ADAS-Cog、精神行為量表(神經(jīng)精神問卷、Hamilton抑郁量表等)神經(jīng)心理量表篩選量表：簡易精神量表(MMSE),蒙特利爾量表27推薦快速篩查量表組合簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)畫鐘試驗日常生活量表(ADL)推薦快速篩查量表組合簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)28簡易精神量表(MMSE)項目：時間定向地點定向即刻記憶注意力&計算延遲記憶閱讀理解語言視空間簡易精神量表(MMSE)項目：29簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)間隔3-5分鐘后再問簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)間隔3-5分鐘后再問30l判定癡呆1:-文盲￡17分-小學￡20分-中學￡22分-大學￡23分l判定程度2:-輕度:21-26分-中度:10-20分-重度:<10分結(jié)果判定l判定癡呆1:-文盲￡17分-小學￡20分-中學￡22分-大31MMSE評定注意事項要向被測試者直接詢問;注意不要讓其它人干擾檢查;老人容易灰心或放棄，應注意鼓勵;一次檢查需5-10分鐘。MMSE評定注意事項要向被測試者直接詢問;32常用的診斷標準:

國際疾病分類第十版(ICD-10)美國精神病學會精神障礙診斷&統(tǒng)計手冊(DSM-Ⅳ-R)

美國神經(jīng)病學\語言障礙&卒中-老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)1.診斷診斷&鑒別診斷常用的診斷標準:1.診斷診斷&鑒別診斷33高同型亮氨酸血癥糖尿病ApoE-4基因型高膽固醇血癥他汀類非甾體類抗炎藥抗氧化劑體力活動MCI/早期AD致病因素保護因素認知活動AD型癡呆腦功能儲備高血壓治療高同型亮氨酸血癥糖尿病ApoE-4基因型高膽固醇血癥他汀類341.乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑副作用:中樞癥狀:頭暈胃腸道癥狀:惡心\嘔吐&腹瀉等

AD腦膽堿能神經(jīng)元通路變性&AChE耗損AChE抑制劑可輕微改善認知功能治療美國AAN指南一線藥物1.乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑副作用:AD腦膽堿35

多奈哌齊(donepezil,安理申):5~10mg,1次/日，起始量2.5~5mg推薦白天、飯后服用可以據(jù)情況靈活調(diào)整加量時間卡巴拉汀(rivastigmine,艾斯能):1.5~6mg,2次/日加蘭他敏(Reminyl):4~12mg,2次/日1.乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑治療唯一全程治療AD藥物多奈哌齊(donepezil,安理申):1.乙酰膽堿酯酶362.抗精神病藥\抗抑郁藥&抗焦慮藥適用:AD合并情緒&行為障礙注意:老年人用藥副作用，短期使用，告知風險抗精神病藥:如利培酮(維思通)2~4mg/d抗抑郁藥:如氟西汀10~20mg/d,早餐p.o西酞普蘭10~20mg/d,p.o抗焦慮藥:如丁螺環(huán)酮5mg,tid

治療2.抗精神病藥\抗抑郁藥&抗焦慮藥適用:AD37改善腦循環(huán)&代謝藥可能對早期AD有輕微療效

美金剛(Memantine)10~20mg，2次/日，滴定式漸加量單胺氧化酶抑制劑司林吉蘭(selegillin)銀杏(Gingkobiloba),金納多尼莫地平：改善VaCI

都可喜3.神經(jīng)保護性治療治療改善腦循環(huán)&代謝藥可能對早期AD有輕微療效美金剛(Mem38AnnInternMed.2008;148:379-397.AnnInternMed.2008;148:379-339盡量維持生活能力、積極參與社會活動加強家庭和社會對病人的照顧和幫助對肢體強直等進行康復治療和訓練4.社會\康復&智能訓練減少外出,以防迷路和走失治療盡量維持生活能力、積極參與社會活動4.社會\康復&智能訓402血管性癡呆血管性癡呆(vasculardementia,VaD)各種腦血管疾病導致的認知功能障礙綜合征我國VaD所占比例較高,患病率僅次于AD2血管性癡呆血管性癡呆(vasculardement41病因&發(fā)病機制血管病變:腦動脈粥樣硬化\糖尿病\高血壓\卒中史可提示1.病因神經(jīng)變性:部分病人可能合并神經(jīng)變性低文化程度高齡病因&發(fā)病機制血管病變:腦動脈粥樣硬化\糖尿病\高血壓142

梗死腦組織過大:容積超過80~150ml關鍵部位梗死:額葉\顳葉&邊緣皮質(zhì)下小動脈性多發(fā)腔隙梗死(SVD)病因&發(fā)病機制2.發(fā)病機制SVD是VaD中最常見類型,占40%+梗死腦組織過大:容積超過80~150ml病因&發(fā)病機制243病理腦動脈粥樣硬化腦梗死彌漫性\局限性皮質(zhì)或皮質(zhì)下多發(fā)腔隙性梗死大面積梗死灶關鍵部位梗死:丘腦\邊緣腦&額葉等腦白質(zhì)疏松腦萎縮&側(cè)腦室擴大腦血管病變是VaD的基礎出血性或缺血性,缺血性多見病理腦動脈粥樣硬化腦血管病變是VaD的基礎44有卒中史臨床表現(xiàn)智能衰退達到癡呆程度(病史&MMSE測查)與AD相比,VaD執(zhí)行功能損害較重時間&地點定向\事件或語義記憶損害較輕可表現(xiàn)表情淡漠\少語\焦慮\抑郁&欣快等合并皮質(zhì)&皮質(zhì)下?lián)p害表現(xiàn)波動性病程或階梯式惡化-并非常見！有卒中史臨床表現(xiàn)智能衰退達到癡呆程度(病史&MMSE測查)45神經(jīng)影像學支持VaD的證據(jù):多發(fā)性梗死單一大面積腦血管病關鍵部位腦血管病皮質(zhì)下腦室旁白質(zhì)疏松(leukoaraiosis)臨床表現(xiàn)CT:雙側(cè)多發(fā)性低密度病灶MRI:雙側(cè)多發(fā)性T1WI低信號,T2WI高信號病灶神經(jīng)影像學支持VaD的證據(jù):臨床表現(xiàn)CT:雙側(cè)多發(fā)性低46血管性癡呆的診斷程序&思路是否為癡呆智能進行全面衰退癥狀MMSE符合癡呆劃界分是否為VDVaD的病史&證據(jù)Hachinski量表SVDBinswanger腦病CADASIL其他何種VaD體征CT/MRI癥狀基因研究診斷&鑒別診斷1.診斷血管性癡呆的診斷程序&思路是否為癡呆智能進行全面衰退癥狀MM47推薦量表快速篩查：MoCA分級：CDR詳細評估：VaDAS-Cog推薦量表快速篩查：MoCA48改善認知功能：類同AD；控制血壓:抗血小板制劑:改善腦血液循環(huán):神經(jīng)細胞保護:腦代謝賦活劑:康復&社會功能訓練:參與社交,回歸社會治療改善認知功能：類同AD；治療49血管性認知障礙（VaCI）

血管性癡呆（VascularDementia，VaD）定義VaCI---由多種血管因素導致的腦細胞損傷出現(xiàn)認知功能障礙甚至癡呆的一個綜合征.VaD---各種腦血管疾病引起腦損傷而導致的癡呆綜合征稱為血管性癡呆。

血管性認知障礙（VaCI）

血管性癡呆（VascularD50VaCI范疇VaCI涵蓋了所有由腦血管病引起的認知損害類型及其臨床表現(xiàn)。VaCI包括:不同程度的癡呆認知損害非癡呆(cognitiveimpairmentnotdementia,CIND)血管性MCICIND≠MCIVaCI范疇VaCI涵蓋了所有由腦血管病引起的認知損害類型及51血管性認知障礙（VaCI）分類血管性認知損害—非癡呆綜合征（VascularcognitiveImpairment-NoDementia）皮質(zhì)性血管性癡呆（多發(fā)梗塞性癡呆）皮質(zhì)下血管性癡呆（小血管性癡呆）低灌注性癡呆心源性癡呆出血性癡呆遺傳性血管性癡呆混合性癡呆（Alzheimer病伴血管性癡呆）血管性認知障礙（VaCI）分類血管性認知損害—非癡呆綜合征（52VaCI研究的意義認識血管因素在癡呆發(fā)生發(fā)展中的作用突破癡呆定義局限，發(fā)現(xiàn)更多可預防及可治療的認知功能損害早期干預危險因素，降低癡呆發(fā)病率推動癡呆早期診斷和早期防治的進展VaCI研究的意義認識血管因素在癡呆發(fā)生發(fā)展中的作用53路易體癡呆(dementiawithLewybody,DLB)Okazaki(岡崎，1961)首先描述可能是一種異質(zhì)性疾病,包括彌漫性路易體病&Alzheimer病路易體型臨床&病理表現(xiàn)介于PD與AD之間病理特征:路易小體(Lewybody),神經(jīng)變性病臨床特征:波動性認知障礙+視幻覺+帕金森綜合征3路易體癡呆

路易體癡呆(dementiawithLewybody54認知障礙錐體外系運動障礙病因&發(fā)病機制黑色素細胞、多巴胺神經(jīng)元丟失乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著降低5-HT和NA水平顯著下降可溶性a-突觸核蛋白(a-synuclein)不可溶性a-synuclein集聚Lewy小體形成(腦干黑質(zhì)Meynert基底核,海馬皮質(zhì))未知致病因素認知障礙病因&發(fā)病機制黑色素細胞、多巴胺神經(jīng)元丟失可溶性a-55病理成分泛素(ubiquitin)\a-突觸核蛋白補體蛋白\微絲\微管等但無tau蛋白和類淀粉蛋白分布腦干:黑質(zhì)\藍斑\Meynert基底核&下丘腦核皮質(zhì):大腦邊緣系統(tǒng)\杏仁核&旁海馬區(qū)等Lewy小體胞漿內(nèi)為直徑3~25m嗜伊紅圓形包涵體中心有致密顆粒核心病理成分分布Lewy小體56臨床表現(xiàn)波動性認知障礙形象的視幻覺帕金森綜合征路易體癡呆(DLB)的臨床三大表現(xiàn)臨床表現(xiàn)波動性認知障礙路易體癡呆(DLB)的臨床三大表現(xiàn)57診斷&鑒別診斷1.診斷DLB臨床診斷必備條件:進行性認知功能減退,影響社會&工作能力具有以下3項中2項:1.波動性認知障礙,注意力&警覺障礙波動最明顯2.反復發(fā)作的視幻覺3.同時或之后發(fā)生帕金森綜合征

診斷&鑒別診斷1.診斷DLB臨床診斷必備條件:具有以下358反復跌倒暈厥短暫意識喪失對安定劑敏感其他形式的幻覺診斷&鑒別診斷局灶性神經(jīng)體征局灶性影像學證據(jù)存在其他可能導致類似臨床癥狀的軀體疾病

不支持DLB診斷條件支持DLB診斷條件提示性證據(jù)：REM異常，SPECT-多巴轉(zhuǎn)運體反復跌倒診斷&鑒別診斷局灶性神經(jīng)體征不支持DLB診斷條59目前無特效療法,主要為對癥治療治療認知障礙治療:效果佳抗AChE藥:多奈哌齊&卡巴拉汀帕金森綜合征治療:Dopa療效不佳,可加重譫妄幻覺,宜用小劑量目前無特效療法,主要為對癥治療治療認知障礙治療:效果60概念特征:額顳葉萎縮較常見的神經(jīng)變性癡呆(占1/4)發(fā)病高峰60歲,女性較多4額顳癡呆和Pick病

FTD行為脫抑制，人際關系處于不良狀態(tài)(不接受讓步)。沖動、任性。執(zhí)行不良。發(fā)展為癡呆PNA：進行性非流利性失語Semanticdementia(SD)：語義：評估詞、物、概念、面、動作的意義和功能困難(雙向命名)進行性語義性失語和相關的失用三種綜合癥相互重疊，可與其他病伴存(PSP,CBD)。最后均發(fā)展導致癡呆。概念特征:額顳葉萎縮4額顳癡呆和Pick病FTD61額葉&顳葉萎縮(刀片樣)頂枕葉\顳上回不變齒狀回顆粒細胞減少(AD正常)ADPick病理細胞內(nèi)Pick包涵體Pick病(葉性萎縮)額葉&顳葉萎縮(刀片樣)ADPick病理細胞內(nèi)Pick包涵62臨床表現(xiàn)人格&情感改變明顯,早期出現(xiàn)易激惹\暴怒\固執(zhí)\淡漠&抑郁,片段妄想可出現(xiàn)Kluver-Bucy綜合征

對人物的認識喪失，包括不認識最親近的人，無恐懼與憤怒反應，自殘型性欲過盛，同性戀傾向，食欲過盛，思維變化過速（對每一對象或事件均作出動作反應），記憶力顯著減退。認知功能障礙:不典型言語障礙明顯,空間定向保存,記憶障礙較輕NS體征:早期出現(xiàn)原始反射,晚期出現(xiàn)錐體束征\錐體外系征隱襲起病,緩慢進展臨床表現(xiàn)人格&情感改變明顯,早期出現(xiàn)認知功能障礙:不典型63臨床表現(xiàn)原發(fā)性進行性失語

(primaryprogressiveaphasia,PPA)

慢性進行性失語不伴癡呆65歲以前發(fā)病,病程長(可>10年)主要特征:進行性失語,無其他認知功能障礙(可有視覺失認或空間損害)無神經(jīng)系統(tǒng)體征MRI:

優(yōu)勢半球額\顳&頂葉萎縮明顯病理:額顳葉萎縮,無Pick小體

臨床表現(xiàn)原發(fā)性進行性失語65歲以前發(fā)病,病程長(可>1064輔助檢查遺傳學:Progranulin(17q21),tau蛋白基因突變CT/MRI:局限性額或前顳葉萎縮PET/SPECT:不對稱性額\顳葉代謝降低EEG:早期正常晚期a-波減少,出現(xiàn)δ波\尖波睡眠時紡錘波少,κ綜合波難出現(xiàn)輔助檢查遺傳學:Progranulin(17q21),t65診斷&鑒別診斷1.診斷額顳癡呆(包括Pick病)起病較早(50~60歲),可有家族史人格\行為障礙較認知障礙明顯CT及MRI:葉性萎縮(額葉\前顳葉局限性萎縮)組織病理學證據(jù):

確診局限性額顳葉萎縮神經(jīng)元&神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)現(xiàn)tau蛋白包涵體Pick病發(fā)現(xiàn)Pick小體&細胞缺乏AD特征性神經(jīng)原纖維纏結(jié)&淀粉樣斑

診斷&鑒別診斷1.診斷額顳癡呆(包括Pick病)組織病66治療目前尚無特效療法AChE抑制劑通常無效護理&照料

對行為障礙(攻擊行為\易激惹)可審慎使用小量安定類\SSRI或心得安等治療目前尚無特效療法AChE抑制劑通常無效護理&照料67預后較差病程5~12年死于肺部&泌尿道感染/褥瘡等并發(fā)癥

預后預后較差預后68知識點癡呆是獲得性，進行性認知功能障礙綜合征癡呆是60歲以上最常見神經(jīng)退變疾病，且每5年翻一番MCI，VaCI的意義AD，VaD是最常見類型，推薦早期干預路易體癡呆：波動性認知障礙,反復發(fā)作的視幻覺，伴有帕金森綜合征

額顳葉癡呆：人格改變，言語障礙突出快速篩查量表：MMSE，ADL，Clock知識點癡呆是獲得性，進行性認知功能障礙綜合征69謝謝！主要參考文獻神經(jīng)病學(第6版，人衛(wèi)版)NINCDS–ADRDAcriteria，2007TrinhNH.JAMA,2008PRaina.AnnalsofInternalMedicine，2009Schneideretal,2006,CATIE-AD謝謝！主要參考文獻70循證醫(yī)學指導的老年期癡呆

臨床診治流程徐俊南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科南京神經(jīng)精神病學研究所12/16/2022循證醫(yī)學指導的老年期癡呆

臨床診治流程徐俊12/12/20711.癡呆的定義&常見病因2.阿爾茨海默病的病理&臨床特征3.路易體癡呆\血管性癡呆\額顳葉癡呆的臨床特點及其區(qū)別4.癡呆的治療與管理提 綱1.癡呆的定義&常見病因提 綱72癡呆(Dementia)獲得性\進行性認知功能障礙綜合征

概念智能障礙包括:記憶\語言\視空間功能不同程度受損概括\計算\判斷\綜合&解決問題能力降低常伴人格異常\行為&情感異常病人日常生活\社交&工作能力明顯減退癡呆(Dementia)概念智能障礙包括:73一種綜合征：由于腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能障礙綜合征。后天的智能持續(xù)障礙：而非先天性精神發(fā)育遲滯;強調(diào)持續(xù)狀態(tài)：譫妄，抑郁，急性記憶損害(可逆性);強調(diào)意識清楚；屬于“全腦功能失代償”狀態(tài)癡呆定義的解讀一種綜合征：由于腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能障礙綜合征。癡呆74癡呆發(fā)病率&患病率隨年齡增長國外調(diào)查:癡呆患病率(60歲以上人群)1%~4%平均每5年翻一番；85歲以上達40%以上流行病學我國(60歲以上人群)癡呆患病率0.75%~4.69%老年化社會來臨,癡呆患病率將上升癡呆發(fā)病率&患病率隨年齡增長流行病學我國(60歲以上人群75變性病

阿爾茨海默病(AD)

額顳葉癡呆(含Pick病)

路易體癡呆(LBD)概念可治性病因

正常壓力腦積水\顱內(nèi)占位性病變\維生素B12缺乏\甲狀腺功能低下非變性病:血管性癡呆感染性癡呆代謝性腦病中毒性腦病癡呆的病因多樣變性病概念可治性病因非變性病:癡呆的病因多樣76概念癡呆綜合征三大原因阿爾茨海默病(AD)路易體癡呆(LBD)血管性癡呆

概念癡呆綜合征三大原因阿爾茨海默病(AD)77診斷思路是否癡呆？是否原發(fā)/繼發(fā)？(性質(zhì))鑒別診斷診斷思路是否癡呆？78認知功能障礙和癡呆的診斷步驟認知功能障礙和癡呆的診斷步驟79阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病癡呆最常見的病因Alzheimer(1907)首先描述概念1阿爾茨海默病

阿爾茨海默病概念1阿爾茨海默病80概念患病率隨年齡增高而增高65歲以上約5%,85歲以上20%患病率性別差異不顯著男性與女性經(jīng)年齡校正的患病率相等AD的人口學特征AD通常為散發(fā),約5%AD患者有明確家族史概念患病率隨年齡增高而增高AD的人口學特征AD通常為81流行病學資料比較流行病學資料比較82AD病因迄今不明,可能與遺傳&環(huán)境因素有關:

病因&發(fā)病機制環(huán)境因素:文化程度低\吸煙\腦外傷\重金屬接觸史等長期用雌激素\非甾體抗炎藥可能有保護作用遺傳因素:

FAD為常染色體顯性遺傳21,14,19,1號染色體某些基因突變與AD有關一級親屬患有人患Down綜合征AD病因迄今不明,可能與遺傳&環(huán)境因素有關:病因&發(fā)病機83b-淀粉樣蛋白(Ab)沉積等ChAT\ACh減少等記憶\認知功能障礙\癡呆遺傳因素環(huán)境因素海馬新皮質(zhì)病理改變生化改變癥狀病因&發(fā)病機制b-淀粉樣蛋白(Ab)沉積等ChAT\ACh減少等記憶\認知84淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原纖維纏結(jié)興奮毒性氧化作用細胞死亡膽堿能缺失AD的發(fā)病機制淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原興奮毒性氧化作用細胞死85病理AD大體病理特征:顳\頂&前額葉萎縮正常腦AD腦病理AD大體病理特征:顳\頂&前額葉萎縮正常腦AD腦86AD的組織病理學特征病理

老年斑(SP)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細胞增生神經(jīng)元顆?？张葑冃匝艿矸蹣幼傾D的組織病理學特征病理老年斑(SP)87結(jié)構(gòu)與成分:含Ab等細胞外沉積物＋殘存神經(jīng)元突起組成50~200m球形結(jié)構(gòu)老年斑附近大量膠質(zhì)細胞增生等免疫炎性反應病理1.老年斑(senileplaques,SP)

主要分布:新皮質(zhì)\海馬\丘腦\杏仁核Alzheimer病的老年斑(銀染)結(jié)構(gòu)與成分:病理1.老年斑主要分布:新皮質(zhì)\海馬\丘腦882.神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFTs)

病理NFTs可見于正常老年人顳葉\其他神經(jīng)變性病AD的NFTs遍及大腦,海馬\內(nèi)嗅皮質(zhì)大錐體細胞常見細胞內(nèi)含過磷酸化tau蛋白&泛素的沉積物神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲\增厚\凝集呈線團狀或袢形結(jié)構(gòu)2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytan89AD起病隱匿臨床表現(xiàn)核心癥狀:情景記憶障礙計算障礙時間&地點定向障礙:迷路語言&命名障礙社會能力下降,不能正常工作或家庭理財近記憶障礙\遠記憶障礙\語義記憶障礙AD起病隱匿臨床表現(xiàn)核心癥狀:情景記憶障礙計算障礙近90晚期臨床表現(xiàn)癲癇發(fā)作錐體外系癥狀:肌強直&運動遲緩等尿便失禁錐體系癥狀:Babinski征(+)認知功能減退更明顯精神癥狀突出&古怪行為社會功能異常明顯晚期臨床表現(xiàn)癲癇發(fā)作認知功能減退更明顯91輔助檢查ELISA檢測:腦脊液tau蛋白升高和Aβ降低CT&MRI:腦皮質(zhì)萎縮明顯(海馬及內(nèi)側(cè)顳葉)基因檢測:為診斷提供參考APP、PS-1或PS-2基因檢測可確診FADApoE4基因檢測可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)

輔助檢查ELISA檢測:腦脊液tau蛋白升高和Aβ降低CT92Alzheimer病PET表現(xiàn)

(左:健康人,右:Alzheimer病患者)輔助檢查Alzheimer病PET表現(xiàn)

(左:健康人,右:Al93A示蹤劑：PIB-PETADTgmiceSubjectswithPIB-PETshownwithAβdepositionA示蹤劑：PIB-PETADTgmiceSubject94診斷&鑒別診斷1.診斷臨床診斷主要根據(jù):詳細病史臨床癥狀神經(jīng)心理學量表檢查神經(jīng)影像學相關基因突變檢測等診斷準確性:85%~90%診斷&鑒別診斷1.診斷臨床診斷主要根據(jù):診斷準確性:95新的NINCDS-ADRDA診斷標準

核心條件(A)：存在早期，顯著的情景記憶損害1.持續(xù)進展的由患者或知情者反映的記憶損害，時間超過6個月；2.存在客觀檢測到的情景記憶損害:包括延遲記憶受損而且經(jīng)線索或多選提示改善不明顯(訓練后)；3.情景記憶損害可在AD的早期或進展階段單獨或合并其它認知損害。支持證據(jù)(B)：存在內(nèi)側(cè)顳葉萎縮MRI定性或定量分析顯示海馬、內(nèi)嗅區(qū)，杏仁核結(jié)構(gòu)的萎縮(根據(jù)年齡匹配的正常人群對照)。支持證據(jù)(C)：異常的腦脊液標志物1Aβ1-42含量降低和/或總tau和/或過磷酸化tau升高；2其它可能被證實的標志物；支持證據(jù)(D)：PET等分子神經(jīng)影像學提示特定腦區(qū)代謝異常1雙側(cè)顳頂皮質(zhì)糖代謝下降2其它分子標志物PIB或FDDNP等。支持證據(jù)(E)：家族遺傳性基因異常21號染色體(APP),或14號(早老素1),或1號(早老素2)等。排除性證據(jù)病史1突發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損；2早期出現(xiàn)步態(tài)異常，癲癇發(fā)作，行為異常等。臨床表現(xiàn)1局灶定位體征包括偏癱,感覺障礙，視力(野)損害等；2早期錐外系表現(xiàn)?？梢越忉層洃浾系K及相關癥狀的其它疾病1非AD癡呆，抑郁，腦血管病，中毒及代謝性疾病等；2癲癇，腦炎，腦血管病等導致的MRI上海馬，內(nèi)側(cè)顳葉的異常改變。確診的AD臨床支持+病理學符合NIH里根標準；臨床支持+遺傳學有染色體1,14,或21號突變。新的NINCDS-ADRDA診斷標準核心條件(A)：存在早96神經(jīng)心理量表篩選量表：簡易精神量表(MMSE),蒙特利爾量表(MoCA)綜合評估量表(韋氏成人智力量表、CDR、GDS、Alzheimer病評估量表等)、臨床總體印象評估量表(CIBIC-plus)特定的認知功能檢查(記憶、執(zhí)行功能等)ADAS-Cog、精神行為量表(神經(jīng)精神問卷、Hamilton抑郁量表等)神經(jīng)心理量表篩選量表：簡易精神量表(MMSE),蒙特利爾量表97推薦快速篩查量表組合簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)畫鐘試驗日常生活量表(ADL)推薦快速篩查量表組合簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)98簡易精神量表(MMSE)項目：時間定向地點定向即刻記憶注意力&計算延遲記憶閱讀理解語言視空間簡易精神量表(MMSE)項目：99簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)間隔3-5分鐘后再問簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)間隔3-5分鐘后再問100l判定癡呆1:-文盲￡17分-小學￡20分-中學￡22分-大學￡23分l判定程度2:-輕度:21-26分-中度:10-20分-重度:<10分結(jié)果判定l判定癡呆1:-文盲￡17分-小學￡20分-中學￡22分-大101MMSE評定注意事項要向被測試者直接詢問;注意不要讓其它人干擾檢查;老人容易灰心或放棄，應注意鼓勵;一次檢查需5-10分鐘。MMSE評定注意事項要向被測試者直接詢問;102常用的診斷標準:

國際疾病分類第十版(ICD-10)美國精神病學會精神障礙診斷&統(tǒng)計手冊(DSM-Ⅳ-R)

美國神經(jīng)病學\語言障礙&卒中-老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)1.診斷診斷&鑒別診斷常用的診斷標準:1.診斷診斷&鑒別診斷103高同型亮氨酸血癥糖尿病ApoE-4基因型高膽固醇血癥他汀類非甾體類抗炎藥抗氧化劑體力活動MCI/早期AD致病因素保護因素認知活動AD型癡呆腦功能儲備高血壓治療高同型亮氨酸血癥糖尿病ApoE-4基因型高膽固醇血癥他汀類1041.乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑副作用:中樞癥狀:頭暈胃腸道癥狀:惡心\嘔吐&腹瀉等

AD腦膽堿能神經(jīng)元通路變性&AChE耗損AChE抑制劑可輕微改善認知功能治療美國AAN指南一線藥物1.乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑副作用:AD腦膽堿105

多奈哌齊(donepezil,安理申):5~10mg,1次/日，起始量2.5~5mg推薦白天、飯后服用可以據(jù)情況靈活調(diào)整加量時間卡巴拉汀(rivastigmine,艾斯能):1.5~6mg,2次/日加蘭他敏(Reminyl):4~12mg,2次/日1.乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑治療唯一全程治療AD藥物多奈哌齊(donepezil,安理申):1.乙酰膽堿酯酶1062.抗精神病藥\抗抑郁藥&抗焦慮藥適用:AD合并情緒&行為障礙注意:老年人用藥副作用，短期使用，告知風險抗精神病藥:如利培酮(維思通)2~4mg/d抗抑郁藥:如氟西汀10~20mg/d,早餐p.o西酞普蘭10~20mg/d,p.o抗焦慮藥:如丁螺環(huán)酮5mg,tid

治療2.抗精神病藥\抗抑郁藥&抗焦慮藥適用:AD107改善腦循環(huán)&代謝藥可能對早期AD有輕微療效

美金剛(Memantine)10~20mg，2次/日，滴定式漸加量單胺氧化酶抑制劑司林吉蘭(selegillin)銀杏(Gingkobiloba),金納多尼莫地平：改善VaCI

都可喜3.神經(jīng)保護性治療治療改善腦循環(huán)&代謝藥可能對早期AD有輕微療效美金剛(Mem108AnnInternMed.2008;148:379-397.AnnInternMed.2008;148:379-3109盡量維持生活能力、積極參與社會活動加強家庭和社會對病人的照顧和幫助對肢體強直等進行康復治療和訓練4.社會\康復&智能訓練減少外出,以防迷路和走失治療盡量維持生活能力、積極參與社會活動4.社會\康復&智能訓1102血管性癡呆血管性癡呆(vasculardementia,VaD)各種腦血管疾病導致的認知功能障礙綜合征我國VaD所占比例較高,患病率僅次于AD2血管性癡呆血管性癡呆(vasculardement111病因&發(fā)病機制血管病變:腦動脈粥樣硬化\糖尿病\高血壓\卒中史可提示1.病因神經(jīng)變性:部分病人可能合并神經(jīng)變性低文化程度高齡病因&發(fā)病機制血管病變:腦動脈粥樣硬化\糖尿病\高血壓1112

梗死腦組織過大:容積超過80~150ml關鍵部位梗死:額葉\顳葉&邊緣皮質(zhì)下小動脈性多發(fā)腔隙梗死(SVD)病因&發(fā)病機制2.發(fā)病機制SVD是VaD中最常見類型,占40%+梗死腦組織過大:容積超過80~150ml病因&發(fā)病機制2113病理腦動脈粥樣硬化腦梗死彌漫性\局限性皮質(zhì)或皮質(zhì)下多發(fā)腔隙性梗死大面積梗死灶關鍵部位梗死:丘腦\邊緣腦&額葉等腦白質(zhì)疏松腦萎縮&側(cè)腦室擴大腦血管病變是VaD的基礎出血性或缺血性,缺血性多見病理腦動脈粥樣硬化腦血管病變是VaD的基礎114有卒中史臨床表現(xiàn)智能衰退達到癡呆程度(病史&MMSE測查)與AD相比,VaD執(zhí)行功能損害較重時間&地點定向\事件或語義記憶損害較輕可表現(xiàn)表情淡漠\少語\焦慮\抑郁&欣快等合并皮質(zhì)&皮質(zhì)下?lián)p害表現(xiàn)波動性病程或階梯式惡化-并非常見！有卒中史臨床表現(xiàn)智能衰退達到癡呆程度(病史&MMSE測查)115神經(jīng)影像學支持VaD的證據(jù):多發(fā)性梗死單一大面積腦血管病關鍵部位腦血管病皮質(zhì)下腦室旁白質(zhì)疏松(leukoaraiosis)臨床表現(xiàn)CT:雙側(cè)多發(fā)性低密度病灶MRI:雙側(cè)多發(fā)性T1WI低信號,T2WI高信號病灶神經(jīng)影像學支持VaD的證據(jù):臨床表現(xiàn)CT:雙側(cè)多發(fā)性低116血管性癡呆的診斷程序&思路是否為癡呆智能進行全面衰退癥狀MMSE符合癡呆劃界分是否為VDVaD的病史&證據(jù)Hachinski量表SVDBinswanger腦病CADASIL其他何種VaD體征CT/MRI癥狀基因研究診斷&鑒別診斷1.診斷血管性癡呆的診斷程序&思路是否為癡呆智能進行全面衰退癥狀MM117推薦量表快速篩查：MoCA分級：CDR詳細評估：VaDAS-Cog推薦量表快速篩查：MoCA118改善認知功能：類同AD；控制血壓:抗血小板制劑:改善腦血液循環(huán):神經(jīng)細胞保護:腦代謝賦活劑:康復&社會功能訓練:參與社交,回歸社會治療改善認知功能：類同AD；治療119血管性認知障礙（VaCI）

血管性癡呆（VascularDementia，VaD）定義VaCI---由多種血管因素導致的腦細胞損傷出現(xiàn)認知功能障礙甚至癡呆的一個綜合征.VaD---各種腦血管疾病引起腦損傷而導致的癡呆綜合征稱為血管性癡呆。

血管性認知障礙（VaCI）

血管性癡呆（VascularD120VaCI范疇VaCI涵蓋了所有由腦血管病引起的認知損害類型及其臨床表現(xiàn)。VaCI包括:不同程度的癡呆認知損害非癡呆(cognitiveimpairmentnotdementia,CIND)血管性MCICIND≠MCIVaCI范疇VaCI涵蓋了所有由腦血管病引起的認知損害類型及121血管性認知障礙（VaCI）分類血管性認知損害—非癡呆綜合征（VascularcognitiveImpairment-NoDementia）皮質(zhì)性血管性癡呆（多發(fā)梗塞性癡呆）皮質(zhì)下血管性癡呆（小血管性癡呆）低灌注性癡呆心源性癡呆出血性癡呆遺傳性血管性癡呆混合性癡呆（Alzheimer病伴血管性癡呆）血管性認知障礙（VaCI）分類血管性認知損害—非癡呆綜合征（122VaCI研究的意義認識血管因素在癡呆發(fā)生發(fā)展中的作用突破癡呆定義局限，發(fā)現(xiàn)更多可預防及可治療的認知功能損害早期干預危險因素，降低癡呆發(fā)病率推動癡呆早期診斷和早期防治的進展VaCI研究的意義認識血管因素在癡呆發(fā)生發(fā)展中的作用123路易體癡呆(dementiawithLewybody,DLB)Okazaki(岡崎，1961)首先描述可能是一種異質(zhì)性疾病,包括彌漫性路易體病&Alzheimer病路易體型臨床&病理表現(xiàn)介于PD與AD之間病理特征:路易小體(Lewybody),神經(jīng)變性病臨床特征:波動性認知障礙+視幻覺+帕金森綜合征3路易體癡呆

路易體癡呆(dementiawithLewybody124認知障礙錐體外系運動障礙病因&發(fā)病機制黑色素細胞、多巴胺神經(jīng)元丟失乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著降低5-HT和NA水平顯著下降可溶性a-突觸核蛋白(a-synuclein)不可溶性a-synuclein集聚Lewy小體形成(腦干黑質(zhì)Meynert基底核,海馬皮質(zhì))未知致病因素認知障礙病因&發(fā)病機制黑色素細胞、多巴胺神經(jīng)元丟失可溶性a-125病理成分泛素(ubiquitin)\a-突觸核蛋白補體蛋白\微絲\微管等但無tau蛋白和類淀粉蛋白分布腦干:黑質(zhì)\藍斑\Meynert基底核&下丘腦核皮質(zhì):大腦邊緣系統(tǒng)\杏仁核&旁海馬區(qū)等Lewy小體胞漿內(nèi)為直徑3~25m嗜伊紅圓形包涵體中心有致密顆粒核心病理成分分布Lewy小體126臨床表現(xiàn)波動性認知障礙形象的視幻覺帕金森綜合征路易體癡呆(DLB)的臨床三大表現(xiàn)臨床表現(xiàn)波動性認知障礙路易體癡呆(DLB)的臨床三大表現(xiàn)127診斷&鑒別診斷1.診斷DLB臨床診斷必備條件:進行性認知功能減退,影響社會&工作能力具有以下3項中2項:1.波動性認知障礙,注意力&警覺障礙波動最明顯2.反復發(fā)作的視幻覺3.同時或之后發(fā)生帕金森綜合征

診斷&鑒別診斷1.診斷DLB臨床診斷必備條件:具有以下3128反復跌倒暈厥短暫意識喪失對