依諾肝素在VTE領(lǐng)域的證據(jù)VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE領(lǐng)域，低分子肝素沒有差異？依諾肝素在VTE領(lǐng)域的證據(jù)VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE領(lǐng)域，1好的低分子肝素的特征是什么？不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究——臨床信心來自于循證證據(jù)循證證據(jù)療效與安全性臨床經(jīng)驗所有低分子肝素均有手術(shù)患者VTE預(yù)防的臨床證據(jù)。其它領(lǐng)域？好的低分子肝素的特征是什么？不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性循證證2內(nèi)科臥床患者中

低分子肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用內(nèi)科臥床患者中

低分子肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用32008年ACCP8指南推薦因充血性心衰、嚴重呼吸疾病住院，或臥床制動且合并1個以上危險因素（腫瘤、既往VTE、敗血癥、風濕性疾病或炎性腸病）的急性重癥內(nèi)科患者，推薦給予低分子肝素進行血栓預(yù)防（1A）是否所有的低分子肝素均擁有內(nèi)科VTE預(yù)防的循證證據(jù)？2008年ACCP8指南推薦是否所有的低分子肝素均擁有內(nèi)科4依諾肝素MEDENOX研究

患者的入院原因53.453.034.19.10.50204060呼吸系統(tǒng)疾病感染性疾病充血性心衰風濕性疾病炎性腸病Patients(%)44.8%的患者合并2種以上疾病NEnglJMed1999;341:793-800依諾肝素MEDENOX研究

患者的入院原因53.453.035第0-3天選擇患者隨機依諾肝素20mg安慰劑治療期最短6天，最長14天隨訪期依諾肝素40mg第6-14天

雙側(cè)靜脈造影第83-110天隨訪結(jié)束第1天

入選/隨機分組MEDENOX研究設(shè)計NEnglJMed1999;341:793-800隨訪期第0-3天依諾肝素安慰劑治療期最短6天，隨訪期依諾肝素6MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時的靜脈血栓事件發(fā)生率達63％NEnglJMed1999;341:793-8000481216全部靜脈血栓事件近端深靜脈血栓肺栓塞或肺栓塞+深靜脈血栓或因肺栓塞死亡安慰劑(n=288)依諾肝素20mg(n=287)依諾肝素40mg(n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例(%)RRR63%RRR65%14.9％15％5.5％4.9％4.5％1％1.7％0.3％0該獲益在第110天時仍存在MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時7依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢NEnglJMed1999;341:793-800安慰劑依諾肝素20mg依諾肝素40mg0.800.850.900.951.00天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)P=NS生存率(Totalno.atrisk)絕對風險降低2.5％依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢NEnglJMed8那屈肝素MaheStudy研究設(shè)計入組標準年齡>40歲住院至少24h內(nèi)科臥床患者治療組那屈肝素2850IU皮下注射qd安慰劑對照療程最長21天那屈肝素MaheStudy研究設(shè)計9MaheStudy未能證實那屈肝素能降低內(nèi)科臥床患者的死亡率p=0.89p=0.13N=2474MaheStudy未能證實那屈肝素能降低內(nèi)科臥床患者的死亡10肺栓塞治療中

低分子肝素的應(yīng)用肺栓塞治療中

低分子肝素的應(yīng)用112011年最新AHA肺栓塞治療指南推薦確診PE，且無抗凝禁忌的患者，推薦以下抗凝治療：（IA）低分子肝素皮下注射靜注或皮下注射普通肝素（同時監(jiān)測）……是否所有的低分子肝素均擁有肺栓塞治療的循證證據(jù)？2011年最新AHA肺栓塞治療指南推薦是否所有的低分子肝素均12薈萃分析表明，無論是否伴隨癥狀性肺栓塞，

依諾肝素的療效均不劣于UFHMismettietal.Chest2005;128:22;03-10薈萃分析表明，無論是否伴隨癥狀性肺栓塞，

依諾肝素的療效均不13依諾肝素不增加大出血和死亡的風險依諾肝素組(n=749)UFH組(n=754)大出血(10days)2.2%2.0%小出血(3months)2.9%4.3%RR,0.74;95%CI,0.43-1.25死亡率(3months)3.3%5.8%RR,0.69;95%CI,0.43-1.10Mismettietal.Chest2005;128:22;03-10依諾肝素不增加大出血和死亡的風險依諾肝素組UFH組大出血2.14那屈肝素伽利略研究(Galilei研究)研究設(shè)計多中心，開放標簽研究入組患者：急性癥狀性VTE患者（N=720）隨機分組：皮下注射UFH（根據(jù)aPTT調(diào)節(jié)劑量）皮下注射那屈肝素（根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量）兩組患者均接受口服抗凝治療至少3個月終點療效性終點：3個月隨訪期內(nèi)的復(fù)發(fā)性VTE和死亡安全性終點：肝素治療期間的大出血Galilei研究中共包含有119例非致命性肺栓塞，但未對這些患者進行亞組分析那屈肝素伽利略研究(Galilei研究)研究設(shè)計Gali15Galilei研究顯示，那屈肝素的療效與安全性僅與UFH相似ArchInternMed2004;164:1077-10833個月時的死亡率在兩組均為3.3％。Galilei研究顯示，那屈肝素的療效與安全性僅與UFH相似16急性缺血性卒中患者中

低分子肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用急性缺血性卒中患者中

低分子肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用172008年ESO缺血性卒中和TIA指南建議對深靜脈血栓形成或肺栓塞的高危患者，應(yīng)當考慮給予低劑量皮下肝素或低分子肝素（I類證據(jù)，A級建議）。高危人群：運動不能,肥胖，糖尿病，既往卒中史等ESO:EuropeanStrokeOrganization歐洲卒中協(xié)會是否所有的低分子肝素均擁有卒中患者VTE預(yù)防的循證證據(jù)？2008年ESO缺血性卒中和TIA指南建議對深靜脈血栓形成18依諾肝素PREVAIL研究CT或MRI確診的急性缺血性卒中<48小時普通肝素

5,000Ubid依諾肝素40mgqd隨機化根據(jù)NIHSS評分<14或≥14進行分層10+4天靜脈造影±超聲主要療效終點:VTE(DVT和/或PE)

主要安全性終點:癥狀性顱內(nèi)出血，非顱內(nèi)大出血，全因死亡D30D60D90D30D60D90隨訪神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后依諾肝素PREVAIL研究CT或MRI確診的急性缺血性卒中19PREVAIL研究與普通肝素相比，依諾肝素顯著減少VTE的風險達43％，顯著降低近端DVT的風險52％，且有減少PE的趨勢Lancet2007;369:1347–55p=0.065p=0.0001-43%p=0.0004-52%急性缺血性卒中患者PREVAIL研究Lancet2007;369:13420依諾肝素不增加大出血風險，也不增加顱內(nèi)出血的風險Lancet2007;369:1347–55NS(p=0.2)NS(p=0.55)依諾肝素是唯一擁有缺血性卒中患者中VTE預(yù)防循證證據(jù)的低分子肝素依諾肝素不增加大出血風險，也不增加顱內(nèi)出血的風險Lancet21依諾肝素(克賽?)是唯一擁有內(nèi)科VTE預(yù)防和肺栓塞治療適應(yīng)癥的低分子肝素

中國批準的適應(yīng)癥

NSTEACSSTEMIVTE預(yù)防DVT治療透析內(nèi)科外科無PE伴PE依諾肝素√√√√√√√那屈肝素√

√√

√達肝素√

√√

√總結(jié)依諾肝素(克賽?)是唯一擁有內(nèi)科VTE預(yù)防和肺栓塞治療適應(yīng)癥22依諾肝素在VTE領(lǐng)域的證據(jù)VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE領(lǐng)域，低分子肝素沒有差異？依諾肝素在VTE領(lǐng)域的證據(jù)VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE領(lǐng)域，23好的低分子肝素的特征是什么？不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究——臨床信心來自于循證證據(jù)循證證據(jù)療效與安全性臨床經(jīng)驗所有低分子肝素均有手術(shù)患者VTE預(yù)防的臨床證據(jù)。其它領(lǐng)域？好的低分子肝素的特征是什么？不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性循證證24內(nèi)科臥床患者中

低分子肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用內(nèi)科臥床患者中

低分子肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用252008年ACCP8指南推薦因充血性心衰、嚴重呼吸疾病住院，或臥床制動且合并1個以上危險因素（腫瘤、既往VTE、敗血癥、風濕性疾病或炎性腸病）的急性重癥內(nèi)科患者，推薦給予低分子肝素進行血栓預(yù)防（1A）是否所有的低分子肝素均擁有內(nèi)科VTE預(yù)防的循證證據(jù)？2008年ACCP8指南推薦是否所有的低分子肝素均擁有內(nèi)科26依諾肝素MEDENOX研究

患者的入院原因53.453.034.19.10.50204060呼吸系統(tǒng)疾病感染性疾病充血性心衰風濕性疾病炎性腸病Patients(%)44.8%的患者合并2種以上疾病NEnglJMed1999;341:793-800依諾肝素MEDENOX研究

患者的入院原因53.453.0327第0-3天選擇患者隨機依諾肝素20mg安慰劑治療期最短6天，最長14天隨訪期依諾肝素40mg第6-14天

雙側(cè)靜脈造影第83-110天隨訪結(jié)束第1天

入選/隨機分組MEDENOX研究設(shè)計NEnglJMed1999;341:793-800隨訪期第0-3天依諾肝素安慰劑治療期最短6天，隨訪期依諾肝素28MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時的靜脈血栓事件發(fā)生率達63％NEnglJMed1999;341:793-8000481216全部靜脈血栓事件近端深靜脈血栓肺栓塞或肺栓塞+深靜脈血栓或因肺栓塞死亡安慰劑(n=288)依諾肝素20mg(n=287)依諾肝素40mg(n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例(%)RRR63%RRR65%14.9％15％5.5％4.9％4.5％1％1.7％0.3％0該獲益在第110天時仍存在MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時29依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢NEnglJMed1999;341:793-800安慰劑依諾肝素20mg依諾肝素40mg0.800.850.900.951.00天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)P=NS生存率(Totalno.atrisk)絕對風險降低2.5％依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢NEnglJMed30那屈肝素MaheStudy研究設(shè)計入組標準年齡>40歲住院至少24h內(nèi)科臥床患者治療組那屈肝素2850IU皮下注射qd安慰劑對照療程最長21天那屈肝素MaheStudy研究設(shè)計31MaheStudy未能證實那屈肝素能降低內(nèi)科臥床患者的死亡率p=0.89p=0.13N=2474MaheStudy未能證實那屈肝素能降低內(nèi)科臥床患者的死亡32肺栓塞治療中

低分子肝素的應(yīng)用肺栓塞治療中

低分子肝素的應(yīng)用332011年最新AHA肺栓塞治療指南推薦確診PE，且無抗凝禁忌的患者，推薦以下抗凝治療：（IA）低分子肝素皮下注射靜注或皮下注射普通肝素（同時監(jiān)測）……是否所有的低分子肝素均擁有肺栓塞治療的循證證據(jù)？2011年最新AHA肺栓塞治療指南推薦是否所有的低分子肝素均34薈萃分析表明，無論是否伴隨癥狀性肺栓塞，

依諾肝素的療效均不劣于UFHMismettietal.Chest2005;128:22;03-10薈萃分析表明，無論是否伴隨癥狀性肺栓塞，

依諾肝素的療效均不35依諾肝素不增加大出血和死亡的風險依諾肝素組(n=749)UFH組(n=754)大出血(10days)2.2%2.0%小出血(3months)2.9%4.3%RR,0.74;95%CI,0.43-1.25死亡率(3months)3.3%5.8%RR,0.69;95%CI,0.43-1.10Mismettietal.Chest2005;128:22;03-10依諾肝素不增加大出血和死亡的風險依諾肝素組UFH組大出血2.36那屈肝素伽利略研究(Galilei研究)研究設(shè)計多中心，開放標簽研究入組患者：急性癥狀性VTE患者（N=720）隨機分組：皮下注射UFH（根據(jù)aPTT調(diào)節(jié)劑量）皮下注射那屈肝素（根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量）兩組患者均接受口服抗凝治療至少3個月終點療效性終點：3個月隨訪期內(nèi)的復(fù)發(fā)性VTE和死亡安全性終點：肝素治療期間的大出血Galilei研究中共包含有119例非致命性肺栓塞，但未對這些患者進行亞組分析那屈肝素伽利略研究(Galilei研究)研究設(shè)計Gali37Galilei研究顯示，那屈肝素的療效與安全性僅與UFH相似ArchInternMed2004;164:1077-10833個月時的死亡率在兩組均為3.3％。Galilei研究顯示，那屈肝素的療效與安全性僅與UFH相似38急性缺血性卒中患者中

低分子肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用急性缺血性卒中患者中

低分子肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用392008年ESO缺血性卒中和TIA指南建議對深靜脈血栓形成或肺栓塞的高危患者，應(yīng)當考慮給予低劑量皮下肝素或低分子肝素（I類證據(jù)，A級建議）。高危人群：運動不能,肥胖，糖尿病，既往卒中史等ESO:EuropeanStrokeOrganization歐洲卒中協(xié)會是否所有的低分子肝素均擁有卒中患者VTE預(yù)防的循證證據(jù)？2008年ESO缺血性卒中和TIA指南建議對深靜脈血栓形成40依諾肝素PREVAIL研究CT或MRI確診的急性缺血性卒中<48小時普通肝素

5,000Ubid依諾肝素