有機磷農藥中毒與搶救呼倫貝爾市疾病預防控制中心孫麗萍有機磷農藥中毒與搶救呼倫貝爾市疾病預防控制中心1第一章有機磷農藥概述德國化學家格哈德施拉德博士于1936年成功地研制出毒性很高的有機磷化合物“塔崩”。由于意外事故，研究者中毒而出現一系列膽堿能危象。這才意識到塔崩對人體有巨大的毒性。此時化學戰正處于盛行時期。塔崩很快用于軍事戰爭并發揮了巨大的作用。所以在戰爭中使用過的殺蟲劑便成了軍用毒劑。由于塔崩在軍事上的特殊用途，研究人員開始深入地研究塔崩的結構，在此基礎上相繼合成了一系列神經性毒劑。第一章有機磷農藥概述德國化學家格哈德施拉德博士于19362最具代表性的四個神經毒劑是：塔崩(tabun)二甲胺氰磷酸乙酯沙林(sarin)甲氟磷酸異內酯梭曼(soman)甲氟磷酸特己酯維埃克斯(vx)最具代表性的四個神經毒劑是：3這類毒劑對乙酰膽堿酯酶活性有強烈的抑制作用，使乙酰膽堿在體內蓄積，從而使中樞和外圍膽堿能神經功能嚴重紊亂。因其毒性強、作用快，能通過皮膚、呼吸道粘膜、胃腸道及眼等吸收而引起全身中毒，加之性質穩定，生產容易，使用性能良好，使用范圍日益廣泛。這類毒劑對乙酰膽堿酯酶活性有強烈的抑制作用，使乙酰膽堿在體內4幾十年來有機磷毒劑無論在品種上和產量上均不斷增加，目前，已經和成數千種有機磷酸酯類化合物，廣泛用于農業上的約有上百種，有些甚至是禁用的農藥。其中最常用的是對硫磷（1605）、馬拉硫磷（4049）、樂果、敵百蟲、敵敵畏等。已經禁用有3911（甲伴磷）、甲胺磷、內吸磷等幾十年來有機磷毒劑無論在品種上和產量上均不斷增加，目前，已經5一、理化性質①有機磷農藥均為磷酸酯類化合物。②少數為固體，大部分為油狀液體。③工業品多呈暗褐色，多有類似大蒜味之臭味。④除敵百蟲外，一般不溶于水，易溶于有機溶劑和動植物油中。⑤在酸性和中性溶液中較穩定。（采樣時，如懷疑是有機磷，那么樣品用酸固定）⑥在堿性溶液中迅速分解而失去毒性。但也有例外，敵百蟲分解后，其產物敵敵畏的毒性則更大（增大十倍）。⑦對光、熱、氧較穩定，略具揮發性，遇高熱可異構化，加熱遇堿可以加速分解，其產物無毒或毒性減弱，故可用氨水、碳酸氫鈉、漂白粉、氫氧化鈉與之共同加熱以減毒。

一、理化性質①有機磷農藥均為磷酸酯類化合物。6二、分類

以有機磷農藥毒性的大小或結構有機磷農藥毒性大小指毒物對機體的損害程度。任何毒物侵入機體產生毒性作用，都是在一定數量的基礎上出現的。藥物毒性一般采用“致死劑量”（LD）作為互相比較時的指標。①絕對致死量（LD100）:是可以使一群動物全部死亡的藥量。LD100是最可靠的致死劑量②半數致死量（LD50）:是可以使一群動物有一半中毒死亡的藥量。半數致死量的標準，可以代表一般的抵抗力③最小致死量（MLD）④最大耐受量（LD0）等二、分類

以有機磷農藥毒性的大小或結構有機磷農藥毒性大小指毒7人們為了事先了解藥劑對人畜的毒性，都是先用人畜以外的動物做中毒試驗。常用的實驗動物有鼠、兔、狗、猴子等。對于任何一種有機磷農藥來說，半數致死量或絕對致死量越小，它的毒性越大；半數致死量或絕對致死量越大，它的毒性越小。動物（包括人在內）中毒死亡的藥量和體重關系很大，一般而論，體重越大，中毒死亡所需的藥量也越大。為了統一比較毒性的大小，通常采用一公斤體重所需要的中毒死亡藥量來計算，以mg/kg來表示。人們為了事先了解藥劑對人畜的毒性，都是先用人畜以外的動物做中8（一）毒性分類有機磷農藥按其對人的毒性作用可分為三組：劇毒組：3911、1605（對硫磷)、甲基1605、1059(內吸磷）、甲基1059、特普等中毒組：如敵敵畏、二嗪農、樂果等低毒組：包括馬拉硫磷、氯硫磷、敵百蟲等。有機磷的毒性與化學結構有關。其結構通式為RO2-P=O(S)\X在變更其中不同的分子基因時，可致死毒性改變。（一）毒性分類9（二）化學分類有機磷農藥按化學結構可分為：（1）硫代磷酸酯類：對硫磷（1605）、內吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、馬拉硫磷（4049）等。（2）焦磷酸酯類：八甲磷（OMPSA）、特普（TEPP）、乙硫磷（1240）等。（3）磷酸酯類及其衍生物敵百蟲、敵敵畏（DDVP）樂果等。（二）化學分類10三、吸收和分布（一）吸收有機磷化合物可經胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜吸收。吸收后6-12小時血液濃度達到高峰，24小時后難以測出，48小時后完全消失。氣態、霧態、氣溶膠狀態或粉狀的有機磷易為呼吸道吸收，液態可經眼結膜、皮膚或胃腸道吸收。呼吸道和消化道吸收有機磷的速度較皮膚吸收迅速而完全。一般有機磷對皮膚并無刺激，因此當全身癥狀出現以前，局部吸收不易被察覺。幾乎所有有機磷都是具有高度經皮毒性，即使屬低毒效的敵百蟲，也可因持續的小量吸收而引起中毒。三、吸收和分布（一）吸收11（二）分布有機磷在體內的分布特性，很大程度上取決于進入的途徑，在首先接觸的組織中存留最多。至于滲透血腦屏障的能力，則取決于其化學結構，一般認為具有氟、氰等基團的有機磷，其穿透血腦屏障的能力最強。有些脂溶性大，分子量小的有機磷能通過胎盤屏障到達胎兒體內。（二）分布12四、生物轉化

有機磷進入機體后，其生物轉化方式主要有氧化和水解。氧化的產物都比原來毒性更強，這種反應在昆蟲體內比較明顯，而水解的結果則毒性減弱。就是有機磷不致在細胞內大量聚集，這種生物轉化作用，稱為“生物解毒作用”。

四、生物轉化13（一）氧化作用氧化脫硫反應分子結構中含有P=S的有機磷農藥的脂溶性較強，它們能夠通過皮膚侵入機體，進行氧化脫硫反應，使P=S轉化為P=O而增強其抗膽堿酯酶活性，因而具有更大的毒性作用。因此，這種氧化脫硫反應屬于有機磷化合物的一種激活作用。例如，對硫磷氧化脫硫成為對氧磷后，其LD50可以降低1/4-1/5，馬拉硫磷轉化為馬拉氧磷后的抗膽堿酯酶活性可以增強1000倍，樂果則激活為毒性更大的氧樂果。（一）氧化作用14SoC2H5O氧化C2H5OP—O— —NO2P—O— —NOC2H5OC2H5O對硫磷對氧磷S15SCH2COOC2H5O

CH2COOC2H5CH3O 氧化CH3OP—S—CHCOOC2H5P—S—CHCOOC2H5

CH3OCH3O馬拉硫磷馬拉氧磷

SCH2COOC16

S OCH3O 氧化CH3O P—S—CH2COCHCH3P—S—CH2CONHCH3CH3OCH3O樂果氧樂果

S 17含有P=O的有機磷農藥的抗膽鹼酯酶活性比含有P=S的強。這是由于O原子的負電性大于S原子，促使磷原子的正電性增大，因而使磷原子更易于與膽鹼酯酶的活性中心相結合，抑制酶活性的作用也就更強。有機磷農藥的氧化脫硫反應在昆蟲體內很活躍，而在哺乳類動物體內卻較弱，故常選作殺蟲劑。

含有P=O的有機磷農藥的抗膽鹼酯酶活性比含有P=S的強。這是18（二）、水解反應水解作用是有機磷農藥在哺乳動物體內生物轉化的主要方式，在多種水解酶的催化下，使一些有機磷農藥被降解，從而毒性減低。如：磷酸酯酶能水解某些有機磷，使其失去抑制膽鹼酯酶的作用，敵百蟲在體內就能較快水解，并以三氯乙醇形式排出體外。磷酸酶羧基酯酶酰胺酶分解相當的有機磷農藥，根據酶的不同，分解相應的有機磷農藥。（二）、水解反應水解作用是有機磷農藥在哺乳動物體內生物轉化的19綜上所述，有機磷農藥在生物體內轉化過程是以多種方式進行的，有些經氧化激活毒性更強，這種生物轉化在昆蟲體內顯著。大多數有機磷農藥在哺乳動物體內主要是通過水解作用而減少毒性作用。了解各種有機磷農藥的化學特性，掌握在生物體內的代謝規律，預測對機體的影響，有利于選擇高效低毒的殺蟲劑，以減少對人畜的危害性。綜上所述，有機磷農藥在生物體內轉化過程是以多種方式進行的，有20第二章中毒途徑、原因及臨床表現一、中毒途徑1、消化道:2、呼吸道:3、經皮膚吸收中毒：這類中毒是因為藥劑接觸到皮膚或粘膜以后，經過皮膚或粘膜吸入到體內造成的，經皮膚吸收的途徑有三：1）通過表皮屏障；2）通過毛囊；3）極少數可通過汗腺導管。第二章中毒途徑、原因及臨床表現一、中毒途徑21二、中毒原因（一）生產性中毒（二）誤服或誤用中毒（三）配藥和用藥時中毒生產性中毒：使用農藥中毒和生產農藥中毒合稱為生產性中毒。生活性中毒：把誤食、誤用稱為生活性中毒。二、中毒原因（一）生產性中毒22將生產性中毒與生活性中毒的發生率和死亡率、中毒的農藥，品種和途徑比較如下：（表2-12-2）將生產性中毒與生活性中毒的發生率和死亡率、中毒的農藥，品種23表2-1某地1973-1975年有機磷農藥中毒發生情況

年度生產性中毒生活性中毒中毒人數死亡死亡率中毒人數死亡死亡率1973年39030.76%6107812.62%1974年38720.51%3385516.27%1975年10110.90%1672917.3%合計87860.68%111516214.52%表2-1某地1973-1975年有機磷農藥中毒發生情況24表2-2某地有機磷中毒的農藥品種和中毒途徑農藥品種中毒途徑總計噴灑農藥污染食物誤食內吸磷82221105樂果335460敵敵畏303740對硫磷2211639敵百蟲021315馬拉硫磷2024總計1128143263表2-2某地有機磷中毒的農藥品種和中毒途徑農藥品種25從表2-1表2-2可以看出，生活性中毒甚至比生產性中毒發病人數還多，而死亡率亦比生產性中毒為高。生活性中毒由于口服有機磷農藥濃度很高，故死亡率高。所以臨床工作者對口服中毒的病例更應提高警惕，降低死亡率。要加強對農藥的管理，否則就會為誤食、誤用等事故創造條件。各部門加強產品中有機磷農藥的監測，從源頭抓起，使食品安全問題得到徹底解決。從表2-1表2-2可以看出，生活性中毒甚至比生產性中毒發病26三有機磷農藥中毒的臨床表現（一）急性中毒1，輕度中毒：頭暈、頭痛、無力、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、視力模糊，少數患者有瞳孔縮小，血液膽堿酯酶活性在70～80％。2，中度中毒：除上訴癥狀外，還可以有肌束震顫、瞳孔中度縮小（1～2毫米）、輕度意識障礙、全身緊束感、動作不靈活、發音含糊，胸悶，同時氣管分泌增加，輕度呼吸困難，大汗，流涎，血壓輕度上升，步行蹣跚，心率減慢，血液膽堿酶活性一般在30～50％。此期典型癥狀為瞳孔縮小，多汗，肌肉震顫。三有機磷農藥中毒的臨床表現（一）急性中毒273，重度中毒除以上二型的癥狀和體征外，患者發病后很快昏迷，瞳孔縮小如針尖狀，呼吸極度困難，肺水腫，肌束震顫更加明顯，心跳加快，血壓增高（嚴重者可能血壓下降），大小便失禁，昏厥或呼吸麻痹。少數病例病情險惡，可在十分鐘左右出現昏迷，肺水腫，呼吸衰竭，個別患者可發生循環衰竭而出現休克癥狀。血液膽堿酯酶活性在30％以下。3，重度中毒28值得注意的是，不可因就診時癥狀較輕而放松警惕，即使癥狀消失，也應該繼續觀察24小時，防治惡化或癥狀繼續出現。對重度病人更應該嚴密觀察至少48小時，遇到病情惡化時，除立即加強搶救外，同時積極尋找惡化原因。樂果中毒的患者，一般在第三天出現癥狀，這一點亦應引起注意。急性中毒者在三個月內，不宜再接觸有機磷。值得注意的是，不可因就診時癥狀較輕而放松警惕，即使癥狀消失，29有機磷中毒還可以引起下列改變：肝功能損害，如中毒性肝炎，肝硬化等；凝血功能改變，如對硫磷可使凝血功能加強，凝血酶元時間縮短；血溶型貧血；接觸性皮炎；懷孕婦女，經期婦女則出現月經周期紊亂，以及妊娠障礙。有機磷中毒還可以引起下列改變：30（二）慢性中毒多見于長期從事有機磷農藥生產的工人，也可見于長期接觸農藥的人員。表現為血液中膽堿酯酶活性顯著而持久的下降，而癥狀較輕。臨床表現為頭暈，頭痛，食欲減退，惡心，氣短，胸悶，乏力，多汗。有較輕的肌束震顫。在慢性中毒的基礎上，若加上一次較大劑量的吸收，則可能呈急性中毒樣發作。（二）慢性中毒多見于長期從事有機磷農藥生產的工人，也可見于長31第三章診斷與鑒別診斷一，診斷有機磷中毒的準確診斷，應根據接觸史，癥狀，體征以及化驗檢查等各方面的資料進行綜合分析，盡量避免片面性和主觀性。有機磷接觸史有機磷中毒的典型癥狀和體征。（特異性診斷意義的四項，即肌肉纖維性震顫，瞳孔縮小，大汗，肺水腫。）第三章診斷與鑒別診斷一，診斷32實驗室檢查血液膽堿酯酶活性的測定：血液膽堿酯酶活性的測定是診斷有機磷中毒的一項最可靠，最敏感的診斷指標，同時可作為判斷中毒程度，觀察治療效果的參考指標。有急性接觸史人員的膽堿酯酶活性下降至均值的70％，常出現輕度中毒癥狀；下降至平均值的30～40％時，癥狀即相當嚴重（中度中毒），下降至均值的30％以下，即出現重度中毒。實驗室檢查33有機磷化合物的實驗室檢測：采樣：采集中毒者的所有的可疑食物、患者的糞便共22種。檢測：根據現場流調的結果，由內蒙疾控中心檢測，采用國家標準方法:氣相色譜法，22種樣品有7份甲伴磷陽性，6份樣品中甲拌磷強陽性，22號樣品中甲拌磷含量達317.7mg/kg,高出甲拌磷半數致死量2.1mg/kg150多倍，濃度相當的高，四人中毒一人死亡，有機磷化合物的實驗室檢測：34瞳孔改變對有機磷中毒的診斷問題許多文獻特別強調瞳孔的變化對有機磷中毒的診斷的重要性，有的作者把瞳孔縮小當成是有機磷農藥中毒的最特異性體征。較為嚴重的中毒幾乎都有瞳孔改變，但是也有少數例外。據161例急性中毒患者統計，瞳孔正常者46例，占28.2％，縮小者104例，占64.6％，擴大者11例占6.8％。瞳孔正常或者散大可能和下列因素有關：瞳孔改變對有機磷中毒的診斷問題35中毒早期尚未表現瞳孔縮小。早期使用阿托品，對于輕度中毒患者可不表現瞳孔縮小，如過量使用阿托品甚至會擴大。交感神經興奮中樞神經系統和支配眼的神經受損，可使瞳孔散大或者不等大。觀察瞳孔的時間和光線條件不同。中毒早期尚未表現瞳孔縮小。36鑒于以上情況，我們認為瞳孔改變是有機磷中毒的特異性指標，但是不應該認為必須有瞳孔縮小才符合診斷；應該結合其他癥狀和體征綜合考慮，有條件的地方最好做膽堿酯酶活性測定和實驗室檢測。在臨床診斷中指瞳孔縮小或不縮小作為是否中毒的分界線往往造成誤診，對于瞳孔擴大者更要慎重，如果不是因為阿托品過量的原故，往往是病情嚴重了。鑒于以上情況，我們認為瞳孔改變是有機磷中毒的特異性指標，但是37三鑒別診斷與誤診有機磷農藥中毒與食物中毒、中暑、乙型腦炎、腦血管意外、中毒性肺炎、中毒性菌痢、外科性急性腹癥及砷中毒巴比妥類藥物中毒等加以鑒別。（表2－3，表2－4）三鑒別診斷與誤診有機磷農藥中毒與食物中毒、中暑、乙型腦炎38表2－3有機磷農藥中毒與急性腸胃炎的鑒別項目有機磷農藥中毒急性腸胃炎病史密切接觸或口服農藥不潔飲食史流涎、出汗常見且明顯無，少見瞳孔縮小有無體溫微升或無熱常升高表2－3有機磷農藥中毒與急性腸胃炎的鑒別39表2－4有機磷農藥中毒與中暑的鑒別項目有機磷農藥中毒中暑病史密切接觸受高熱或者太陽曝曬瞳孔縮小有無肌肉痙攣纖維性顫動為主多見腓腸肌痙攣阿托品試驗癥狀減輕面色潮紅，口渴，心動過速病程不處理則發展輕癥稍休息能好轉表2－4有機磷農藥中毒與中暑的鑒別項目40例1：患者男性，25歲，工人，主訴為“頭昏不適，周身倦怠無力一天”。體格檢查無異常發現。檢查過程中，病人曾抽泣、流淚，當時印象為“神經官能癥”。給三溴合劑、奮乃靜，并肌注魯米那0.1克。回家后癥狀加劇，且抽搐、口吐白沫、氣短、意識不清而再來急診室。當時血壓190/100毫米汞柱，抽搐，口鼻有大量白沫涌出，皮膚多汗，瞳孔正常大小，雙肺有大量濕羅音，心率140次/分。例1：患者男性，25歲，工人，主訴為“頭昏不適，周身倦怠無力41當時診斷為“肺水腫”。疑有中毒，但患者否認農藥接觸史。給西地蘭、氨茶堿山梨醇、呼吸興奮劑并吸氧等。因疑有有機磷中毒，故靜脈給阿托品3毫克，癥狀有好轉，肺水腫減輕。以后其本單位同志談起該病人于四十五天前搬運農藥甲拌磷時，不慎將藥灑在工作服的后背部分，以后工作服曾間斷洗滌和穿用（共洗過六次）并無任何癥狀。在發病前一日晚，病人穿此衣服看電影時出汗很多，次日即感覺全身不適，不能起床，午后即來醫院初診。當時診斷為“肺水腫”。疑有中毒，但患者否認農藥接觸史。給西地42急查膽堿酯酶活性，結果為15單位（正常對照為75單位），確診有機磷農藥中毒無疑。此例農藥接觸史在發病四十五天前，衣服雖經洗過六次，但是甲拌磷系油狀液體，在水中的溶解度為百分之四十，故未能將農藥完全洗去，在天熱大量出汗的情況下，藥液經皮膚吸收而致中毒。急查膽堿酯酶活性，結果為15單位（正常對照為75單位），確診43常見的誤診原因：由于本病的早期癥狀是非特異性的，若忽略有機磷接觸史，可將早期輕癥中毒誤診為其他疾病。搶救危重患者往往較為緊張忙亂，若未能詳詢病史，全面分析，即可導致誤診。對疑似病例未及時作血液膽堿酯酶活性測定及阿托品試驗。常見的誤診原因：由于本病的早期癥狀是非特異性的，若忽略有機磷44部分患者（或家屬）有意隱瞞農藥接觸史，主訴不符合客觀情況，造成診斷混亂。有的重度中毒者送入醫院時已呈昏迷狀態，如僅注意到昏迷和瞳孔縮小，容易誤診為嗎啡或巴比妥類藥物中毒。部分患者（或家屬）有意隱瞞農藥接觸史，主訴不符合客觀情況，造45

例2：

患兒，26天。因發熱1天，于2006年6月10號9am以急性上呼吸道感染收入本科治療,入院時查體：T38℃，脈搏130次/min，呼吸36次/min，體重2.5kg。患兒反應稍差，呼吸深大，口唇無明顯紫紺，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2mm，對光反應尚靈敏，無咳嗽，無口吐泡沫，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性羅音，皮膚無紅斑，入院后給予抗生素、抗病毒、激素等藥物治療，病情無好轉。入院后于1:55pm出現嗆奶一次,即給予吸痰、吸氧等處理，呼吸逐漸轉平穩,當晚7pm患兒出現嘆氣樣呼吸，面色灰暗、口唇紫紺、雙側瞳孔等大等圓，直徑約1.5mm，雙肺可聞及較多痰鳴音及濕羅音，再次追問病史，家長回憶起3天前患兒曾在噴灑過敵敵畏的房間入睡，即刻給予阿托品及解磷定治療，急查血膽堿酯酶20u，經以上處理，患兒病情稍好轉，呼吸困難緩解，呼吸仍急促、規律，四肢抖動，至第2日9:40am患兒突然出現呼吸停止，周身紫紺，心跳緩慢8～10次/min,即給予人工呼吸、胸外心臟按壓、氣管插管及應用搶救藥品，搶救40min無效，臨床死亡。有機磷農藥中毒與搶救課件46誤診原因分析

警惕性不高

遺漏有機磷農藥接觸史的詢問。家長由于不了解有機磷農藥噴灑房間、床鋪滅蟲可導致中毒，缺乏這方面的安全知識，不能及時主動提供接觸有機磷農藥的線索。對兒童有機磷中毒臨床表現的復雜性和多樣性認識不足

某些臨床醫生經驗不足、思維片面，缺乏對癥狀不典型病例的全面分析，往往被一些表面現象所迷惑，結合主要癥狀及體征而考慮常見病，而不詳細追問病史及做全面、細致的體格檢查，不全面分析病情，主觀臆斷，盲目下結論，耽誤搶救時機。誤診原因分析

警惕性不高

遺漏有機磷農藥接觸史的詢問。47.

隨著人們追求綠色食品，環保意識的加強，特別是經濟水平的提高，有機磷殺蟲劑、殺鼠劑中毒會逐漸減少，而代之而起的海洛因、苯丙胺中毒會急劇升高，藥物中毒仍會居高不下。我們的遠期任務是加強急性中毒的流行病學調查；識別并提高少見新型急性中毒的防治；創造條件，普及毒物快速及實驗室檢測技術，學習各種急性中毒的知識，做好急性中毒的防治。.

隨著人們追求綠色食品，環保意識的加強，特別是經濟水平的提481、每一個成功者都有一個開始。勇于開始，才能找到成功的路。12月-2212月-22Sunday,December11,20222、成功源于不懈的努力，人生最大的敵人是自己怯懦。15:42:3115:42:3115:4212/11/20223:42:31PM3、每天只看目標，別老想障礙。12月-2215:42:3115:42Dec-2211-Dec-224、寧愿辛苦一陣子，不要辛苦一輩子。15:42:3115:42:3115:42Sunday,December11,20225、積極向上的心態，是成功者的最基本要素。12月-2212月-2215:42:3115:42:31December11,20226、生活總會給你另一個機會，這個機會叫明天。11十二月20223:42:31下午15:42:3112月-227、人生就像騎單車，想保持平衡就得往前走。十二月223:42下午12月-2215:42December11,20228、業余生活要有意義，不要越軌。2022/12/1115:42:3115:42:3111December20229、我們必須在失敗中尋找勝利，在絕望中尋求希望。3:42:31下午3:42下午15:42:3112月-2210、一個人的夢想也許不值錢，但一個人的努力很值錢。12/11/20223:42:31PM15:42:3111-12月-2211、在真實的生命里，每樁偉業都由信心開始，并由信心跨出第一步。12/11/20223:42PM12/11/20223:42PM12月-2212月-22謝謝大家1、每一個成功者都有一個開始。勇于開始，才能找到成功的路。149有機磷農藥中毒與搶救呼倫貝爾市疾病預防控制中心孫麗萍有機磷農藥中毒與搶救呼倫貝爾市疾病預防控制中心50第一章有機磷農藥概述德國化學家格哈德施拉德博士于1936年成功地研制出毒性很高的有機磷化合物“塔崩”。由于意外事故，研究者中毒而出現一系列膽堿能危象。這才意識到塔崩對人體有巨大的毒性。此時化學戰正處于盛行時期。塔崩很快用于軍事戰爭并發揮了巨大的作用。所以在戰爭中使用過的殺蟲劑便成了軍用毒劑。由于塔崩在軍事上的特殊用途，研究人員開始深入地研究塔崩的結構，在此基礎上相繼合成了一系列神經性毒劑。第一章有機磷農藥概述德國化學家格哈德施拉德博士于193651最具代表性的四個神經毒劑是：塔崩(tabun)二甲胺氰磷酸乙酯沙林(sarin)甲氟磷酸異內酯梭曼(soman)甲氟磷酸特己酯維埃克斯(vx)最具代表性的四個神經毒劑是：52這類毒劑對乙酰膽堿酯酶活性有強烈的抑制作用，使乙酰膽堿在體內蓄積，從而使中樞和外圍膽堿能神經功能嚴重紊亂。因其毒性強、作用快，能通過皮膚、呼吸道粘膜、胃腸道及眼等吸收而引起全身中毒，加之性質穩定，生產容易，使用性能良好，使用范圍日益廣泛。這類毒劑對乙酰膽堿酯酶活性有強烈的抑制作用，使乙酰膽堿在體內53幾十年來有機磷毒劑無論在品種上和產量上均不斷增加，目前，已經和成數千種有機磷酸酯類化合物，廣泛用于農業上的約有上百種，有些甚至是禁用的農藥。其中最常用的是對硫磷（1605）、馬拉硫磷（4049）、樂果、敵百蟲、敵敵畏等。已經禁用有3911（甲伴磷）、甲胺磷、內吸磷等幾十年來有機磷毒劑無論在品種上和產量上均不斷增加，目前，已經54一、理化性質①有機磷農藥均為磷酸酯類化合物。②少數為固體，大部分為油狀液體。③工業品多呈暗褐色，多有類似大蒜味之臭味。④除敵百蟲外，一般不溶于水，易溶于有機溶劑和動植物油中。⑤在酸性和中性溶液中較穩定。（采樣時，如懷疑是有機磷，那么樣品用酸固定）⑥在堿性溶液中迅速分解而失去毒性。但也有例外，敵百蟲分解后，其產物敵敵畏的毒性則更大（增大十倍）。⑦對光、熱、氧較穩定，略具揮發性，遇高熱可異構化，加熱遇堿可以加速分解，其產物無毒或毒性減弱，故可用氨水、碳酸氫鈉、漂白粉、氫氧化鈉與之共同加熱以減毒。

一、理化性質①有機磷農藥均為磷酸酯類化合物。55二、分類

以有機磷農藥毒性的大小或結構有機磷農藥毒性大小指毒物對機體的損害程度。任何毒物侵入機體產生毒性作用，都是在一定數量的基礎上出現的。藥物毒性一般采用“致死劑量”（LD）作為互相比較時的指標。①絕對致死量（LD100）:是可以使一群動物全部死亡的藥量。LD100是最可靠的致死劑量②半數致死量（LD50）:是可以使一群動物有一半中毒死亡的藥量。半數致死量的標準，可以代表一般的抵抗力③最小致死量（MLD）④最大耐受量（LD0）等二、分類

以有機磷農藥毒性的大小或結構有機磷農藥毒性大小指毒56人們為了事先了解藥劑對人畜的毒性，都是先用人畜以外的動物做中毒試驗。常用的實驗動物有鼠、兔、狗、猴子等。對于任何一種有機磷農藥來說，半數致死量或絕對致死量越小，它的毒性越大；半數致死量或絕對致死量越大，它的毒性越小。動物（包括人在內）中毒死亡的藥量和體重關系很大，一般而論，體重越大，中毒死亡所需的藥量也越大。為了統一比較毒性的大小，通常采用一公斤體重所需要的中毒死亡藥量來計算，以mg/kg來表示。人們為了事先了解藥劑對人畜的毒性，都是先用人畜以外的動物做中57（一）毒性分類有機磷農藥按其對人的毒性作用可分為三組：劇毒組：3911、1605（對硫磷)、甲基1605、1059(內吸磷）、甲基1059、特普等中毒組：如敵敵畏、二嗪農、樂果等低毒組：包括馬拉硫磷、氯硫磷、敵百蟲等。有機磷的毒性與化學結構有關。其結構通式為RO2-P=O(S)\X在變更其中不同的分子基因時，可致死毒性改變。（一）毒性分類58（二）化學分類有機磷農藥按化學結構可分為：（1）硫代磷酸酯類：對硫磷（1605）、內吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、馬拉硫磷（4049）等。（2）焦磷酸酯類：八甲磷（OMPSA）、特普（TEPP）、乙硫磷（1240）等。（3）磷酸酯類及其衍生物敵百蟲、敵敵畏（DDVP）樂果等。（二）化學分類59三、吸收和分布（一）吸收有機磷化合物可經胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜吸收。吸收后6-12小時血液濃度達到高峰，24小時后難以測出，48小時后完全消失。氣態、霧態、氣溶膠狀態或粉狀的有機磷易為呼吸道吸收，液態可經眼結膜、皮膚或胃腸道吸收。呼吸道和消化道吸收有機磷的速度較皮膚吸收迅速而完全。一般有機磷對皮膚并無刺激，因此當全身癥狀出現以前，局部吸收不易被察覺。幾乎所有有機磷都是具有高度經皮毒性，即使屬低毒效的敵百蟲，也可因持續的小量吸收而引起中毒。三、吸收和分布（一）吸收60（二）分布有機磷在體內的分布特性，很大程度上取決于進入的途徑，在首先接觸的組織中存留最多。至于滲透血腦屏障的能力，則取決于其化學結構，一般認為具有氟、氰等基團的有機磷，其穿透血腦屏障的能力最強。有些脂溶性大，分子量小的有機磷能通過胎盤屏障到達胎兒體內。（二）分布61四、生物轉化

有機磷進入機體后，其生物轉化方式主要有氧化和水解。氧化的產物都比原來毒性更強，這種反應在昆蟲體內比較明顯，而水解的結果則毒性減弱。就是有機磷不致在細胞內大量聚集，這種生物轉化作用，稱為“生物解毒作用”。

四、生物轉化62（一）氧化作用氧化脫硫反應分子結構中含有P=S的有機磷農藥的脂溶性較強，它們能夠通過皮膚侵入機體，進行氧化脫硫反應，使P=S轉化為P=O而增強其抗膽堿酯酶活性，因而具有更大的毒性作用。因此，這種氧化脫硫反應屬于有機磷化合物的一種激活作用。例如，對硫磷氧化脫硫成為對氧磷后，其LD50可以降低1/4-1/5，馬拉硫磷轉化為馬拉氧磷后的抗膽堿酯酶活性可以增強1000倍，樂果則激活為毒性更大的氧樂果。（一）氧化作用63SoC2H5O氧化C2H5OP—O— —NO2P—O— —NOC2H5OC2H5O對硫磷對氧磷S64SCH2COOC2H5O

CH2COOC2H5CH3O 氧化CH3OP—S—CHCOOC2H5P—S—CHCOOC2H5

CH3OCH3O馬拉硫磷馬拉氧磷

SCH2COOC65

S OCH3O 氧化CH3O P—S—CH2COCHCH3P—S—CH2CONHCH3CH3OCH3O樂果氧樂果

S 66含有P=O的有機磷農藥的抗膽鹼酯酶活性比含有P=S的強。這是由于O原子的負電性大于S原子，促使磷原子的正電性增大，因而使磷原子更易于與膽鹼酯酶的活性中心相結合，抑制酶活性的作用也就更強。有機磷農藥的氧化脫硫反應在昆蟲體內很活躍，而在哺乳類動物體內卻較弱，故常選作殺蟲劑。

含有P=O的有機磷農藥的抗膽鹼酯酶活性比含有P=S的強。這是67（二）、水解反應水解作用是有機磷農藥在哺乳動物體內生物轉化的主要方式，在多種水解酶的催化下，使一些有機磷農藥被降解，從而毒性減低。如：磷酸酯酶能水解某些有機磷，使其失去抑制膽鹼酯酶的作用，敵百蟲在體內就能較快水解，并以三氯乙醇形式排出體外。磷酸酶羧基酯酶酰胺酶分解相當的有機磷農藥，根據酶的不同，分解相應的有機磷農藥。（二）、水解反應水解作用是有機磷農藥在哺乳動物體內生物轉化的68綜上所述，有機磷農藥在生物體內轉化過程是以多種方式進行的，有些經氧化激活毒性更強，這種生物轉化在昆蟲體內顯著。大多數有機磷農藥在哺乳動物體內主要是通過水解作用而減少毒性作用。了解各種有機磷農藥的化學特性，掌握在生物體內的代謝規律，預測對機體的影響，有利于選擇高效低毒的殺蟲劑，以減少對人畜的危害性。綜上所述，有機磷農藥在生物體內轉化過程是以多種方式進行的，有69第二章中毒途徑、原因及臨床表現一、中毒途徑1、消化道:2、呼吸道:3、經皮膚吸收中毒：這類中毒是因為藥劑接觸到皮膚或粘膜以后，經過皮膚或粘膜吸入到體內造成的，經皮膚吸收的途徑有三：1）通過表皮屏障；2）通過毛囊；3）極少數可通過汗腺導管。第二章中毒途徑、原因及臨床表現一、中毒途徑70二、中毒原因（一）生產性中毒（二）誤服或誤用中毒（三）配藥和用藥時中毒生產性中毒：使用農藥中毒和生產農藥中毒合稱為生產性中毒。生活性中毒：把誤食、誤用稱為生活性中毒。二、中毒原因（一）生產性中毒71將生產性中毒與生活性中毒的發生率和死亡率、中毒的農藥，品種和途徑比較如下：（表2-12-2）將生產性中毒與生活性中毒的發生率和死亡率、中毒的農藥，品種72表2-1某地1973-1975年有機磷農藥中毒發生情況

年度生產性中毒生活性中毒中毒人數死亡死亡率中毒人數死亡死亡率1973年39030.76%6107812.62%1974年38720.51%3385516.27%1975年10110.90%1672917.3%合計87860.68%111516214.52%表2-1某地1973-1975年有機磷農藥中毒發生情況73表2-2某地有機磷中毒的農藥品種和中毒途徑農藥品種中毒途徑總計噴灑農藥污染食物誤食內吸磷82221105樂果335460敵敵畏303740對硫磷2211639敵百蟲021315馬拉硫磷2024總計1128143263表2-2某地有機磷中毒的農藥品種和中毒途徑農藥品種74從表2-1表2-2可以看出，生活性中毒甚至比生產性中毒發病人數還多，而死亡率亦比生產性中毒為高。生活性中毒由于口服有機磷農藥濃度很高，故死亡率高。所以臨床工作者對口服中毒的病例更應提高警惕，降低死亡率。要加強對農藥的管理，否則就會為誤食、誤用等事故創造條件。各部門加強產品中有機磷農藥的監測，從源頭抓起，使食品安全問題得到徹底解決。從表2-1表2-2可以看出，生活性中毒甚至比生產性中毒發病75三有機磷農藥中毒的臨床表現（一）急性中毒1，輕度中毒：頭暈、頭痛、無力、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、視力模糊，少數患者有瞳孔縮小，血液膽堿酯酶活性在70～80％。2，中度中毒：除上訴癥狀外，還可以有肌束震顫、瞳孔中度縮小（1～2毫米）、輕度意識障礙、全身緊束感、動作不靈活、發音含糊，胸悶，同時氣管分泌增加，輕度呼吸困難，大汗，流涎，血壓輕度上升，步行蹣跚，心率減慢，血液膽堿酶活性一般在30～50％。此期典型癥狀為瞳孔縮小，多汗，肌肉震顫。三有機磷農藥中毒的臨床表現（一）急性中毒763，重度中毒除以上二型的癥狀和體征外，患者發病后很快昏迷，瞳孔縮小如針尖狀，呼吸極度困難，肺水腫，肌束震顫更加明顯，心跳加快，血壓增高（嚴重者可能血壓下降），大小便失禁，昏厥或呼吸麻痹。少數病例病情險惡，可在十分鐘左右出現昏迷，肺水腫，呼吸衰竭，個別患者可發生循環衰竭而出現休克癥狀。血液膽堿酯酶活性在30％以下。3，重度中毒77值得注意的是，不可因就診時癥狀較輕而放松警惕，即使癥狀消失，也應該繼續觀察24小時，防治惡化或癥狀繼續出現。對重度病人更應該嚴密觀察至少48小時，遇到病情惡化時，除立即加強搶救外，同時積極尋找惡化原因。樂果中毒的患者，一般在第三天出現癥狀，這一點亦應引起注意。急性中毒者在三個月內，不宜再接觸有機磷。值得注意的是，不可因就診時癥狀較輕而放松警惕，即使癥狀消失，78有機磷中毒還可以引起下列改變：肝功能損害，如中毒性肝炎，肝硬化等；凝血功能改變，如對硫磷可使凝血功能加強，凝血酶元時間縮短；血溶型貧血；接觸性皮炎；懷孕婦女，經期婦女則出現月經周期紊亂，以及妊娠障礙。有機磷中毒還可以引起下列改變：79（二）慢性中毒多見于長期從事有機磷農藥生產的工人，也可見于長期接觸農藥的人員。表現為血液中膽堿酯酶活性顯著而持久的下降，而癥狀較輕。臨床表現為頭暈，頭痛，食欲減退，惡心，氣短，胸悶，乏力，多汗。有較輕的肌束震顫。在慢性中毒的基礎上，若加上一次較大劑量的吸收，則可能呈急性中毒樣發作。（二）慢性中毒多見于長期從事有機磷農藥生產的工人，也可見于長80第三章診斷與鑒別診斷一，診斷有機磷中毒的準確診斷，應根據接觸史，癥狀，體征以及化驗檢查等各方面的資料進行綜合分析，盡量避免片面性和主觀性。有機磷接觸史有機磷中毒的典型癥狀和體征。（特異性診斷意義的四項，即肌肉纖維性震顫，瞳孔縮小，大汗，肺水腫。）第三章診斷與鑒別診斷一，診斷81實驗室檢查血液膽堿酯酶活性的測定：血液膽堿酯酶活性的測定是診斷有機磷中毒的一項最可靠，最敏感的診斷指標，同時可作為判斷中毒程度，觀察治療效果的參考指標。有急性接觸史人員的膽堿酯酶活性下降至均值的70％，常出現輕度中毒癥狀；下降至平均值的30～40％時，癥狀即相當嚴重（中度中毒），下降至均值的30％以下，即出現重度中毒。實驗室檢查82有機磷化合物的實驗室檢測：采樣：采集中毒者的所有的可疑食物、患者的糞便共22種。檢測：根據現場流調的結果，由內蒙疾控中心檢測，采用國家標準方法:氣相色譜法，22種樣品有7份甲伴磷陽性，6份樣品中甲拌磷強陽性，22號樣品中甲拌磷含量達317.7mg/kg,高出甲拌磷半數致死量2.1mg/kg150多倍，濃度相當的高，四人中毒一人死亡，有機磷化合物的實驗室檢測：83瞳孔改變對有機磷中毒的診斷問題許多文獻特別強調瞳孔的變化對有機磷中毒的診斷的重要性，有的作者把瞳孔縮小當成是有機磷農藥中毒的最特異性體征。較為嚴重的中毒幾乎都有瞳孔改變，但是也有少數例外。據161例急性中毒患者統計，瞳孔正常者46例，占28.2％，縮小者104例，占64.6％，擴大者11例占6.8％。瞳孔正常或者散大可能和下列因素有關：瞳孔改變對有機磷中毒的診斷問題84中毒早期尚未表現瞳孔縮小。早期使用阿托品，對于輕度中毒患者可不表現瞳孔縮小，如過量使用阿托品甚至會擴大。交感神經興奮中樞神經系統和支配眼的神經受損，可使瞳孔散大或者不等大。觀察瞳孔的時間和光線條件不同。中毒早期尚未表現瞳孔縮小。85鑒于以上情況，我們認為瞳孔改變是有機磷中毒的特異性指標，但是不應該認為必須有瞳孔縮小才符合診斷；應該結合其他癥狀和體征綜合考慮，有條件的地方最好做膽堿酯酶活性測定和實驗室檢測。在臨床診斷中指瞳孔縮小或不縮小作為是否中毒的分界線往往造成誤診，對于瞳孔擴大者更要慎重，如果不是因為阿托品過量的原故，往往是病情嚴重了。鑒于以上情況，我們認為瞳孔改變是有機磷中毒的特異性指標，但是86三鑒別診斷與誤診有機磷農藥中毒與食物中毒、中暑、乙型腦炎、腦血管意外、中毒性肺炎、中毒性菌痢、外科性急性腹癥及砷中毒巴比妥類藥物中毒等加以鑒別。（表2－3，表2－4）三鑒別診斷與誤診有機磷農藥中毒與食物中毒、中暑、乙型腦炎87表2－3有機磷農藥中毒與急性腸胃炎的鑒別項目有機磷農藥中毒急性腸胃炎病史密切接觸或口服農藥不潔飲食史流涎、出汗常見且明顯無，少見瞳孔縮小有無體溫微升或無熱常升高表2－3有機磷農藥中毒與急性腸胃炎的鑒別88表2－4有機磷農藥中毒與中暑的鑒別項目有機磷農藥中毒中暑病史密切接觸受高熱或者太陽曝曬瞳孔縮小有無肌肉痙攣纖維性顫動為主多見腓腸肌痙攣阿托品試驗癥狀減輕面色潮紅，口渴，心動過速病程不處理則發展輕癥稍休息能好轉表2－4有機磷農藥中毒與中暑的鑒別項目89例1：患者男性，25歲，工人，主訴為“頭昏不適，周身倦怠無力一天”。體格檢查無異常發現。檢查過程中，病人曾抽泣、流淚，當時印象為“神經官能癥”。給三溴合劑、奮乃靜，并肌注魯米那0.1克。回家后癥狀加劇，且抽搐、口吐白沫、氣短、意識不清而再來急診室。當時血壓190/100毫米汞柱，抽搐，口鼻有大量白沫涌出，皮膚多汗，瞳孔正常大小，雙肺有大量濕羅音，心率140次/分。例1：患者男性，25歲，工人，主訴為“頭昏不適，周身倦怠無力90當時診斷為“肺水腫”。疑有中毒，但患者否認農藥接觸史。給西地蘭、氨茶堿山梨醇、呼吸興奮劑并吸氧等。因疑有有機磷中毒，故靜脈給阿托品3毫克，癥狀有好轉，肺水腫減輕。以后其本單位同志談起該病人于四十五天前搬運農藥甲拌磷時，不慎將藥灑在工作服的后背部分，以后工作服曾間斷洗滌和穿用（共洗過六次）并無任何癥狀。在發病前一日晚，病人穿此衣服看電影時出汗很多，次日即感覺全身不適，不能起床，午后即來醫院