第八章器官發(fā)生（三）

循環(huán)、消化、呼吸、泌尿與生殖第八章器官發(fā)生（三）

循環(huán)、消化、呼吸、泌尿與生殖1第一節(jié)心血管系統(tǒng)的發(fā)生心血管系統(tǒng)的發(fā)生包括心臟、血管的形成以及血細(xì)胞的生成。心血管系統(tǒng)由中胚層分化而來(lái)。心血管系統(tǒng)是發(fā)育過(guò)程中最先行使功能的系統(tǒng)，而心臟是第一個(gè)行使功能的器官。第一節(jié)心血管系統(tǒng)的發(fā)生2一、心臟的發(fā)育心臟發(fā)育的主要階段：心臟原基的形成（預(yù)定心臟形成細(xì)胞通過(guò)原條遷移形成心臟原基）。心臟形成細(xì)胞的分化。兩個(gè)心臟原基合攏形成心管。心臟腔室的分隔，心臟四腔形成。一、心臟的發(fā)育31.心臟原基的形成兩棲類、鳥(niǎo)類和哺乳類的心臟發(fā)育起源于位于身體兩側(cè)成對(duì)的預(yù)定心臟形成區(qū)（心臟原基，heartrudiments

），兩個(gè)心臟形成區(qū)獨(dú)立發(fā)育，在心臟發(fā)育的后期融合形成心臟。羊膜動(dòng)物胚胎的預(yù)定心臟細(xì)胞在早期原條中發(fā)生，緊隨亨氏節(jié)之后，向下大約延伸到原條的一半。預(yù)定心臟細(xì)胞通過(guò)原條遷移，在亨氏節(jié)側(cè)面同一水平面形成兩組中胚層細(xì)胞。1.心臟原基的形成4早期雞胚心臟細(xì)胞起源于原條，原條的前后軸模式在心內(nèi)膜和心肌外膜上可見(jiàn)。動(dòng)脈干心室心球靜脈竇早期雞胚心臟細(xì)胞起源于原條，原條的前后軸模式在心內(nèi)膜和心肌外5隨后預(yù)定心臟細(xì)胞在內(nèi)胚層和外胚層之間向胚胎中部移動(dòng)，當(dāng)預(yù)定心臟細(xì)胞到達(dá)消化管前端側(cè)壁時(shí)，遷移停止。隨后預(yù)定心臟細(xì)胞在內(nèi)胚層和外胚層之間向胚胎中部移動(dòng)，當(dāng)預(yù)定心6定向遷移的信號(hào)似乎是前腸的內(nèi)胚層提供：預(yù)定心臟細(xì)胞與內(nèi)胚層表面保持緊密接觸。遷移的方向似乎為內(nèi)胚層決定，內(nèi)胚層與心區(qū)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)有關(guān)的成分是由前到后呈梯度分布的纖連蛋白（fibronectin）。Ch08器官發(fā)生(三)循環(huán)消化呼吸泌尿與生殖課件7最終在亨氏節(jié)側(cè)面同一水平的位置形成馬蹄形的心臟形成中胚層（心臟原基）最終在亨氏節(jié)側(cè)面同一水平的位置形成馬蹄形的心臟形成中胚層（心8心臟原基的位置：位于側(cè)板中胚層的臟壁側(cè)（橫切圖）心臟原基的位置：位于側(cè)板中胚層的臟壁側(cè)（橫切圖）92.心臟形成細(xì)胞的分化分子調(diào)控：內(nèi)胚層組織和原條對(duì)于心臟肌肉細(xì)胞的形成起到一定程度的誘導(dǎo)作用。在前部?jī)?nèi)胚層表達(dá)的Cerberus蛋白和BMP2可能是心臟形成細(xì)胞的誘導(dǎo)因子，它們通過(guò)誘導(dǎo)其臨近心區(qū)細(xì)胞的Nkx2-5轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)而使這些細(xì)胞變成心臟形成細(xì)胞。Nkx2-5在心臟發(fā)生中的作用在不同種屬之間都相當(dāng)保守。人的Nkx2-5基因的突變將導(dǎo)致先天性心臟發(fā)育缺陷。2.心臟形成細(xì)胞的分化10Nkx2-5指導(dǎo)中胚層的細(xì)胞變成心臟細(xì)胞需要激活許多相關(guān)的下游轉(zhuǎn)錄因子，特別是GATA家族蛋白和MEF2家族蛋白。通過(guò)這些轉(zhuǎn)錄因子的共同作用，從而激活了心臟肌肉的特異蛋白的表達(dá)。心區(qū)細(xì)胞命運(yùn)的限定是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，心室的細(xì)胞首先得到限定，然后才是心房的細(xì)胞。Nkx2-5指導(dǎo)中胚層的細(xì)胞變成心臟細(xì)胞需要激活許多相關(guān)的下11中胚層CerberusBMP2（內(nèi)胚層）Nkx2-5心臟形成細(xì)胞心肌細(xì)胞GATAMEF2心臟形成細(xì)胞分化的分子調(diào)控：中胚層CerberusBMP2（內(nèi)胚層）Nkx2-5心臟12形態(tài)發(fā)生中的細(xì)胞分化：兩個(gè)心臟原基的細(xì)胞各自獨(dú)立發(fā)生心肌細(xì)胞的分化。心臟原基細(xì)胞表達(dá)N-cadherin，并向一起遷移，組成了成心上皮層。然后上皮內(nèi)的一小部分細(xì)胞下調(diào)N-cadherin的表達(dá)，并從上皮分離，形成心內(nèi)膜。剩余的上皮細(xì)胞形成心肌層。至此，預(yù)定心臟細(xì)胞形成一個(gè)雙壁管，里面一層為心內(nèi)膜（endocardium）外面一層為心肌外膜（epimyocardium）。心內(nèi)膜形成心臟內(nèi)層襯里，心肌外膜形成心臟肌肉層，為機(jī)體終生泵血。形態(tài)發(fā)生中的細(xì)胞分化：13心臟形成中胚層包含三種細(xì)胞類型的前體心臟形成中胚層包含三種細(xì)胞類型的前體14心臟原基N-cadherin成心上皮心內(nèi)膜-N-cadherin心肌外膜心臟內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞心內(nèi)膜墊細(xì)胞心房肌細(xì)胞心室肌細(xì)胞浦肯野纖維心臟形成細(xì)胞的分化：心臟原基N-cadherin成心上皮心內(nèi)膜心肌外膜心臟內(nèi)的內(nèi)153.心管的形成隨著神經(jīng)胚形成的不斷進(jìn)行，臟壁中胚層形成皺褶將前腸包裹。臟壁中胚層向內(nèi)形成皺褶的運(yùn)動(dòng)將心臟兩個(gè)雙壁管帶到一起，最終心肌外膜合并成一根管。兩個(gè)心內(nèi)膜短時(shí)間內(nèi)位于同一個(gè)腔內(nèi)，但它們終將融合在一起。至此，原先成對(duì)的體腔合并成一個(gè)，心臟位于其中。阻止側(cè)板中胚層的合并將導(dǎo)致發(fā)生心臟斷裂（cardiabifida），即在身體兩側(cè)形成分裂的心臟。3.心管的形成16雞胚心臟的形成1。A，25小時(shí)；B，26小時(shí)雞胚心臟的形成1。A，25小時(shí)；B，26小時(shí)17雞胚心臟的形成2。C，28小時(shí)；D，29小時(shí)雞胚心臟的形成2。C，28小時(shí)；D，29小時(shí)18心管形成過(guò)程中，Xin蛋白染色示預(yù)定心肌細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)。心管形成過(guò)程中，Xin蛋白染色示預(yù)定心肌細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)。19A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止側(cè)板中胚層的合并將導(dǎo)致發(fā)生心臟斷裂（cardiabifida）。A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止側(cè)板中胚層的合并將20心臟形成的下一步是心內(nèi)膜管融合，形成單個(gè)心管。心內(nèi)膜后端未融合的部分成為卵黃靜脈（vitellineveins）進(jìn)入心臟的通路。卵黃靜脈從卵黃輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到靜脈竇（sinusvenous）。血液在心臟和血管中流動(dòng)：血液通過(guò)心臟的瓣膜進(jìn)入心臟的心房區(qū)（atrialregion），而動(dòng)脈干（truncusarteriosus）的收縮使血液加速流入主動(dòng)脈（aorta）。心臟收縮的起搏器是靜脈竇，即使在復(fù)雜的瓣膜形成之前心臟就能泵血。心臟形成的下一步是心內(nèi)膜管融合，形成單個(gè)心管。心內(nèi)膜后端未融214.心臟腔室的分隔最初的心臟是具有一個(gè)心房和一個(gè)心室的雙腔管。當(dāng)心肌細(xì)胞產(chǎn)生一種因子（可能是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3）導(dǎo)致毗鄰的心內(nèi)膜細(xì)胞脫離并進(jìn)入兩者之間含有豐富透明質(zhì)的心膠質(zhì)（cardiacjelly）時(shí)，心內(nèi)膜墊（endocardialcushion）形成，把心臟雙腔管分成左右房室管。同時(shí)原始心房被向心內(nèi)膜墊生長(zhǎng)的兩個(gè)心房隔膜分隔開(kāi)。心室的分隔是由向心內(nèi)膜墊生長(zhǎng)的心室隔膜完成的，至此心臟變成4個(gè)腔的結(jié)構(gòu)。4.心臟腔室的分隔22人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心臟切面；B，出生前人胎兒心臟切面圖人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心臟切面；B，出生前人胎23人心臟發(fā)育圖解人胚胎發(fā)育至15天時(shí)，心臟原基形成新月?tīng)睿R蹄形），此時(shí)心臟的主要區(qū)域已發(fā)生特化；馬蹄形的兩臂沿身體中線合攏，形成心管，形成各腔室沿身體前后軸排列的模式。人心臟發(fā)育圖解人胚胎發(fā)育至15天時(shí)，心臟原基形成新月?tīng)睿?4人心臟形成圖解經(jīng)過(guò)彎曲（looping）心臟腔室的排列已接近它們最終的位置；以后的發(fā)育過(guò)程中心臟四腔的模式逐漸形成，心房和心室之間形成瓣膜。人心臟形成圖解經(jīng)過(guò)彎曲（looping）心臟腔室的排列25人3周齡胚胎心腔的形成人3周齡胚胎心腔的形成26二、血管的形成血管形成是生理限制、物理限制和進(jìn)化限制協(xié)調(diào)統(tǒng)一的產(chǎn)物。由中胚層形成血管稱為血管形成（vasculogenesis）形成血管的中胚層（雞）：

腦區(qū)軸旁中胚層：形成頭部血管。

臟壁中胚層：它們移居到內(nèi)臟器官、腸和主動(dòng)脈基底部，形成全身大部分血管。血管形成方式：血管發(fā)生和血管生長(zhǎng)二、血管的形成27胚胎發(fā)育早期的六對(duì)弓動(dòng)脈最終退化或演化為頸總動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和動(dòng)脈導(dǎo)管等結(jié)構(gòu)胚胎發(fā)育早期的六對(duì)弓動(dòng)脈最終退化或演化為頸總動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈28胎膜形成胎膜形成29

1.血管發(fā)生（vasculogenesis）

血管發(fā)生是指血管從側(cè)板中胚層的從頭形成過(guò)程。

最早的血管發(fā)生是在人胚胎發(fā)育至第2周左右，在卵黃囊壁的胚外中胚層細(xì)胞分化為生血管細(xì)胞(hemangioblast)，這些細(xì)胞是血管和血細(xì)胞的前體細(xì)胞。這些細(xì)胞聚集形成血島（bloodisland)，血島內(nèi)部的細(xì)胞形成造血干細(xì)胞(hematopoieticstemcells)，外部細(xì)胞則形成成血管細(xì)胞(angioblast)。

1.血管發(fā)生（vasculogenesis）30血管形成首先見(jiàn)于卵黃囊壁上，未分化的間質(zhì)細(xì)胞分化為生血管細(xì)胞。血管形成首先見(jiàn)于卵黃囊壁上，未分化的間質(zhì)細(xì)胞分化為生血管細(xì)胞31血管形成細(xì)胞簇（血島）的形成血管形成細(xì)胞簇（血島）的形成32血島中央細(xì)胞形成造血干細(xì)胞，將分化形成胚胎的各種血細(xì)胞；外層細(xì)胞形成成血管細(xì)胞，分化形成毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞。血島中央細(xì)胞形成造血干細(xì)胞，將分化形成胚胎的各種血細(xì)胞；外層33然后，相鄰血島的毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞相互連接，形成最初的毛細(xì)血管叢（primarycapillaryplexus)。毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)在胚胎的許多器官中獨(dú)立發(fā)生，并相互連接構(gòu)建胚胎循環(huán)體系。然后，相鄰血島的毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞相互連接，形成最初的毛細(xì)血342.血管發(fā)生的調(diào)控因子

有3種生長(zhǎng)因子參與了血管發(fā)生的起始。

FGF：對(duì)于臟壁中胚層限定為血管生成細(xì)胞其關(guān)鍵作用。

VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）：對(duì)于成血管細(xì)胞的分化、增殖和血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成都有重要作用。Ang1（angiopoietin-1,血管生成素1）：對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌樣周細(xì)胞之間的相互作用發(fā)揮重要作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附在周細(xì)胞表面形成血管。2.血管發(fā)生的調(diào)控因子35小鼠VEGF突變體的卵黃囊不能發(fā)生血管，小鼠死于早期胚胎發(fā)育。小鼠VEGF突變體的卵黃囊不能發(fā)生血管，小鼠死于早期胚胎發(fā)育363.血管生長(zhǎng)：

已經(jīng)形成的血管網(wǎng)絡(luò)被重塑，進(jìn)一步精細(xì)化的過(guò)程。

包括已經(jīng)形成的血管的延伸和分支，毛細(xì)血管的重塑、生長(zhǎng)、連接和融合等過(guò)程。3.血管生長(zhǎng)：37

首先，VEGF作用于新形成的毛細(xì)血管網(wǎng)，降解其細(xì)胞外基質(zhì)，使內(nèi)皮細(xì)胞之間接觸變得疏松，暴露的內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖并可以向外生長(zhǎng)、分支形成新的血管。

疏松的連接還可以使相鄰的毛細(xì)血管之間發(fā)生融合，形成更大的血管，如動(dòng)脈和靜脈。

首先，VEGF作用于新形成的毛細(xì)血管38血管發(fā)生和血管生長(zhǎng)：在血管發(fā)生中成血管細(xì)胞裝配成簡(jiǎn)單的管，然后這些管在血管生長(zhǎng)過(guò)程中延長(zhǎng)，包括血管的延伸、分支和生長(zhǎng)。血管發(fā)生和血管生長(zhǎng)：在血管發(fā)生中成血管細(xì)胞裝配成簡(jiǎn)單的管，然39毛細(xì)血管網(wǎng)與動(dòng)脈和靜脈連接的建立初級(jí)毛細(xì)血管叢中有兩類不同的內(nèi)皮細(xì)胞：細(xì)胞膜表達(dá)EphrinB2：

動(dòng)脈細(xì)胞膜表達(dá)EphrinB4（B2的受體）：靜脈通過(guò)兩種方式發(fā)揮作用：在動(dòng)脈末端毛細(xì)血管和靜脈末端毛細(xì)血管的交界處，確保動(dòng)靜脈毛細(xì)血管的連接；確保血管融合只發(fā)生在同種類型的血管之間。毛細(xì)血管網(wǎng)與動(dòng)脈和靜脈連接的建立初級(jí)毛細(xì)血管叢中有兩類不同的40動(dòng)靜脈末端毛細(xì)血管連接處，只有EphrinB2和EphrinB4之間能發(fā)生，同型分子不能連接，而血管融合時(shí)只能同型分子之間發(fā)生融合。動(dòng)靜脈末端毛細(xì)血管連接處，只有EphrinB2和Ephrin41在肢芽、腎、大腦和骨等器官組織中，通過(guò)重新導(dǎo)向已經(jīng)形成的血管到自身組織生長(zhǎng)，形成血管網(wǎng)絡(luò)。血管生長(zhǎng)對(duì)任何組織的生長(zhǎng)，包括腫瘤的生長(zhǎng)都是至關(guān)重要的。腫瘤分泌血管生長(zhǎng)因子，使血管改變方向進(jìn)入自身。抑制血管生長(zhǎng)因子的形成可能有助于阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在肢芽、腎、大腦和骨等器官組織中，通過(guò)重新導(dǎo)向已經(jīng)形成的血管42雞胚翅芽早期發(fā)育時(shí)血管系統(tǒng)的形成

雞前肢區(qū)分泌血管形成因子，促進(jìn)已有血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，并遷移到前肢芽?jī)?nèi)。VEGF也能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞從器官表面現(xiàn)存血管中遷移到前肢器官中。四肢血管化的程度和肢芽中VEGF水平相關(guān)，VEGF表達(dá)的時(shí)空模式與血管進(jìn)入腎和大腦的時(shí)間和地點(diǎn)非常一致。雞胚翅芽早期發(fā)育時(shí)血管系統(tǒng)的形成43雞胚翅芽早期發(fā)育時(shí)血管系統(tǒng)的形成（血管生長(zhǎng)）1上肢芽的血管可能是從主動(dòng)脈上出芽生長(zhǎng)而來(lái)。逐漸形成中央的動(dòng)脈（后來(lái)成為鎖骨下動(dòng)脈，負(fù)責(zé)肢芽營(yíng)養(yǎng)和氧氣的供應(yīng)；前端和后端邊緣靜脈由前后的毛細(xì)血管網(wǎng)融合形成，負(fù)責(zé)將血液運(yùn)回心臟。雞胚翅芽早期發(fā)育時(shí)血管系統(tǒng)的形成（血管生長(zhǎng)）1上肢芽44三、血細(xì)胞的發(fā)育1.干細(xì)胞的概念干細(xì)胞（stemcell）是能夠保持胚胎細(xì)胞特性，大量增殖以產(chǎn)生更多的干細(xì)胞（自我更新）和更多的分化細(xì)胞的細(xì)胞群，它們?cè)诔赡牦w內(nèi)連續(xù)不斷地經(jīng)歷進(jìn)一步的發(fā)育和分化。血細(xì)胞的形成起源于多能造血干細(xì)胞。血細(xì)胞發(fā)生是多能造血干細(xì)胞經(jīng)增殖、分化、發(fā)育成為各種成熟血細(xì)胞的過(guò)程。三、血細(xì)胞的發(fā)育45血細(xì)胞的發(fā)育

2.1血細(xì)胞發(fā)生的位置

人的血細(xì)胞最早就是在胚胎卵黃囊壁的血島中生成（第2周），

胚胎發(fā)育至第6周時(shí)，從卵黃囊遷入肝臟的造血干細(xì)胞開(kāi)始造血，

第4-5個(gè)月，脾內(nèi)的造血干細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生各種血細(xì)胞，

胚胎后期到成體，骨髓是主要的造血器官。血細(xì)胞的發(fā)育46

2.2多能造血干細(xì)胞產(chǎn)生所有類型的血細(xì)胞

Till和McCulloch（1961）證實(shí)了多能造血干細(xì)胞的存在。

多能造血肝細(xì)胞首先生成各種血細(xì)胞的原始細(xì)胞（造血祖細(xì)胞）。并最終分化為紅細(xì)胞、白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）、血小板、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞、和T、B淋巴細(xì)胞。2.2多能造血干細(xì)胞產(chǎn)生所有類型的血細(xì)胞47最早的多能造血干細(xì)胞是CFU-M,L（colony-formingunitofthemyeloidandlymphoidcells,髓系和淋巴細(xì)胞克隆形成單位）

它能產(chǎn)生CFU-S細(xì)胞（血細(xì)胞）和CFU-L細(xì)胞（淋巴細(xì)胞），兩者都是多能干細(xì)胞，它們的后代能分化成大量不同類型的細(xì)胞。CFU-S形成的直接后代是限制系（lineagerestriction）干細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞除更新自己外只能產(chǎn)生一種類型的細(xì)胞。Ch08器官發(fā)生(三)循環(huán)消化呼吸泌尿與生殖課件48哺乳類血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的起源模型哺乳類血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的起源模型49

2.3血細(xì)胞發(fā)生的調(diào)節(jié)

多種細(xì)胞因子調(diào)控血細(xì)胞的發(fā)生：

CFU-M,L和CFU-S的增殖分化依賴轉(zhuǎn)錄因子SCF（Stemcellfactor，干細(xì)胞因子）。缺少SCF的小鼠將死于血細(xì)胞及淋巴細(xì)胞缺乏。有些造血生長(zhǎng)因子（如IL-3）可以刺激較原始干細(xì)胞的分裂和成熟，使所有類型的血細(xì)胞數(shù)量增加。另一些生長(zhǎng)因子只能刺激特定的細(xì)胞系細(xì)胞分裂和成熟。

細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)能力取決于細(xì)胞表面是否存在生長(zhǎng)因子受體。2.3血細(xì)胞發(fā)生的調(diào)節(jié)50四、胎兒血液循環(huán)臍靜脈臍動(dòng)脈

降主動(dòng)脈肝

肺動(dòng)脈動(dòng)脈導(dǎo)管

下腔靜脈

右心室右心房肺靜脈

右心房左心房

上腔靜脈左心室

頭部上肢靜脈主動(dòng)脈頭部上肢動(dòng)脈四、胎兒血液循環(huán)臍靜脈51胎兒心臟中血流的方向動(dòng)脈導(dǎo)管卵原孔由臍靜脈匯集來(lái)的富含營(yíng)養(yǎng)和氧氣的血液經(jīng)下腔靜脈入右心房，大部分血液經(jīng)卵原孔流入左心房，經(jīng)左心室泵入主動(dòng)脈。一部分血液經(jīng)頸動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈入頭部和上肢，一部分血液入降主動(dòng)脈入身體下部和卵黃動(dòng)脈。由上腔靜脈流回的含氧氣和代謝廢物的血液經(jīng)右心房入右心室，少量經(jīng)肺動(dòng)脈流入肺部，大量血液經(jīng)肺動(dòng)脈與主動(dòng)脈之間的動(dòng)脈導(dǎo)管入降主動(dòng)脈。胎兒心臟中血流的方向動(dòng)脈導(dǎo)管卵原孔由臍靜脈匯集來(lái)的富含營(yíng)養(yǎng)和52新生兒肺的擴(kuò)張形成壓力變化致使胎兒的血流方向發(fā)生變化，卵原孔關(guān)閉，動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖消失，臍血管退化，從而開(kāi)始獨(dú)立的循環(huán)。新生兒肺的擴(kuò)張形成壓力變化致使胎兒的血流方向發(fā)生變化，53第二節(jié)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的發(fā)生消化和呼吸系統(tǒng)起源于內(nèi)胚層形成的原腸，胚胎內(nèi)胚層構(gòu)建兩根管道消化管和呼吸管的襯里。消化管和呼吸管的內(nèi)胚層部分開(kāi)始于咽。第二節(jié)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的發(fā)生消化和呼吸系統(tǒng)起源于內(nèi)胚層形541.胚盤(pán)卷折與前中后腸形成分化

人胚發(fā)育至第3周時(shí)，胚盤(pán)向腹側(cè)卷折，形成圓柱狀胚體，內(nèi)胚層被卷入胚體最內(nèi)部，形成一條頭尾走向的閉合管道。

1.胚盤(pán)卷折與前中后腸形成分化55A：人16天胚胎的消化管，示原腸的形成絨毛膜脊索A：人16天胚胎的消化管，示原腸的形成絨毛膜脊索56人18天胚胎的消化管，示前腸和后腸的形成前腸門(mén)后腸門(mén)圍心腔人18天胚胎的消化管，示前腸和后腸的形成前腸門(mén)后腸門(mén)圍心腔57人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacalplate）等的形成。口凹咽甲狀腺前神經(jīng)孔泄殖腔孔人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacal58腸是一條頭尾走向的封閉管道，分為前腸、中腸和后腸三部分，前端為口咽膜，后端為泄殖腔膜，中腸與卵黃囊相連。前腸分化為咽至十二指腸總膽管開(kāi)口之前的消化管和消化腺及喉以下的呼吸道、肺以及胸腺、甲狀腺和甲狀旁腺等器官。中腸分化為十二指腸總膽管至橫結(jié)腸右2/3之間的消化管上皮。后腸分化為自橫結(jié)腸左1/3至肛上段的消化管以及膀胱等泌尿器官。腸是一條頭尾走向的封閉管道，分為前腸、中腸和后腸三部分，前端59人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝臟的形成口凹（已經(jīng)打開(kāi)）胰腺尿囊原肛背主動(dòng)脈卵黃蒂人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝臟的形成口60人6周胚胎內(nèi)胚層的發(fā)育氣管食道背胰腹胰腹腔直腸尿生殖竇泄殖腔膜尿囊膜膽囊肝管卵黃柄人6周胚胎內(nèi)胚層的發(fā)育氣管食道背胰腹胰腹腔直腸尿生殖竇泄殖腔612.消化系統(tǒng)的發(fā)生2.1咽囊的演變

前腸前端膨大為5對(duì)咽囊，之間為咽弓，咽囊是胚胎發(fā)育的臨時(shí)結(jié)構(gòu)，最終咽囊細(xì)胞分別演化為中耳鼓室、咽鼓管、甲狀旁腺、胸腺、甲狀腺濾泡旁細(xì)胞等器官和細(xì)胞類型。2.消化系統(tǒng)的發(fā)生62在咽后部，消化管緊縮形成食管，其后依次是胃、小腸和大腸。內(nèi)胚層細(xì)胞只產(chǎn)生消化管的襯里及腺體，而臟壁中胚層間充質(zhì)包圍消化管，產(chǎn)生用于蠕動(dòng)（peristalsis）的肌肉。內(nèi)胚層還形成緊位于胃后的三種附屬器官肝臟、胰腺和膽囊的襯里。在咽后部，消化管緊縮形成食管，其后依次是胃、小腸和大腸。632.2肝膽和胰腺的發(fā)生

肝臟是第4周初前腸末端腹側(cè)壁向外突出形成的管狀結(jié)構(gòu)，稱肝憩室。外面包著由中胚層來(lái)的間充質(zhì)，間充質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞增殖，分支形成腺狀上皮。肝憩室末端靠近消化管的一側(cè)分支形成膽囊，肝憩室根部發(fā)育為總膽管。

2.2肝膽和胰腺的發(fā)生64

胰腺發(fā)生于胚胎第四周末，前腸末端背腹側(cè)壁分別增生形成一個(gè)憩室，為背胰芽和腹胰芽。A，人30天胚胎胰腺的發(fā)育；B，人35天胚胎胰腺的發(fā)育胰腺發(fā)生于胚胎第四周末，前腸末端背腹側(cè)壁分別增生形成65C，發(fā)育至6周時(shí)，腹胰腺芽和背胰腺芽發(fā)生融合；D，背腹胰管溝通，大部分人的背胰腺導(dǎo)管消失，少部分人（10％）存留。主胰管副胰管C，發(fā)育至6周時(shí)，腹胰腺芽和背胰腺芽發(fā)生融合；D，背腹胰管66

3呼吸系統(tǒng)的發(fā)生

胚胎發(fā)育第4周初，在咽底部中央第四對(duì)咽囊之間出現(xiàn)一縱溝，為喉氣管溝（laryngotrocheal），喉氣管溝向腹部延伸形成喉氣管憩室。第四周末然后喉氣管憩室分支形成兩個(gè)管，稱肺芽，是支氣管和肺的原基。

隨后，左右肺芽分別分為2和3支，形成肺葉支氣管，肺葉支氣管再分支形成肺段支氣管，至第6個(gè)月末，支氣管分支已達(dá)17級(jí)。至第七個(gè)月，肺泡上皮分化出II型細(xì)胞，并開(kāi)始分泌表面活性物質(zhì)。3呼吸系統(tǒng)的發(fā)生67呼吸憩室喉氣管溝氣管新生兒肺泡細(xì)胞向浸潤(rùn)肺的液體中分泌一種由鞘磷脂和卵磷脂組成的表面活化劑，使肺泡相互接觸而不粘在一起，以保證嬰兒第一次呼吸時(shí)就能吸進(jìn)氧。呼吸憩室氣管新生兒肺泡細(xì)胞向浸潤(rùn)肺的液體中分泌一種由鞘磷脂和68第三節(jié)腎臟和生殖腺的發(fā)生在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，排泄系統(tǒng)的主要器官腎臟和生殖器官生殖腺都是起源于間介中胚層，兩者在發(fā)生上有著密不可分的關(guān)系。第三節(jié)腎臟和生殖腺的發(fā)生在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，排泄系統(tǒng)的主要器69一、腎臟的發(fā)生不同脊椎動(dòng)物的個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，腎臟的發(fā)生是有所差異的兩棲類、魚(yú)類腎臟的發(fā)育過(guò)程只經(jīng)歷了前腎和中腎兩個(gè)階段，其中中腎發(fā)育成熟為成體的排泄器官。哺乳類、鳥(niǎo)類、爬行類的胚胎發(fā)育過(guò)程中依次經(jīng)過(guò)前腎、中腎、后腎三個(gè)連續(xù)的發(fā)育階段，前腎和中腎是暫時(shí)性的，前腎沒(méi)有生理功能，中腎有一定的生理功能，它們?cè)谂咛グl(fā)育過(guò)程中相繼退化，只有后腎發(fā)育為永久性腎臟。一、腎臟的發(fā)生不同脊椎動(dòng)物的個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，腎臟的發(fā)生是有701.前腎前腎（pronephros）是由前腎小管和前腎管組成，起源于體節(jié)外側(cè)縱行的索狀結(jié)構(gòu)——生腎索（nephrogeniccord）。前腎在人胚胎發(fā)育過(guò)程中并無(wú)生理功能，但在兩棲類和魚(yú)類胚胎時(shí)期和幼體早期起著排泄作用。1.前腎71脊椎動(dòng)物腎臟發(fā)育的一般模式pronephros:前腎Nephricduct：腎管Nephrogeniccord：生腎索Mesonephros：中腎Gonad：性腺M(fèi)etanephrogenicmesenchyme：生后腎基質(zhì)Uretericbud：輸尿管芽Nephricbud：腎芽脊椎動(dòng)物腎臟發(fā)育的一般模式pronephros:前腎722.中腎中腎（mesonephros）由胚胎胸腹部的生腎索發(fā)生。在兩棲類和魚(yú)類中，中腎發(fā)育成為成體的功能腎臟。但在人類，中腎在胚胎早期有短暫的排泄功能活動(dòng)，至第9周，中腎大部分退化，僅留下中腎管及尾端小部分中腎小管。保留下來(lái)的中腎管及中腎小管在男性發(fā)育為附睪管和輸精管，中腎管末端形成精囊腺和射精管；在女性中腎管則退化。2.中腎73脊椎動(dòng)物腎臟發(fā)育的一般模式pronephros:前腎Nephricduct：腎管Nephrogeniccord：生腎索Mesonephros：中腎Gonad：性腺M(fèi)etanephrogenicmesenchyme：生后腎基質(zhì)Uretericbud：輸尿管芽Nephricbud：腎芽脊椎動(dòng)物腎臟發(fā)育的一般模式pronephros:前腎743.后腎人胚第5周初，當(dāng)中腎仍在發(fā)育中，后腎（metanephros）即開(kāi)始形成。后腎起源于輸尿管芽和生后腎原基（metanephrogenicblastema）。輸尿管芽頭側(cè)端在生后腎原基誘導(dǎo)下侵入生后腎原基，發(fā)育為輸尿管，之后頭側(cè)末端膨大為腎盂，而后在生后腎原基的誘導(dǎo)下進(jìn)一步反復(fù)分支形成腎大盞、腎小盞和集合管。集合管的末端呈“T”形分支，它誘導(dǎo)周?chē)纳竽I原基分化為腎單位。兩者交互誘導(dǎo)，起始了后腎的發(fā)育。3.后腎75輸尿管芽和生后腎原基相互作用形成后腎輸尿管芽和生后腎原基相互作用形成后腎76生后腎原基在輸尿管分支的誘導(dǎo)下，形成多個(gè)細(xì)胞團(tuán)，并分化為S形彎曲的后腎小管，其一端與集合管相連，另一端膨大凹陷形成腎小囊，并與深入腎小囊的毛細(xì)血管組成腎小體。S形腎小管逐漸增長(zhǎng)，分化出近端小管、髓袢和遠(yuǎn)端小管。腎小管與腎小體構(gòu)成腎單位。生后腎原基在輸尿管分支的誘導(dǎo)下，形成多個(gè)細(xì)胞團(tuán)，并分化為S形774.腎臟的發(fā)育機(jī)制哺乳動(dòng)物腎臟的發(fā)育先后經(jīng)歷了前腎、中腎、后腎三個(gè)發(fā)育階段。這三個(gè)發(fā)育階段遵循相似的發(fā)育機(jī)制：前腎誘導(dǎo)中腎的發(fā)生，中腎誘導(dǎo)后腎的發(fā)生。近年來(lái)對(duì)腎發(fā)育過(guò)程中的分子調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)一步證明，輸尿管芽分泌的信號(hào)分子誘導(dǎo)生后腎原基分化并維持其生存，而多種生后腎原基分泌的信號(hào)參與輸尿管芽發(fā)生及分支形成的調(diào)控，腎臟器官的形成和功能的維持是通過(guò)生后腎原基和輸尿管芽的交互誘導(dǎo)作用而完成的。4.腎臟的發(fā)育機(jī)制78目前運(yùn)用基因芯片技術(shù)篩選出一些與腎臟發(fā)育相關(guān)的基因，這些基因?qū)竽I的發(fā)生起著決定性的作用。WT1基因與輸尿管芽的生長(zhǎng)有重要關(guān)系，生后腎原基中WT1的缺失是引起WT1基因變異體個(gè)體腎缺失的主要原因。Pax2基因在中腎導(dǎo)管、輸導(dǎo)管芽以及生后腎原基中表達(dá)，研究認(rèn)為，Pax2是腎臟發(fā)育的重要調(diào)控因子，參與胚胎腎臟各個(gè)發(fā)育階段的調(diào)控。目前運(yùn)用基因芯片技術(shù)篩選出一些與腎臟發(fā)育相關(guān)的基因，這些基因79在腎臟發(fā)育的早期，Pax2激活后腎原基表達(dá)多肽因子GDNF（glialcellderivedneurotrophricfactor）。GDNF基因是一種生后腎原基源因子，它通過(guò)其受體Ret誘導(dǎo)輸尿管芽的出芽和定位，促進(jìn)后腎發(fā)育的起始，并進(jìn)一步參與隨后的輸尿管分支調(diào)控。Ret受體基因的正常表達(dá)產(chǎn)物還作為發(fā)生中的中腎導(dǎo)管及輸尿管的標(biāo)志物而發(fā)揮作用。在腎臟發(fā)育的早期，Pax2激活后腎原基表達(dá)多肽因子GDNF（80哺乳類胚胎的遺傳性別在受精時(shí)就已決定，生殖器官由生殖嵴（間介中胚層的一部分）發(fā)育而來(lái)。但在胚胎早期，男性和女性的生殖腺發(fā)育過(guò)程是相似的，直到胚胎第7周，生殖腺才開(kāi)始有性別的形態(tài)學(xué)特征。二、生殖器官的發(fā)育哺乳類胚胎的遺傳性別在受精時(shí)就已決定，生殖器官由生殖嵴（間介811.睪丸的發(fā)生在哺乳動(dòng)物雄性胎兒中，生殖嵴的生殖細(xì)胞索持續(xù)增殖并向生殖腺深部伸展，生殖腺內(nèi)許多生殖細(xì)胞索相互吻合，形成生殖索網(wǎng)（sexcord）。而后生殖細(xì)胞索與生殖腺表面上皮細(xì)胞之間被結(jié)締組織分隔，形成一層纖維膜，稱為白膜（tunicaalbuginea）。1.睪丸的發(fā)生82睪丸白膜結(jié)締組織在睪丸后緣增厚，形成睪丸縱隔。睪丸縱隔的結(jié)締組織深入到生殖細(xì)胞索之間形成睪丸小隔，進(jìn)一步將睪丸分隔成200多個(gè)小葉，每個(gè)睪丸小葉內(nèi)的生殖細(xì)胞索分化為1～4條細(xì)長(zhǎng)彎曲的曲細(xì)精管。分散在曲細(xì)精管之間的間充質(zhì)分化為睪丸間質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞，并分泌雄激素。在人胚14～18周，間質(zhì)細(xì)胞占睪丸體積一半以上，隨后數(shù)目迅即下降，出生后睪丸內(nèi)幾乎見(jiàn)不到間質(zhì)細(xì)胞，直至青春期才重現(xiàn)。睪丸白膜結(jié)締組織在睪丸后緣增厚，形成睪丸縱隔。睪丸縱隔的結(jié)締832.卵巢的發(fā)生卵巢的形成比睪丸晚。哺乳動(dòng)物卵巢開(kāi)始分化大約是在妊娠第10周后，生殖細(xì)胞索（初級(jí)性索）停止向深部生長(zhǎng)，隨后，生殖細(xì)胞索被間充質(zhì)分散成不規(guī)則的細(xì)胞團(tuán)，進(jìn)一步退化并被血管和基質(zhì)所替代，形成卵巢的髓質(zhì)部分。生殖腺表面上皮增生形成新的細(xì)胞索，稱為次級(jí)性索（secondarysexcord）或皮質(zhì)索（corticalcord），分散于皮質(zhì)內(nèi)。2.卵巢的發(fā)生84約在人胚第16周時(shí)，皮質(zhì)索斷裂成許多孤立的細(xì)胞團(tuán)，即為原始卵泡。原始卵泡的中央是一個(gè)由原始生殖細(xì)胞分化來(lái)的卵原細(xì)胞，周?chē)且粚佑善べ|(zhì)索細(xì)胞分化來(lái)的小而扁平的卵泡細(xì)胞。卵泡之間的間充質(zhì)組成卵巢皮質(zhì)。胚胎時(shí)期的卵原細(xì)胞可分裂增生，并分化為初級(jí)卵母細(xì)胞。足月胎兒的卵巢內(nèi)約有100萬(wàn)個(gè)初級(jí)卵泡，大多數(shù)的初級(jí)卵泡一直持續(xù)至青春期前。約在人胚第16周時(shí)，皮質(zhì)索斷裂成許多孤立的細(xì)胞團(tuán)，即為原始卵85人類的性腺分化過(guò)程人類的性腺分化過(guò)程863.生殖導(dǎo)管的發(fā)育人胚第6周時(shí)，男女兩性胚胎都具有兩套生殖管，即中腎管和中腎旁管。中腎管又稱烏爾夫氏管（Wolffianduct）,中腎旁管又稱繆勒氏管（Müllerianduct）。胚胎前腎管外側(cè)的體腔壁增生，從而形成一細(xì)胞嵴，嵴兩邊向腹面內(nèi)卷生成一管狀結(jié)構(gòu)，即繆勒氏管。3.生殖導(dǎo)管的發(fā)育87若生殖腺分化為睪丸，間質(zhì)細(xì)胞分泌的雄激素促進(jìn)中腎管發(fā)育，雄激素促使與睪丸相鄰的十幾條中腎小管發(fā)育為附睪的輸出小管，中腎管頭端增長(zhǎng)彎曲成附睪管，中段變直形成輸精管，尾端成為射精管的精囊。同時(shí)由于支持細(xì)胞產(chǎn)生的抗中腎旁管激素抑制中腎旁管的發(fā)育，雄性的繆勒氏管逐漸退化，不具有機(jī)能，成體時(shí)僅為一痕跡。若生殖腺分化為睪丸，間質(zhì)細(xì)胞分泌的雄激素促進(jìn)中腎管發(fā)育，雄激88輸卵管是由胚胎期的繆勒氏管發(fā)育而來(lái)。在雌性哺乳動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中，因缺乏睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素的作用，中腎管逐漸退化。雌性個(gè)體中，中腎管僅具有輸尿管的作用。同時(shí)，因缺乏睪丸支持細(xì)胞分泌的抗中腎旁管激素的抑制作用，繆勒氏管則充分發(fā)育。繆勒氏管的頭端呈漏斗狀，開(kāi)口于腹腔，此即輸卵管傘部。上段和中段分化形成輸卵管，兩側(cè)的下段在中央愈合形成子宮及陰道穹隆部。輸卵管是由胚胎期的繆勒氏管發(fā)育而來(lái)。在雌性哺乳動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中89哺乳動(dòng)物性腺及其生殖管道的發(fā)育哺乳動(dòng)物性腺及其生殖管道的發(fā)育904.性別決定細(xì)胞從分化方向確定開(kāi)始到出現(xiàn)特異形態(tài)特征之前的這一時(shí)期稱為決定。性別決定是指性別分化方向的確立，即決定個(gè)體是向雄性或是雌性發(fā)育。4.性別決定91

初級(jí)性別決定涉及性腺的決定，指未分化的性腺發(fā)育成精巢或者卵巢。哺乳動(dòng)物性別決定嚴(yán)格地是由染色體決定,通常不受環(huán)境的影響。在大多數(shù)情況下,雌性是XX,而雄性是XY。每個(gè)個(gè)體至少必須具有一個(gè)X染色體。4.1初級(jí)性別決定初級(jí)性別決定涉及性腺的決定，指未分化的性腺發(fā)育成精92第二個(gè)X或Y染色體對(duì)形成性腺和保持其功能是必需的：1）哺乳動(dòng)物的Y染色體對(duì)性別決定是一個(gè)關(guān)鍵因子,一個(gè)具有5個(gè)X染色體和1個(gè)Y染色體的人(XXXXXY)將是雄性;2）只具有一個(gè)X染色體,而不具有第二個(gè)X或Y染色體的人發(fā)育為雌性,并開(kāi)始形成卵巢,但卵巢中并不含卵泡。第二個(gè)X或Y染色體對(duì)形成性腺和保持其功能是必需的：934.2.1精巢決定的Y染色體基因SRY(sex-determiningregionoftheY)

4.2初級(jí)決定性別的機(jī)制SRY基因位于Y染色體的短臂上；編碼223個(gè)氨基酸的肽鏈；轉(zhuǎn)錄因子，包含HMG（high-mobilitygroup）DNA結(jié)合序列；

4.2.1精巢決定的Y染色體基因SRY(sex-det94SRY作為睪丸決定因子的證據(jù)：（1）若一個(gè)體出生時(shí)具有Y染色體的短臂，但無(wú)長(zhǎng)臂，為雄性；而一個(gè)體出生時(shí)具有Y染色體的長(zhǎng)臂，但無(wú)短臂，則為雌性。并在睪丸剛分化之前或分化期間直接在生殖嵴中起作用。SRY作為睪丸決定因子的證據(jù)：95SRY是通過(guò)分析XX的men和XY的women的DNA而發(fā)現(xiàn)的(1990)。它是一種編碼223aa的轉(zhuǎn)錄因子，含有HMGDNA結(jié)合區(qū)。（2）SRY被發(fā)現(xiàn)于XY男性和極少的XX男性中，而在正常的XX雌性以及許多XY雌性中缺失。SRY是通過(guò)分析XX的men和XY的women的DNA而發(fā)現(xiàn)96小鼠Sry基因也存在于Y染色體上，在未分化的生殖腺和正在分化為睪丸的生殖腺中表達(dá)。轉(zhuǎn)Sry基因的XX小鼠可長(zhǎng)出睪丸和雄性特征，但不能產(chǎn)生正常的精子。（3）轉(zhuǎn)基因小鼠證據(jù)小鼠Sry基因也存在于Y染色體上，在未分化的生殖腺和正在分化97DAX1：它編碼細(xì)胞核激素受體，是X染色體上的潛在的卵巢決定基因。1980年首次發(fā)現(xiàn)于XY姊妹中，1994年克隆出基因，其性別逆轉(zhuǎn)是由于2個(gè)拷貝的DAX1可以抑制SRY的作用。小鼠Dax1在生殖嵴細(xì)胞中表達(dá)，它可能是拮抗Sry的活性而下調(diào)sf1的表達(dá)。4.2.2與卵巢命運(yùn)決定有關(guān)的X染色體基因DAX1：它編碼細(xì)胞核激素受體，是X染色體上的潛在的卵巢決定98

Y染色體的睪丸決定基因是性別決定所必須的，但對(duì)哺乳動(dòng)物，睪丸發(fā)育還不是足夠的。1）小鼠的Y染色體基因必須與常染色體的一些基因協(xié)調(diào)。2）極少數(shù)人類：XY，SRY＋女性和XX，SRY-男性,證實(shí)了對(duì)常染色體上睪丸決定基因的需要。假設(shè)一個(gè)Z基因的存在,它的活動(dòng)抑制睪丸的分化，而刺激卵巢形成。SRY蛋白將抑制Z基因(或它的產(chǎn)物)，所以允許睪丸發(fā)育。4.2.3常染色體上的性別決定基因Y染色體的睪丸決定基因是性別決定所必須的，但對(duì)哺乳動(dòng)99Sox9：（1）為含HMGDNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子。（2）含一個(gè)額外的SOX9的XXhuman將發(fā)育為male;（3）而75%的、只含一個(gè)有功能的SOX9的XYhumans發(fā)育為female或兩性人。（4）小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表達(dá)，表達(dá)時(shí)間比Sry約晚。Sox9蛋白可與Amh（抗繆勒氏管激素）的啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)Amh的表達(dá)。4.2.3.1與睪丸命運(yùn)決定有關(guān)的常染色體基因Sox9：4.2.3.1與睪丸命運(yùn)決定有關(guān)的常染色體基因100SF1(steroidogenicfactor1，類固醇生成因子1)：（1）為含HMGDNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子。（2）SF1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表達(dá)，但分化開(kāi)始后就局限在XY小鼠的正在發(fā)育的睪丸中。（3）SF1在睪丸支持細(xì)胞中通過(guò)協(xié)助Sox9而增強(qiáng)AMH基因的表達(dá)(seenextslide);而在睪丸的間質(zhì)細(xì)胞中，它可激活睪丸酮合成酶基因。SF1(steroidogenicfactor1，類固醇101Sox和SF1對(duì)Amh基因表達(dá)的作用Sox和SF1對(duì)Amh基因表達(dá)的作用1024.2.3.2WNT4：是常染色體上的潛在的卵巢決定基因。小鼠Wnt4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表達(dá)，其后只在XX生殖腺中表達(dá)。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成異常，其細(xì)胞表達(dá)Amh和睪丸酮等睪丸特異性標(biāo)記。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表達(dá)和促進(jìn)Sf1的表達(dá)。4.2.3.2WNT4：是常染色體上的潛在的卵巢決定基因。103初級(jí)性別決定的分子機(jī)制生殖嵴未分化性腺睪酮二氫睪酮支持細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞雄性內(nèi)生殖器官：附睪、輸精管、精囊濾泡細(xì)胞卵泡膜細(xì)胞雌激素雌性內(nèi)生殖器官：子宮、輸卵管、宮頸、陰道上端生殖結(jié)節(jié)、尿生殖竇陰莖、前列腺初級(jí)性別決定的分子機(jī)制生殖嵴未分化睪酮二氫睪酮支持細(xì)胞間質(zhì)細(xì)1044.3次級(jí)性別決定次級(jí)性別決定是指除性腺外，生殖管道的發(fā)育已及第二性征的形成。

第二性征是由性腺分泌的激素決定的。

然而在缺少性腺的情況下，產(chǎn)生雌性的表現(xiàn)型。

除非由于胎兒睪丸分泌的兩種激素的影響變?yōu)樾坌裕駝t個(gè)體將具有雌性的表現(xiàn)型。

4.3次級(jí)性別決定105Y染色體睪丸XX染色體

間質(zhì)細(xì)胞支持細(xì)胞卵巢

睪酮

抗繆勒氏管激素

雄性生殖管道發(fā)育陰莖等第二性征出現(xiàn)雌性生殖管道發(fā)育顆粒細(xì)胞膜細(xì)胞雌激素乳腺等第二性征Y染色體睪丸106MullerianductWolffianductMullerianductWolffianduct抗繆勒氏管激素(anti-Mullerianducthormone,AMH)：由睪丸支持細(xì)胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是誘導(dǎo)中腎旁管周?chē)拈g質(zhì)細(xì)胞分泌一種促凋亡因子，使中腎旁管退化。MullerianductWolffianductMul107睪丸酮(testosterone)：由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成，其作用是誘導(dǎo)中腎管分化為輸精管、精囊、附睪。患有雄性激素不敏感綜合征的XY男性產(chǎn)生女性的第二性征。睪丸酮(testosterone)：由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成，其108第八章器官發(fā)生（三）

循環(huán)、消化、呼吸、泌尿與生殖第八章器官發(fā)生（三）

循環(huán)、消化、呼吸、泌尿與生殖109第一節(jié)心血管系統(tǒng)的發(fā)生心血管系統(tǒng)的發(fā)生包括心臟、血管的形成以及血細(xì)胞的生成。心血管系統(tǒng)由中胚層分化而來(lái)。心血管系統(tǒng)是發(fā)育過(guò)程中最先行使功能的系統(tǒng)，而心臟是第一個(gè)行使功能的器官。第一節(jié)心血管系統(tǒng)的發(fā)生110一、心臟的發(fā)育心臟發(fā)育的主要階段：心臟原基的形成（預(yù)定心臟形成細(xì)胞通過(guò)原條遷移形成心臟原基）。心臟形成細(xì)胞的分化。兩個(gè)心臟原基合攏形成心管。心臟腔室的分隔，心臟四腔形成。一、心臟的發(fā)育1111.心臟原基的形成兩棲類、鳥(niǎo)類和哺乳類的心臟發(fā)育起源于位于身體兩側(cè)成對(duì)的預(yù)定心臟形成區(qū)（心臟原基，heartrudiments

），兩個(gè)心臟形成區(qū)獨(dú)立發(fā)育，在心臟發(fā)育的后期融合形成心臟。羊膜動(dòng)物胚胎的預(yù)定心臟細(xì)胞在早期原條中發(fā)生，緊隨亨氏節(jié)之后，向下大約延伸到原條的一半。預(yù)定心臟細(xì)胞通過(guò)原條遷移，在亨氏節(jié)側(cè)面同一水平面形成兩組中胚層細(xì)胞。1.心臟原基的形成112早期雞胚心臟細(xì)胞起源于原條，原條的前后軸模式在心內(nèi)膜和心肌外膜上可見(jiàn)。動(dòng)脈干心室心球靜脈竇早期雞胚心臟細(xì)胞起源于原條，原條的前后軸模式在心內(nèi)膜和心肌外113隨后預(yù)定心臟細(xì)胞在內(nèi)胚層和外胚層之間向胚胎中部移動(dòng)，當(dāng)預(yù)定心臟細(xì)胞到達(dá)消化管前端側(cè)壁時(shí)，遷移停止。隨后預(yù)定心臟細(xì)胞在內(nèi)胚層和外胚層之間向胚胎中部移動(dòng)，當(dāng)預(yù)定心114定向遷移的信號(hào)似乎是前腸的內(nèi)胚層提供：預(yù)定心臟細(xì)胞與內(nèi)胚層表面保持緊密接觸。遷移的方向似乎為內(nèi)胚層決定，內(nèi)胚層與心區(qū)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)有關(guān)的成分是由前到后呈梯度分布的纖連蛋白（fibronectin）。Ch08器官發(fā)生(三)循環(huán)消化呼吸泌尿與生殖課件115最終在亨氏節(jié)側(cè)面同一水平的位置形成馬蹄形的心臟形成中胚層（心臟原基）最終在亨氏節(jié)側(cè)面同一水平的位置形成馬蹄形的心臟形成中胚層（心116心臟原基的位置：位于側(cè)板中胚層的臟壁側(cè)（橫切圖）心臟原基的位置：位于側(cè)板中胚層的臟壁側(cè)（橫切圖）1172.心臟形成細(xì)胞的分化分子調(diào)控：內(nèi)胚層組織和原條對(duì)于心臟肌肉細(xì)胞的形成起到一定程度的誘導(dǎo)作用。在前部?jī)?nèi)胚層表達(dá)的Cerberus蛋白和BMP2可能是心臟形成細(xì)胞的誘導(dǎo)因子，它們通過(guò)誘導(dǎo)其臨近心區(qū)細(xì)胞的Nkx2-5轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)而使這些細(xì)胞變成心臟形成細(xì)胞。Nkx2-5在心臟發(fā)生中的作用在不同種屬之間都相當(dāng)保守。人的Nkx2-5基因的突變將導(dǎo)致先天性心臟發(fā)育缺陷。2.心臟形成細(xì)胞的分化118Nkx2-5指導(dǎo)中胚層的細(xì)胞變成心臟細(xì)胞需要激活許多相關(guān)的下游轉(zhuǎn)錄因子，特別是GATA家族蛋白和MEF2家族蛋白。通過(guò)這些轉(zhuǎn)錄因子的共同作用，從而激活了心臟肌肉的特異蛋白的表達(dá)。心區(qū)細(xì)胞命運(yùn)的限定是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，心室的細(xì)胞首先得到限定，然后才是心房的細(xì)胞。Nkx2-5指導(dǎo)中胚層的細(xì)胞變成心臟細(xì)胞需要激活許多相關(guān)的下119中胚層CerberusBMP2（內(nèi)胚層）Nkx2-5心臟形成細(xì)胞心肌細(xì)胞GATAMEF2心臟形成細(xì)胞分化的分子調(diào)控：中胚層CerberusBMP2（內(nèi)胚層）Nkx2-5心臟120形態(tài)發(fā)生中的細(xì)胞分化：兩個(gè)心臟原基的細(xì)胞各自獨(dú)立發(fā)生心肌細(xì)胞的分化。心臟原基細(xì)胞表達(dá)N-cadherin，并向一起遷移，組成了成心上皮層。然后上皮內(nèi)的一小部分細(xì)胞下調(diào)N-cadherin的表達(dá)，并從上皮分離，形成心內(nèi)膜。剩余的上皮細(xì)胞形成心肌層。至此，預(yù)定心臟細(xì)胞形成一個(gè)雙壁管，里面一層為心內(nèi)膜（endocardium）外面一層為心肌外膜（epimyocardium）。心內(nèi)膜形成心臟內(nèi)層襯里，心肌外膜形成心臟肌肉層，為機(jī)體終生泵血。形態(tài)發(fā)生中的細(xì)胞分化：121心臟形成中胚層包含三種細(xì)胞類型的前體心臟形成中胚層包含三種細(xì)胞類型的前體122心臟原基N-cadherin成心上皮心內(nèi)膜-N-cadherin心肌外膜心臟內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞心內(nèi)膜墊細(xì)胞心房肌細(xì)胞心室肌細(xì)胞浦肯野纖維心臟形成細(xì)胞的分化：心臟原基N-cadherin成心上皮心內(nèi)膜心肌外膜心臟內(nèi)的內(nèi)1233.心管的形成隨著神經(jīng)胚形成的不斷進(jìn)行，臟壁中胚層形成皺褶將前腸包裹。臟壁中胚層向內(nèi)形成皺褶的運(yùn)動(dòng)將心臟兩個(gè)雙壁管帶到一起，最終心肌外膜合并成一根管。兩個(gè)心內(nèi)膜短時(shí)間內(nèi)位于同一個(gè)腔內(nèi)，但它們終將融合在一起。至此，原先成對(duì)的體腔合并成一個(gè)，心臟位于其中。阻止側(cè)板中胚層的合并將導(dǎo)致發(fā)生心臟斷裂（cardiabifida），即在身體兩側(cè)形成分裂的心臟。3.心管的形成124雞胚心臟的形成1。A，25小時(shí)；B，26小時(shí)雞胚心臟的形成1。A，25小時(shí)；B，26小時(shí)125雞胚心臟的形成2。C，28小時(shí)；D，29小時(shí)雞胚心臟的形成2。C，28小時(shí)；D，29小時(shí)126心管形成過(guò)程中，Xin蛋白染色示預(yù)定心肌細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)。心管形成過(guò)程中，Xin蛋白染色示預(yù)定心肌細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)。127A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止側(cè)板中胚層的合并將導(dǎo)致發(fā)生心臟斷裂（cardiabifida）。A，左右心原基融合形成一根心管；B，阻止側(cè)板中胚層的合并將128心臟形成的下一步是心內(nèi)膜管融合，形成單個(gè)心管。心內(nèi)膜后端未融合的部分成為卵黃靜脈（vitellineveins）進(jìn)入心臟的通路。卵黃靜脈從卵黃輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到靜脈竇（sinusvenous）。血液在心臟和血管中流動(dòng)：血液通過(guò)心臟的瓣膜進(jìn)入心臟的心房區(qū)（atrialregion），而動(dòng)脈干（truncusarteriosus）的收縮使血液加速流入主動(dòng)脈（aorta）。心臟收縮的起搏器是靜脈竇，即使在復(fù)雜的瓣膜形成之前心臟就能泵血。心臟形成的下一步是心內(nèi)膜管融合，形成單個(gè)心管。心內(nèi)膜后端未融1294.心臟腔室的分隔最初的心臟是具有一個(gè)心房和一個(gè)心室的雙腔管。當(dāng)心肌細(xì)胞產(chǎn)生一種因子（可能是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3）導(dǎo)致毗鄰的心內(nèi)膜細(xì)胞脫離并進(jìn)入兩者之間含有豐富透明質(zhì)的心膠質(zhì)（cardiacjelly）時(shí)，心內(nèi)膜墊（endocardialcushion）形成，把心臟雙腔管分成左右房室管。同時(shí)原始心房被向心內(nèi)膜墊生長(zhǎng)的兩個(gè)心房隔膜分隔開(kāi)。心室的分隔是由向心內(nèi)膜墊生長(zhǎng)的心室隔膜完成的，至此心臟變成4個(gè)腔的結(jié)構(gòu)。4.心臟腔室的分隔130人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心臟切面；B，出生前人胎兒心臟切面圖人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心臟切面；B，出生前人胎131人心臟發(fā)育圖解人胚胎發(fā)育至15天時(shí)，心臟原基形成新月?tīng)睿R蹄形），此時(shí)心臟的主要區(qū)域已發(fā)生特化；馬蹄形的兩臂沿身體中線合攏，形成心管，形成各腔室沿身體前后軸排列的模式。人心臟發(fā)育圖解人胚胎發(fā)育至15天時(shí)，心臟原基形成新月?tīng)睿?32人心臟形成圖解經(jīng)過(guò)彎曲（looping）心臟腔室的排列已接近它們最終的位置；以后的發(fā)育過(guò)程中心臟四腔的模式逐漸形成，心房和心室之間形成瓣膜。人心臟形成圖解經(jīng)過(guò)彎曲（looping）心臟腔室的排列133人3周齡胚胎心腔的形成人3周齡胚胎心腔的形成134二、血管的形成血管形成是生理限制、物理限制和進(jìn)化限制協(xié)調(diào)統(tǒng)一的產(chǎn)物。由中胚層形成血管稱為血管形成（vasculogenesis）形成血管的中胚層（雞）：

腦區(qū)軸旁中胚層：形成頭部血管。

臟壁中胚層：它們移居到內(nèi)臟器官、腸和主動(dòng)脈基底部，形成全身大部分血管。血管形成方式：血管發(fā)生和血管生長(zhǎng)二、血管的形成135胚胎發(fā)育早期的六對(duì)弓動(dòng)脈最終退化或演化為頸總動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和動(dòng)脈導(dǎo)管等結(jié)構(gòu)胚胎發(fā)育早期的六對(duì)弓動(dòng)脈最終退化或演化為頸總動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈136胎膜形成胎膜形成137

1.血管發(fā)生（vasculogenesis）

血管發(fā)生是指血管從側(cè)板中胚層的從頭形成過(guò)程。

最早的血管發(fā)生是在人胚胎發(fā)育至第2周左右，在卵黃囊壁的胚外中胚層細(xì)胞分化為生血管細(xì)胞(hemangioblast)，這些細(xì)胞是血管和血細(xì)胞的前體細(xì)胞。這些細(xì)胞聚集形成血島（bloodisland)，血島內(nèi)部的細(xì)胞形成造血干細(xì)胞(hematopoieticstemcells)，外部細(xì)胞則形成成血管細(xì)胞(angioblast)。

1.血管發(fā)生（vasculogenesis）138血管形成首先見(jiàn)于卵黃囊壁上，未分化的間質(zhì)細(xì)胞分化為生血管細(xì)胞。血管形成首先見(jiàn)于卵黃囊壁上，未分化的間質(zhì)細(xì)胞分化為生血管細(xì)胞139血管形成細(xì)胞簇（血島）的形成血管形成細(xì)胞簇（血島）的形成140血島中央細(xì)胞形成造血干細(xì)胞，將分化形成胚胎的各種血細(xì)胞；外層細(xì)胞形成成血管細(xì)胞，分化形成毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞。血島中央細(xì)胞形成造血干細(xì)胞，將分化形成胚胎的各種血細(xì)胞；外層141然后，相鄰血島的毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞相互連接，形成最初的毛細(xì)血管叢（primarycapillaryplexus)。毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)在胚胎的許多器官中獨(dú)立發(fā)生，并相互連接構(gòu)建胚胎循環(huán)體系。然后，相鄰血島的毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞相互連接，形成最初的毛細(xì)血1422.血管發(fā)生的調(diào)控因子

有3種生長(zhǎng)因子參與了血管發(fā)生的起始。

FGF：對(duì)于臟壁中胚層限定為血管生成細(xì)胞其關(guān)鍵作用。

VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）：對(duì)于成血管細(xì)胞的分化、增殖和血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成都有重要作用。Ang1（angiopoietin-1,血管生成素1）：對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌樣周細(xì)胞之間的相互作用發(fā)揮重要作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附在周細(xì)胞表面形成血管。2.血管發(fā)生的調(diào)控因子143小鼠VEGF突變體的卵黃囊不能發(fā)生血管，小鼠死于早期胚胎發(fā)育。小鼠VEGF突變體的卵黃囊不能發(fā)生血管，小鼠死于早期胚胎發(fā)育1443.血管生長(zhǎng)：

已經(jīng)形成的血管網(wǎng)絡(luò)被重塑，進(jìn)一步精細(xì)化的過(guò)程。

包括已經(jīng)形成的血管的延伸和分支，毛細(xì)血管的重塑、生長(zhǎng)、連接和融合等過(guò)程。3.血管生長(zhǎng)：145

首先，VEGF作用于新形成的毛細(xì)血管網(wǎng)，降解其細(xì)胞外基質(zhì)，使內(nèi)皮細(xì)胞之間接觸變得疏松，暴露的內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖并可以向外生長(zhǎng)、分支形成新的血管。

疏松的連接還可以使相鄰的毛細(xì)血管之間發(fā)生融合，形成更大的血管，如動(dòng)脈和靜脈。

首先，VEGF作用于新形成的毛細(xì)血管146血管發(fā)生和血管生長(zhǎng)：在血管發(fā)生中成血管細(xì)胞裝配成簡(jiǎn)單的管，然后這些管在血管生長(zhǎng)過(guò)程中延長(zhǎng)，包括血管的延伸、分支和生長(zhǎng)。血管發(fā)生和血管生長(zhǎng)：在血管發(fā)生中成血管細(xì)胞裝配成簡(jiǎn)單的管，然147毛細(xì)血管網(wǎng)與動(dòng)脈和靜脈連接的建立初級(jí)毛細(xì)血管叢中有兩類不同的內(nèi)皮細(xì)胞：細(xì)胞膜表達(dá)EphrinB2：

動(dòng)脈細(xì)胞膜表達(dá)EphrinB4（B2的受體）：靜脈通過(guò)兩種方式發(fā)揮作用：在動(dòng)脈末端毛細(xì)血管和靜脈末端毛細(xì)血管的交界處，確保動(dòng)靜脈毛細(xì)血管的連接；確保血管融合只發(fā)生在同種類型的血管之間。毛細(xì)血管網(wǎng)與動(dòng)脈和靜脈連接的建立初級(jí)毛細(xì)血管叢中有兩類不同的148動(dòng)靜脈末端毛細(xì)血管連接處，只有EphrinB2和EphrinB4之間能發(fā)生，同型分子不能連接，而血管融合時(shí)只能同型分子之間發(fā)生融合。動(dòng)靜脈末端毛細(xì)血管連接處，只有EphrinB2和Ephrin149在肢芽、腎、大腦和骨等器官組織中，通過(guò)重新導(dǎo)向已經(jīng)形成的血管到自身組織生長(zhǎng)，形成血管網(wǎng)絡(luò)。血管生長(zhǎng)對(duì)任何組織的生長(zhǎng)，包括腫瘤的生長(zhǎng)都是至關(guān)重要的。腫瘤分泌血管生長(zhǎng)因子，使血管改變方向進(jìn)入自身。抑制血管生長(zhǎng)因子的形成可能有助于阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在肢芽、腎、大腦和骨等器官組織中，通過(guò)重新導(dǎo)向已經(jīng)形成的血管150雞胚翅芽早期發(fā)育時(shí)血管系統(tǒng)的形成

雞前肢區(qū)分泌血管形成因子，促進(jìn)已有血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，并遷移到前肢芽?jī)?nèi)。VEGF也能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞從器官表面現(xiàn)存血管中遷移到前肢器官中。四肢血管化的程度和肢芽中VEGF水平相關(guān)，VEGF表達(dá)的時(shí)空模式與血管進(jìn)入腎和大腦的時(shí)間和地點(diǎn)非常一致。雞胚翅芽早期發(fā)育時(shí)血管系統(tǒng)的形成151雞胚翅芽早期發(fā)育時(shí)血管系統(tǒng)的形成（血管生長(zhǎng)）1上肢芽的血管可能是從主動(dòng)脈上出芽生長(zhǎng)而來(lái)。逐漸形成中央的動(dòng)脈（后來(lái)成為鎖骨下動(dòng)脈，負(fù)責(zé)肢芽營(yíng)養(yǎng)和氧氣的供應(yīng)；前端和后端邊緣靜脈由前后的毛細(xì)血管網(wǎng)融合形成，負(fù)責(zé)將血液運(yùn)回心臟。雞胚翅芽早期發(fā)育時(shí)血管系統(tǒng)的形成（血管生長(zhǎng)）1上肢芽152三、血細(xì)胞的發(fā)育1.干細(xì)胞的概念干細(xì)胞（stemcell）是能夠保持胚胎細(xì)胞特性，大量增殖以產(chǎn)生更多的干細(xì)胞（自我更新）和更多的分化細(xì)胞的細(xì)胞群，它們?cè)诔赡牦w內(nèi)連續(xù)不斷地經(jīng)歷進(jìn)一步的發(fā)育和分化。血細(xì)胞的形成起源于多能造血干細(xì)胞。血細(xì)胞發(fā)生是多能造血干細(xì)胞經(jīng)增殖、分化、發(fā)育成為各種成熟血細(xì)胞的過(guò)程。三、血細(xì)胞的發(fā)育153血細(xì)胞的發(fā)育

2.1血細(xì)胞發(fā)生的位置

人的血細(xì)胞最早就是在胚胎卵黃囊壁的血島中生成（第2周），

胚胎發(fā)育至第6周時(shí)，從卵黃囊遷入肝臟的造血干細(xì)胞開(kāi)始造血，

第4-5個(gè)月，脾內(nèi)的造血干細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生各種血細(xì)胞，

胚胎后期到成體，骨髓是主要的造血器官。血細(xì)胞的發(fā)育154

2.2多能造血干細(xì)胞產(chǎn)生所有類型的血細(xì)胞

Till和McCulloch（1961）證實(shí)了多能造血干細(xì)胞的存在。

多能造血肝細(xì)胞首先生成各種血細(xì)胞的原始細(xì)胞（造血祖細(xì)胞）。并最終分化為紅細(xì)胞、白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）、血小板、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞、和T、B淋巴細(xì)胞。2.2多能造血干細(xì)胞產(chǎn)生所有類型的血細(xì)胞155最早的多能造血干細(xì)胞是CFU-M,L（colony-formingunitofthemyeloidandlymphoidcells,髓系和淋巴細(xì)胞克隆形成單位）

它能產(chǎn)生CFU-S細(xì)胞（血細(xì)胞）和CFU-L細(xì)胞（淋巴細(xì)胞），兩者都是多能干細(xì)胞，它們的后代能分化成大量不同類型的細(xì)胞。CFU-S形成的直接后代是限制系（lineagerestriction）干細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞除更新自己外只能產(chǎn)生一種類型的細(xì)胞。Ch08器官發(fā)生(三)循環(huán)消化呼吸泌尿與生殖課件156哺乳類血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的起源模型哺乳類血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的起源模型157

2.3血細(xì)胞發(fā)生的調(diào)節(jié)

多種細(xì)胞因子調(diào)控血細(xì)胞的發(fā)生：

CFU-M,L和CFU-S的增殖分化依賴轉(zhuǎn)錄因子SCF（Stemcellfactor，干細(xì)胞因子）。缺少SCF的小鼠將死于血細(xì)胞及淋巴細(xì)胞缺乏。有些造血生長(zhǎng)因子（如IL-3）可以刺激較原始干細(xì)胞的分裂和成熟，使所有類型的血細(xì)胞數(shù)量增加。另一些生長(zhǎng)因子只能刺激特定的細(xì)胞系細(xì)胞分裂和成熟。

細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)能力取決于細(xì)胞表面是否存在生長(zhǎng)因子受體。2.3血細(xì)胞發(fā)生的調(diào)節(jié)158四、胎兒血液循環(huán)臍靜脈臍動(dòng)脈

降主動(dòng)脈肝

肺動(dòng)脈動(dòng)脈導(dǎo)管

下腔靜脈

右心室右心房肺靜脈

右心房左心房

上腔靜脈左心室

頭部上肢靜脈主動(dòng)脈頭部上肢動(dòng)脈四、胎兒血液循環(huán)臍靜脈159胎兒心臟中血流的方向動(dòng)脈導(dǎo)管卵原孔由臍靜脈匯集來(lái)的富含營(yíng)養(yǎng)和氧氣的血液經(jīng)下腔靜脈入右心房，大部分血液經(jīng)卵原孔流入左心房，經(jīng)左心室泵入主動(dòng)脈。一部分血液經(jīng)頸動(dòng)脈和鎖骨下動(dòng)脈入頭部和上肢，一部分血液入降主動(dòng)脈入身體下部和卵黃動(dòng)脈。由上腔靜脈流回的含氧氣和代謝廢物的血液經(jīng)右心房入右心室，少量經(jīng)肺動(dòng)脈流入肺部，大量血液經(jīng)肺動(dòng)脈與主動(dòng)脈之間的動(dòng)脈導(dǎo)管入降主動(dòng)脈。胎兒心臟中血流的方向動(dòng)脈導(dǎo)管卵原孔由臍靜脈匯集來(lái)的富含營(yíng)養(yǎng)和160新生兒肺的擴(kuò)張形成壓力變化致使胎兒的血流方向發(fā)生變化，卵原孔關(guān)閉，動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖消失，臍血管退化，從而開(kāi)始獨(dú)立的循環(huán)。新生兒肺的擴(kuò)張形成壓力變化致使胎兒的血流方向發(fā)生變化，161第二節(jié)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的發(fā)生消化和呼吸系統(tǒng)起源于內(nèi)胚層形成的原腸，胚胎內(nèi)胚層構(gòu)建兩根管道消化管和呼吸管的襯里。消化管和呼吸管的內(nèi)胚層部分開(kāi)始于咽。第二節(jié)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的發(fā)生消化和呼吸系統(tǒng)起源于內(nèi)胚層形1621.胚盤(pán)卷折與前中后腸形成分化

人胚發(fā)育至第3周時(shí)，胚盤(pán)向腹側(cè)卷折，形成圓柱狀胚體，內(nèi)胚層被卷入胚體最內(nèi)部，形成一條頭尾走向的閉合管道。

1.胚盤(pán)卷折與前中后腸形成分化163A：人16天胚胎的消化管，示原腸的形成絨毛膜脊索A：人16天胚胎的消化管，示原腸的形成絨毛膜脊索164人18天胚胎的消化管，示前腸和后腸的形成前腸門(mén)后腸門(mén)圍心腔人18天胚胎的消化管，示前腸和后腸的形成前腸門(mén)后腸門(mén)圍心腔165人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacalplate）等的形成。口凹咽甲狀腺前神經(jīng)孔泄殖腔孔人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacal166腸是一條頭尾走向的封閉管道，分為前腸、中腸和后腸三部分，前端為口咽膜，后端為泄殖腔膜，中腸與卵黃囊相連。前腸分化為咽至十二指腸總膽管開(kāi)口之前的消化管和消化腺及喉以下的呼吸道、肺以及胸腺、甲狀腺和甲狀旁腺等器官。中腸分化為十二指腸總膽管至橫結(jié)腸右2/3之間的消化管上皮。后腸分化為自橫結(jié)腸左1/3至肛上段的消化管以及膀胱等泌尿器官。腸是一條頭尾走向的封閉管道，分為前腸、中腸和后腸三部分，前端167人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝臟的形成口凹（已經(jīng)打開(kāi)）胰腺尿囊原肛背主動(dòng)脈卵黃蒂人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝臟的形成口168人6周胚胎內(nèi)胚層的發(fā)育氣管食道背胰腹胰腹腔直腸尿生殖竇泄殖腔膜尿囊膜膽囊肝管卵黃柄人6周胚胎內(nèi)胚層的發(fā)育氣管食道背胰腹胰腹腔直腸尿生殖竇泄殖腔1692.消化系統(tǒng)的發(fā)生2.1咽囊的演變

前腸前端膨大為5對(duì)咽囊，之間為咽弓，咽囊是胚胎發(fā)育的臨時(shí)結(jié)構(gòu)，最終咽囊細(xì)胞分別演化為中耳鼓室、咽鼓管、甲狀旁腺、胸腺、甲狀腺濾泡旁細(xì)胞等器官和細(xì)胞類型。2.消化系統(tǒng)的發(fā)生170在咽后部，消化管緊縮形成食管，其后依次是胃、小腸和大腸。內(nèi)胚層細(xì)胞只產(chǎn)生消化管的襯里及腺體，而臟壁中胚層間充質(zhì)包圍消化管，產(chǎn)生用于蠕動(dòng)（peristalsis）的肌肉。內(nèi)胚層還形成緊位于胃后的三種附屬器官肝臟、胰腺和膽囊的襯里。在咽后部，消化管緊縮形成食管，其后依次是胃、小腸和大腸。1712.2肝膽和胰腺的發(fā)生

肝臟是第4周初前腸末端腹側(cè)壁向外突出形成的管狀結(jié)構(gòu)，稱肝憩室。外面包著由中胚層來(lái)的間充質(zhì)，間充質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞增殖，分支形成腺狀上皮。肝憩室末端靠近消化管的一側(cè)分支形成膽囊，肝憩室根部發(fā)育為總膽管。

2.2肝膽和胰腺的發(fā)生172

胰腺發(fā)生于胚胎第四周末，前腸末端背腹側(cè)壁分別增生形成一個(gè)憩室，為背胰芽和腹胰芽。A，人30天胚胎胰腺的發(fā)育；B，人35天胚胎胰腺的發(fā)育胰腺發(fā)生于胚胎第四周末，前腸末端背腹側(cè)壁分別增生形成173C，發(fā)育至6周時(shí)，腹胰腺芽和背胰腺芽發(fā)生融合；D，背腹胰管溝通，大部分人的背胰腺導(dǎo)管消失，少部分人（10％）存留。主胰管副胰管C，發(fā)育至6周時(shí)，腹胰腺芽和背胰腺芽發(fā)生融合；D，背腹胰管174

3呼吸系統(tǒng)的發(fā)生

胚胎發(fā)育第4周初，在咽底部中央第四對(duì)咽囊之間出現(xiàn)一縱溝，為喉氣管溝（laryngotrocheal），喉氣管溝向腹部延伸形成喉氣管憩室。第四周末然后喉氣管憩室分支形成兩個(gè)管，稱肺芽，是支氣管和肺的原基。

隨后，左右肺芽分別分為2和3支，形成肺葉支氣管，肺葉支氣管再分支形成肺段支氣管，至第6個(gè)月末，支氣管分支已達(dá)17級(jí)。至第七個(gè)月，肺泡上皮分化出II型細(xì)胞，并開(kāi)始分泌表面活性物質(zhì)。3呼吸系統(tǒng)的發(fā)生175呼吸憩室喉氣管溝氣管新生兒肺泡細(xì)胞向浸潤(rùn)肺的液體中分泌一種由鞘磷脂和卵磷脂組成的表面活化劑，使肺泡相互接觸而不粘在一起，以保證嬰兒第一次呼吸時(shí)就能吸進(jìn)氧。呼吸憩室氣管新生兒肺泡細(xì)胞向浸潤(rùn)肺的液體中分泌一種由鞘磷脂和176第三節(jié)腎臟和生殖腺的發(fā)生在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，排泄系統(tǒng)的主要器官腎臟和生殖器官生殖腺都是起源于間介中胚層，兩者在發(fā)生上有著密不可分的關(guān)系。第三節(jié)腎臟和生殖腺的發(fā)生在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，排泄系統(tǒng)的主要器177一、腎臟的發(fā)生不同脊椎動(dòng)物的個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，腎臟的發(fā)生是有所差異的兩棲類、魚(yú)類腎臟的發(fā)育過(guò)程只經(jīng)歷了前腎和中腎兩個(gè)階段，其中中腎發(fā)育成熟為成體的排泄器官。哺乳類、鳥(niǎo)類、爬行類的胚胎發(fā)育過(guò)程中依次經(jīng)過(guò)前腎、中腎、后腎三個(gè)連續(xù)的發(fā)育階段，前腎和中腎是暫時(shí)性的，前腎沒(méi)有生理功能，中腎有一定的生理功能，它們?cè)谂咛グl(fā)育過(guò)程中相繼退化，只有后腎發(fā)育為永久性腎臟。一、腎臟的發(fā)生不同脊椎動(dòng)物的個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，腎臟的發(fā)生是有1781.前腎前腎（pronephros）是由前腎小管和前腎管組成，起源于體節(jié)外側(cè)縱行的索狀結(jié)構(gòu)——生腎索（nephrogeniccord）。前腎在人胚胎發(fā)育過(guò)程中并無(wú)生理功能，但在兩棲類和魚(yú)類胚胎時(shí)期和幼體早期起著排泄作用。1.前腎179脊椎動(dòng)物腎臟發(fā)育的一般模式pronephros:前腎Nephricduct：腎管Nephrogeniccord：生腎索Mesonephros：中腎Gonad：性腺M(fèi)etanephrogenicmesenchyme：生后腎基質(zhì)Uretericbud：輸尿管芽Nephricbud：腎芽脊椎動(dòng)物腎臟發(fā)育的一般模式pronephros:前腎1802.中腎中腎（mesonephros）由胚胎胸腹部的生腎索發(fā)生。在兩棲類和魚(yú)類中，中腎發(fā)育成為成體的功能腎臟。但在人類，中腎在胚胎早期有短暫的排泄功能活動(dòng)，至第9周，中腎大部分退化，僅留下中腎管及尾端小部分中腎小管。保留下來(lái)的中腎管及中腎小管在男性發(fā)育為附睪管和輸精管，中腎管末端形成精囊腺和射精管；在女性中腎管則退化。2.中腎181脊椎動(dòng)物腎臟發(fā)育的一般模式pronephros:前腎Nephricduct：腎管Nephrogeniccord：生腎索Mesonephros：中腎Gonad：性腺M(fèi)etanephrogenicmesenchyme：生后腎基質(zhì)Uretericbud：輸尿管芽Nephricbud：腎芽脊椎動(dòng)物腎臟發(fā)育的一般模式pronephros:前腎1823.后腎人胚第5周初，當(dāng)中腎仍在發(fā)育中，后腎（metanephros）即開(kāi)始形成。后腎起源于輸尿管芽和生后腎原基（metanephrogenicblastema）。輸尿管芽頭側(cè)端在生后腎原基誘導(dǎo)下侵入生后腎原基，發(fā)育為輸尿管，之后頭側(cè)末端膨大為腎盂，而后在生后腎原基的誘導(dǎo)下進(jìn)一步反復(fù)分支形成腎大盞、腎小盞和集合管。集合管的末端呈“T”形分支，它誘導(dǎo)周?chē)纳竽I原基分化為腎單位。兩者交互誘導(dǎo)，起始了后腎的發(fā)育。3.后腎183輸尿管芽和生后腎原基相互作用形成后腎輸尿管芽和生后腎原基相互作用形成后腎184生后腎原基在輸尿管分支的誘導(dǎo)下，形成多個(gè)細(xì)胞團(tuán)，并分化為S形彎曲的后腎小管，其一端與集合管相連，另一端膨大凹陷形成腎小囊，并與深入腎小囊的毛細(xì)血管組成腎小體。S形腎小管逐漸增長(zhǎng)，分化出近端小管、髓袢和遠(yuǎn)端小管。腎小管與腎小體構(gòu)成腎單位。生后腎原基在輸尿管分支的誘導(dǎo)下，形成多個(gè)細(xì)胞團(tuán)，并分化為S形1854.腎臟的發(fā)育機(jī)制哺乳動(dòng)物腎臟的發(fā)育先后經(jīng)歷了前腎、中腎、后腎三個(gè)發(fā)育階段。這三個(gè)發(fā)育階段遵循相似的發(fā)育機(jī)制：前腎誘導(dǎo)中腎的發(fā)生，中腎誘導(dǎo)后腎的發(fā)生。近年來(lái)對(duì)腎發(fā)育過(guò)程中的分子調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)一步證明，輸尿管芽分泌的信號(hào)分子誘導(dǎo)生后腎原基分化并維持其生存，而多種生后腎原基分泌的信號(hào)參與輸尿管芽發(fā)生及分支形成的調(diào)控，腎臟器官的形成和功能的維持是通過(guò)生后腎原基和輸尿管芽的交互誘導(dǎo)作用而完成的。4.腎臟的發(fā)育機(jī)制186目前運(yùn)用基因芯片技術(shù)篩選出一些與腎臟發(fā)育相關(guān)的基因，這些基因?qū)竽I的發(fā)生起著決定性的作用。WT1基因與輸尿管芽的生長(zhǎng)有重要關(guān)系，生后腎原基中WT1的缺失是引起WT1基因變異體個(gè)體腎缺失的主要原因。Pa