第十章降血糖藥物及利尿藥HypoglycemicDrugsandDiuretics人民衛生出版社第十章降血糖藥物及利尿藥人民衛生出版社1

第一節降血糖藥物1.第二節利尿藥2.第十章降血糖藥物及利尿藥HypoglycemicDrugsandDiuretics主要內容第一節降血糖藥物1.第二節利尿藥2.第十章2第一節降血糖藥物hypoglycemicdrugs第一節降血糖藥物3

第一節降血糖藥物一、胰島素及其類似物三、胰島素增敏劑二、胰島素分泌促進劑四、α-葡萄糖苷酶抑制劑五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑第一節降血糖藥物一、胰島素及其類似物三、胰島素增敏4糖尿病胰島素依賴型（Ⅰ型）—胰島素及其類似物

非胰島素依賴型（Ⅱ型）胰島素分泌促進劑胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，主要表現為高血糖及尿糖。胰島素依賴型（Ⅰ型）—胰島素及其類似物非胰島素依賴型5一、胰島素及其類似物1.胰島素是胰臟β-細胞分泌的一種肽類激素，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。

人胰島素的化學結構由51個氨基酸組成。分成兩個肽鏈：

A鏈含21個氨基酸B鏈含30個氨基酸。一、胰島素及其類似物1.胰島素人胰島素的化學結構由516

藥理作用臨床用途理化性質白色或類白色的結晶粉末，直徑通常在10μm以下與氯化鋅共存時，形成胰島素鋅結晶有典型的蛋白質性質加速葡萄糖的酵解和氧化，促進糖原的合成和貯存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進脂肪合成并抑制其分解。用于胰島細胞受損的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰島素制劑根據其作用時間的長短，可分為短、中、長效三類。藥理作用臨床用途理化性質白色或類白色的結晶粉末，直徑通72．胰島素類似物現開發的多數胰島素類似物均是在B鏈C末端28位氨基酸上置換或增加氨基酸殘基，所得到的類似物比天然胰島素更為速效或長效。2．胰島素類似物8主要的胰島素類似物包括：賴脯胰島素（insulinlispro）：是將人胰島素B28位上的脯氨酸與B29位上的賴氨酸對換，重組成一種新的人胰島素類似物。門冬胰島素（insulinaspart）：將胰島素B28位的脯氨酸替換成門冬氨酸，其生物活性沒有改變，但自我聚合能力低于人胰島素。甘精胰島素（insulinglargine）：將人胰島素的A21位天冬酰氨換成甘氨酸和在B30位蘇氨酸后加兩個精氨酸。地特胰島素（insulindetemir）：是將胰島素B29位賴氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，該脂肪酸側鏈與血漿清蛋白結合從而產生長效作用。主要的胰島素類似物包括：甘精胰島素（insulinglar9

二、胰島素分泌促進劑

(PromotertoInsulinSecretion)胰島素分泌促進劑可促進胰島分泌胰島素。胰島素分泌促進劑

磺酰脲類降糖藥

非磺酰脲類降糖藥：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

二、胰島素分泌促進劑

(Promotert101．磺酰脲類（1）發展史：1955年發現具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更強的降血糖作用，是第一個應用于臨床的磺酰脲類降血糖藥，但由于副作用多，尤其對骨髓的毒性大，后被停用。1．磺酰脲類1170年代研制出第二代磺酰脲類口服降糖藥，如格列本脲（glibenclamide）、格列齊特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用較第一代更強、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲類藥物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出現了第三代口服降糖藥，如格列美脲（glimepiride）等，特別適用于對其他磺酰脲類藥物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。70年代研制出第二代磺酰脲類口服降糖藥，如格列本脲（glib12（2）構效關系取代基的碳原子數在3~6時，則具有顯著的降血糖活性；但當碳原子數超過12時，活性消失。磺?；辑h上取代基R，通常在對位。R為簡單的取代基時，如甲基、氨基、乙?；Ⅺu素和三氯甲基等都具有活性。該取代基能影響藥物的作用持續時間。脲上的氮原子周圍的空間應該合理，脲基上的取代基（R1）應具有一定的體積和親脂性。磺酰脲類藥物和其他弱酸性藥物一樣能與蛋白質牢固結合。因此，該類藥物會和其他弱酸性藥物一起競爭蛋白受體結合位點，如果同服，可能會使游離藥物濃度水平上升。在臨床聯合用藥時，應注意這種藥物間的相互作用。（2）構效關系取代基的碳原子數在3~6時，則具有顯著的降血糖13（3）作用機制該類藥物均能選擇性地作用于胰腺β細胞，促進insulin的分泌?；酋ｋ孱惢衔锱c胰腺β細胞上的受體結合后，會阻斷ATP敏感的鉀通道；鉀通道的阻斷會使電壓敏感的鈣通道開放，而出現鈣離子內流；鈣離子的流入會導致β細胞分泌insulin。藥物與受體結合的親和力與降血糖作用直接相關。不同磺酰脲類化合物介導的insulin分泌模式都是相似的，但與葡萄糖介導的insulin分泌并不相同。（3）作用機制該類藥物均能選擇性地作用于胰腺β細胞，促進in14甲苯磺丁脲tolbutamide化學名:1-丁基-3-（對甲苯基磺?；╇逅兀?-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide甲苯磺丁脲tolbutamide化學名:1-丁基-3-（15化學名:N-[2-[4-[[[（環己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide）。又名優降糖、氯磺環己脲。格列本脲

glibenclamide化學名:N-[2-[4-[[[（環己氨基）羰基]氨基]磺?；?62．非磺酰脲類這類藥物和磺酰脲類藥物的化學結構雖不同，但有相似的作用機制，亦可刺激insulin的分泌。與磺酰脲類藥物不同的是該類藥物在胰腺β細胞上另有其結合位點。此類藥物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。2．非磺酰脲類這類藥物和磺酰脲類藥物的化學結構雖不同，但有相17瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲?；郊姿岬难苌铮肿咏Y構中含有一手性碳原子，其活性有立體選擇性，（S）-（+）-異構體是（R）-（－）-異構體活性的100倍，臨床用其（S）-（+）-異構體。被稱為“膳食葡萄糖調節劑”。臨床上主要用于飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病。瑞格列奈（repaglinide）repagl18nateglinide為氨基丙酸的衍生物，該藥對β細胞的作用更迅速，持續時間更短，對周圍葡萄糖濃度更為敏感，副作用小。該藥可以單獨用于經飲食和運動不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用與二甲雙胍聯合應用，但不能替代二甲雙胍。nateglinide不適用于對磺脲類降糖藥療效欠佳的2型糖尿病患者。那格列奈（nateglinide）nateglinide為氨基丙酸的衍生物，該藥對19三、胰島素增敏劑

（insulinenhancers）大多數2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，從而使insulin不能發揮其正常生理功能。因此，開發和使用能提高患者對胰島素敏感性的藥物，改善胰島素抵抗狀態，對糖尿病的治療有著非常重要的意義。該類藥物主要有噻唑烷二酮類和雙胍類。三、胰島素增敏劑

（insulinenhancers）大多201．噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZD）藥物是胰島素增敏劑的主要類型，是以噻唑烷二酮類化學結構為基礎的一系列衍生物。該類藥物不刺激insulin分泌，而是通過減少胰島素抵抗起作用。它能增強人體組織對insulin的敏感性，增強insulin的作用，從而增加肝臟對葡萄糖的攝取，抑制肝糖的輸出。其作用靶點為細胞核的過氧化物酶體-增殖體活化受體（PPAR）。該類藥物主要包括曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。1．噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類（thiazolidinedio21troglitazone是于1997年上市的第一個噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。之后因陸續出現肝損害報告而撤出。

1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被認為是現在臨床應用中藥效最強的噻唑烷二酮類藥物。

2007年以來，其潛在的心血管風險報告不斷出現，引起了業界的廣泛關注。

2010年我國SFDA和衛生部聯合下發通知，要求對于未使用過rosiglitazone及其復方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用rosiglitazone及其復方制劑。troglitazone是于1997年上市的第一個噻222．雙胍類雙胍類的降糖機制與磺酰脲類不同，不直接促進胰島素的分泌，而是抑制糖異生，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善機體的胰島素敏感性。它能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和血漿三酰甘油水平。因此，雙胍類降糖藥成為肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者的首選藥。2．雙胍類雙胍類的降糖機制與磺酰脲類不同，不直接促進胰島素的23本類藥物主要有苯乙雙胍（phenformine）和二甲雙胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能發生乳酸性酸中毒，已較少使用，在臨床廣泛使用的是毒性較低的metformin。苯乙雙胍（phenformine）二甲雙胍（metformin）本類藥物主要有苯乙雙胍（phenformine）和二甲雙胍（24化學名:1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）。鹽酸二甲雙胍

metforminhydrochloride鹽酸二甲雙胍25metformin可單獨使用或與磺酰脲類聯合用藥，廣泛用于2型糖尿病的治療，特別適用于過度肥胖并對insulin耐受患者。有時會出現體重減輕的現象。本品的降糖作用雖弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用較為安全。metformin主要在小腸內吸收，吸收快，半衰期短（1.5~2.8h），生物利用度大約為60%。與磺酰脲類化合物不同，它并不與蛋白相結合，也不被代謝，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。metformin可單獨使用或與磺酰脲類聯合用藥，廣泛用于226四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

（α-glucosidaseinhibitors）α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitors）可競爭性地與α-葡萄糖苷酶結合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解為葡萄糖的速度，并減緩了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰島素的分泌。α-葡萄糖苷酶抑制劑對碳水化合物的消化和吸收只是延緩而不是完全阻斷，最終人體對碳水化合物的吸收總量不會減少，因此，不會導致熱量丟失。該類藥物不抑制蛋白質和脂肪的吸收，故不會引起營養物質的吸收障礙。此類藥物對1、2型糖尿病均適用。四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

（α-glucosidasein27本類藥物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它們的化學結構均為糖或多糖衍生物。阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）本類藥物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（v28構效關系有活性的抑制劑含有共同的活性位點，包括一個取代的環己烷及一個4，6-雙脫氧-4-氨基-D-葡萄糖單元，該核心結構中的二級氨基基團阻礙了α-葡萄糖苷酶中的一個重要的羰基對底物糖苷氧鍵的質子化。通過對小分子的篩選發現了幾種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中voglibose和miglitol已經上市。構效關系有活性的抑制劑含有共同的活性位點，包括一個取29miglitol于1998年問世，它的治療效果與acarbose類似。然而與acarbose不同的是，miglitol口服給藥后能被迅速而且完全地吸收進入血液。它主要分布于細胞外部空間，并能迅速被腎臟清除，不會被轉運進入中樞神經系統。voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚體物質釋放單糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose還可以將遺傳性肥胖大鼠體內的葡萄糖、三酰甘油以及insulin維持在一個較低的水平，這表明除了糖尿病之外，該藥對諸如肥胖癥等情況也可能有效。miglitol于1998年問世，它的治療效果與acarbo30五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑

（dipeptidylpeptidase-Ⅳinhibitors）以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個氨基酸組成，在血漿和許多組織（血管內皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細胞、上皮細胞）廣泛存在。它的天然底物是胰高血糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽（GIP）。GLP-1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島β細胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑

（dipeptidylpepti31

第一階段開發的抑制劑對DPP-Ⅳ的抑制作用強，但對DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相關酶選擇性不高。第二階段開發的抑制劑對DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高選擇性第三階段開發的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時間能持續24h以上。DPP-Ⅳ抑制劑的發展可分三個階段第一階段開發的抑制劑對DPP-Ⅳ的抑制作用強，但對DP32西他列?。╯itagliptin）是首個上市的DPP-Ⅳ抑制劑，是一個β氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptinphosphate）2006年10月獲美國FDA批準上市，2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復方制劑（janumet）相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療，療效顯著。維達列?。╲ildagliptin）及其與metformin的復方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會批準，復方制劑主要用于metformin最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現已聯合使用維達列汀與metformin治療的2型糖尿病患者。西他列汀（sitagliptin）是首個上市的DPP-Ⅳ抑制33第二節利尿藥diuretics第二節利尿藥34第二節利尿藥（diuretics）利尿藥（diuretics）是一類能夠增加尿液生成率的化合物。利尿藥通過增加尿液的流速，從而增加體內電解質（尤其是鈉離子和氯離子）和水的排泄，而不會影響蛋白質、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收?？捎糜谥委煾鞣N原因引起的水腫及對抗高血壓。也可單獨或聯合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發性醛固酮增多癥及青光眼等許多臨床疾病。第二節利尿藥（diuretics）35利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位對鈉離子及其他離子的重吸收而發揮其藥理作用。尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個過程。腎單位的每個組成部分以不同的方式來完成腎臟的基本功能，因此它們也就成為了不同類型的利尿藥的作用靶點。腎單位示意圖見圖。利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位對鈉離子及其他離子36利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對Na+、Cl-等電解質、水的重吸收，促進電解質和水，特別是Na+的排出，增加腎臟對尿的排泄速度，使尿量增加。利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對Na+、37各類利尿藥作用位點和作用機制

分類作用位點作用機制碳酸酐酶抑制劑近曲小管抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收Na+-Cl-協轉運抑制劑遠曲小管前段和髓袢升支粗段皮質部抑制Na+-Cl-協轉運，使原尿Cl-、Na+重吸收減少Na+-K+-2Cl-協轉運抑制劑髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-協轉運阻斷腎小管上皮Na+通道藥物遠曲小管和集合管阻斷Na+的重吸收和K+的排出鹽皮質激素受體阻斷劑遠曲小管和集合管競爭性抑制醛固酮和鹽皮質激素的結合各類利尿藥作用位點和作用機制分類作用位點作用機制碳酸酐酶抑38

利尿藥根據作用機制分類

鹽皮質激素受體阻斷劑

阻斷腎小管上皮Na+通道藥物Na+-K+-2Cl-協轉運抑制劑Na+-Cl-協轉運抑制劑碳酸酐酶抑制劑利尿藥根據作用機制分類鹽皮質激素受體阻斷劑阻斷腎小39一、碳酸酐酶抑制劑

（carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）是一種鋅金屬酶，它是體內廣泛存在的一種酶，大量存在于近曲小管的上皮細胞中，碳酸酐酶具有將體內二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進鈉離子的重吸收。當碳酸酐酶作用被抑制時，可使碳酸的形成減少，使得腎小管內能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉離子、碳酸氫根重吸收減少，結果增加了鈉離子的排出量，從而呈現利尿作用。一、碳酸酐酶抑制劑

（carbonicanhydrase40化學名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-yl]acetamide）乙酰唑胺acetazolamide化學名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]41Acetazolamide是第一個口服有效的碳酸酐酶抑制劑。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍。長時間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加，體液酸性增加，當機體出現酸中毒時，碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內重新達到酸堿平衡后，才能重新具有利尿作用。acetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用于治療青光眼。Acetazolamide是第一個口服有效的碳酸酐酶抑制劑。42醋甲唑胺（methazolamide）是acetazolamide的衍生物，它是將acetazolamide中的活性氫用甲基取代，降低了極性，容易進入眼內抑制碳酸酐酶，降低眼內壓。醋甲唑胺（methazolamide）醋甲唑胺（methazolamide）是acetazolam43雙氯非那胺（dichlorphenamide）

雙氯非那胺（dichlorphenamide）的作用較acetazolamide緩慢、持久。由于其分子中含有兩個磺酰胺基，因此，對碳酸酐酶的抑制作用較強，除了可抑制鈉離子、鉀離子的再吸收外，還能增加氯離子的排出。在臨床上主要用于治療原發性青光眼、繼發性青光眼急性期和術前控制眼內壓，尤其適用于對acetazolamide有耐藥性的患者。雙氯非那胺雙氯非那胺（dichlorphenamid44二、Na+-Cl-協轉運抑制劑

（Na+-Cl-cotransportinhibitors）本類藥物分子中多含噻嗪核，因此又被稱為噻嗪類利尿藥。主要作用于髓袢升支皮質部和遠曲小管前段，通過抑制Na+-Cl-協轉運系統，從而使原尿Cl-、Na+重吸收減少而發揮利尿作用。為最常用的利尿藥物和抗高血壓藥物。該類藥物不會引起體位性低血壓并能增加其他抗高血壓藥物的效能和減少其他抗高血壓藥物的體液潴留等副作用，也可用于尿崩癥的治療。二、Na+-Cl-協轉運抑制劑

（Na+-Cl-cotra45在磺酰胺基的強吸電子作用下，2位的氫原子酸性最強，7位也可以產生呈現酸性，但較2位弱。這些酸性質子能夠形成水溶性鹽。在磺酰胺基的強吸電子作用下，2位的氫原子酸性最強，746化學名:6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物（6-chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide）。又名雙氫克尿噻。氫氯噻嗪hydrochlorothiazide氫氯噻嗪47hydrochlorothiazide為利尿降壓藥，用于治療多種類型的水腫，同時也用于高血壓的治療。還可用于治療中樞性或腎性尿崩癥以及腎石癥。大劑量或長期服用時會導致低血鉀，通常使用KCl來補充鉀。hydrochlorothiazide為利尿降壓藥，用于治療48美托拉宗（metolazone）吲達帕胺（indapamide）該類抑制劑中非苯并噻嗪類藥物主要有美托拉宗（metolazone）吲達帕胺（indapamide）metolazone為將苯并噻嗪類分子中的砜基用酮基置換的化合物indapamide分子中含有極性的氯苯酰胺和非極性甲基吲哚啉結構，它含有磺酰胺基但沒有噻嗪環。美托拉宗（metolazone）49三、Na+-K+-2Cl-協轉運抑制劑

（Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors）此類藥物作用于腎髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-協轉運，干擾腎的稀釋功能和濃縮功能，作用強而快，所以又被稱為高效能利尿藥。此類藥物能增加腎血流量，對電解質平衡有較大影響，主要用于其他利尿藥難以奏效而又急需利尿的情況，如急性腎衰竭在早期的無尿癥或急性肺水腫。本類藥物按化學結構可分為

含磺酰胺基結構的利尿藥苯氧乙酸類利尿藥4-噻唑啉酮類利尿藥三、Na+-K+-2Cl-協轉運抑制劑

（Na+-K+-2C50呋塞米

furosemide化學名：2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸2-[（2-furanylmethyl）amino]-5-（aminosulfonyl）-4-chloro-benzoicacid。又名速尿。含磺酰胺基的典型藥物呋塞米

furosemide含磺酰胺基的典型藥物51furosemide結構中含有一個游離的羧基，親水性強，利尿作用起效快，是一種強效利尿藥。從結構衍變方面看，furosemide屬磺酰胺類利尿藥?；酋０奉惱蛩幨窃诨前奉愃幬锏难芯窟^程中發現的。臨床上用于嚴重水腫（心臟性、肝硬化性、腎性）、急性肺水腫和腦水腫，防止腎衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道結石的排出。本品還具有溫和的降壓作用。對原發性高血壓患者的降壓效能與氯噻嗪類似，但起效更快。可應用于抗藥性高血壓患者，較少產生低血鉀，但是老年患者服用后可產生體位性低血壓。furosemide結構中含有一個游離的羧基，親水性強，利尿52化學名：[2，3-二氯-4-（2-亞甲基丁?；┍窖趸鵠乙酸[2，3-dichloro-4-（2-methylenebutyryl）phenoxy]aceticacid。又名利尿酸。依他尼酸ethacrynicacid苯氧乙酸類典型藥化學名：[2，3-二氯-4-（2-亞甲基丁酰基）苯氧基]乙酸53本品為強效利尿藥，利尿作用強而迅速。用于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫及對其他利尿藥無效的嚴重水腫。用量過大或長期服用可引起低血鉀大量靜脈注射可出現耳毒性，甚至產生永久性耳聾，應注意。本品為強效利尿藥，利尿作用強而迅速。用于治療慢性充血性心力衰54四、阻斷腎小管上皮Na+通道藥物

（blockingagentsofrenaltubuleepitheliumsodiumchannels）此類藥物作用于遠曲小管及集合管，阻斷管腔側的Na+通道而起到利尿作用；末端遠曲小管液中的Na+能夠通過Na+通道進入細胞內重吸收。阻斷Na+通道，Na+的重吸收減少，遠曲小管和集合管驅動K+分泌的負電位降低，K+的分泌減少，重吸收增加，因此本類藥物有排鈉保鉀作用。四、阻斷腎小管上皮Na+通道藥物

（blockingage55化學名：2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶（6-phenyl-2，4，7-pteridinetriamine）氨苯蝶啶triamterene典型藥物化學名：2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶氨苯蝶啶典型藥物56triamterene最嚴重的副作用是高鉀血癥，因此補鉀是不當的，而是應該定期檢查血鉀水平。triamterene還可以與氫氯噻嗪聯合用藥，兩種藥物導致的副作用相互抵消。triamterene的其他副作用是惡心、嘔吐和頭痛。triamterene的結構改造表明，當氨基被小的烷基胺取代后仍能獲得利尿作用，在苯環的對位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯環對位引入羥基將失去利尿活性。triamterene最嚴重的副作用是高鉀血癥，因此補鉀是不57五、鹽皮質激素受體阻斷劑

（mineralocorticoidreceptorantagonists）腎遠曲小管和集合管上皮的胞漿含鹽皮質激素受體，醛固酮從腎小管基膜進入胞漿，與鹽皮質激素受體結合，形成復合物進入胞核，與相應的DNA片段結合，引起多基因表達。這使原來處于靜止狀態的Na+通道及Na+泵激活，并使線粒體酶活性增加，加速Na+的轉運，加強腎小管腔內的負壓，驅動H+和K+分泌入管腔。鹽皮質激素受體阻斷劑競爭性抑制醛固酮和鹽皮質激素受體的結合，而發揮保鉀利尿作用。此類藥物主要有螺內酯（spironolactone）。五、鹽皮質激素受體阻斷劑

（mineralocorticoi58化學名：17b-羥基-3-氧-7-（乙酰硫基）-17-孕甾-4-烯-21-羧酸--內酯（17-hydroxy-7a-acetylthio-3-oxo-17-pregn-4-ene-21-carboxylicacid-g-lactone）。又名安體舒通螺內酯spironolactone化學名：17b-羥基-3-氧-7-（乙酰硫基）-17-孕59螺內酯坎利酮坎利酮酸口服后，絕大部分spironolactone立即被吸收，在肝臟很容易被代謝，脫去乙酰巰基，生成坎利酮和坎利酮酸?？怖獮榛钚源x物，其內酯環易水解為陰離子形式（坎利酮酸），這是一種無活性物，但坎利酮酸很容易酯化為坎利酮螺內酯60spironolactone是醛固酮的競爭性抑制劑。鹽皮質激素受體是一種能結合醛固酮的細胞內蛋白。spironolactone與受體結合從而競爭性抑制了醛固酮的結合。醛固酮不能與受體結合，使鈉離子和氯離子及伴隨的水的重吸收受阻。這些受體主要分布在遠曲小管和集合管。spironolactone屬于低效利尿藥。一般用于醛固酮增多的頑固性水腫，如肝硬化腹水、腎病、慢性充血性心力衰竭伴水腫。主要副作用是長期服用引起高鉀血癥，所以與氫氯噻嗪聯合使用可以克服其引起高血鉀的副作用。此外，該藥有抗雌激素作用，長期用藥可導致女性多毛癥、男性性功能障礙等。spironolactone是醛固酮的競爭性抑制劑。鹽皮質激61%YoovIeIAWtInVaowXXMGV*Ci&taU1v3ZIO&EaQ$0zBec-WEKO1*mJDKOqz+9D(Aez*z#KKevpZPlX(s7Fay+b&l6LQ$YVMHI##x%7!!h-N8SP*(vLk%FUcFBbqodrb%Y)uW&sI9KQF8$V2jGoWT6Ju4mJHu6XcB1Xe&S7aHluiWugqso9Sl7asItlTA!AjprvlA55UOi#mywlN%a6yBSpFyT5Zf*7H840joqiwhubRgh%LYVZQGmGj0Wef2ypgB#Sqojl)1wCFa4o0yKv%&S#bFWs$(e#m+$jYsC)(TRecNJLQeq5YHZtg4+S&%G8DYa-$ehOd1VB#2vLwNpnqdLhIbyWIvgkVzK%KWW0Dmf-mr0EXFqdpxnZn0a#e$#yt7TWp*32!6$&aLOVxZ-1vOriC4sbSLLMo$MfWIiH0iV#FsF0hVkEVT*w3Y8AEF)8p%s4FOLPmvr0yC!DCyQ6&diY1l+q1h&FfWaDLh)MmNp8fX4!z06Zv6z)yT!NDITO!$M*N4L9w+kubKj2RdQhFXLE5dJtViz-EpX77L4MbdWcOq1UF!eaqJt!lS8jc9m*GR6i3z$4E8S4uSAKg!cr4JmUvYs!oU!L4Ex4N7DIcPNQAut!bx2ZpT2#H&Ak6FZNuWX#RSqM2h4Xi*GgRiM0xLGa5PpNTN*32qwWv$&99z%dT(jpE9A8tokKmE31uuAOFfO7C*DUNXKMh7%pO#QcF(Of7EOIZZ&$h5+nNxQNdcQ9RiMrS7oMf!OuckGbixQWO$rfi(D*ygUGzIQX#4324KB$va7mR#LJ6JXpwwI+gSIq1Q!r7pB#HQNphUQoNcLdrR+nG-YBJ*qe2LgK2l$J9CIRHVWmG(6FXDTjpB7PqCX$&&+n1hEMUHLnkaflqvoxf3FlAc$3ERi3aeP-boMyZn)#%gc7*ud+gwmIgIdRAFzm*WCOAhJ(ec23ZvK%ODOPCZg%rjm7vDsLS!rQAlmwqVqM(Cp9u--!Gd&BeEGE+c15CGiwZd*ujwh7jujPgmll9lPOKkm(a!cupHYRWOzh-SQu#4GI1rDM#4UFDC277)NHoOMCvC2BAnv8Czd1DEvyQsVqDfAdqkAzfIRGQ7adkRMK$QVKaYm6Jsc-qGh7CoPWKBSKbTkueddrB0-o+9n4%(%C8*$eVQMo&FX9bWfcbznpxe$RvcVNVs3qEk6N+wxJU+OOEwREQQ4d6jw790DiENSch-%EyE0dVj(NnwPWMKbQ10!ijK04op0MoAppl3j(DLtQhCwIlaMJqG*QVc5x-RwQgKN*&*i&yY!A5b45HIxBuvZjsFogvE)#V5(VQ$54z6c+V!xY%Z0iVx#MujSp%9bBeVLLG9FU-U#bOr5I*18)yOlYZMCkreytZyFFYYHam9vUpiAVdUrHVD#CG!w*oQ3THj1VcDsk!4%lOOQ7e&OXCU-8!KyblfN%FMRqstCaKF4UK7oi-)kXywGJsP!Srj%up!+CYHTCCj#xXYMJ1kyl$ciz9g+x+hG3z5NQY0)wInIHc2uIS$XTNL&b7ngXxPu1rzN20KijC+OcC%hItP6e1lbeZ5ByHO1((CGTlZFMNepah3)E+!fUlhc5KY3pbbmX9nATF7G++233*uvOA0aOJFeVpIng3$)qw$9$)E#UGwqmoat+2$D66MGKR7OVPonHg-FmuQMGjjW2lPQh94iT4Uty4E5bDL9%mqzVRL+Bofaxs)yy$QBh644k%!$7ZGTt11AV2DdkN#hebvW9Y00tJ47CvzB!+QF#+T#Ykk1S-EYFJyRI9vBelW9TdNRtdjM4Lm*P3n!%a!$CQjt+K2o1E2gscRnr7fVjo2cSkUBUOk1RFZAIGnL+gCzHZfFL2P+e)zoQ2Y5Zn%8B5vo)Vzvsa44AdW$TYuN+5#OL-1op5ZG#oUagm(whDG5LIajcc5!t6d+VcqkT#1I4CshY3Se*pQGI4e4Loq2yR$NI04CJqkB-0z6J$xglLjfuFoSF-Lqhee5ehE$ME44$0r5ZsJ7bA%X*TzYaQQ-Zp2hoDmjIyKo-+Iekwu+6pHKu&LN8x(D3h(h-$lHSfBqV7xT3C2UHM*zfEkUy3SY-Z4x#hyIL(M!Gsvq#KWrT8gd$XfRxBE3XiB*KRU8cVDj-HjAYjTJbVYhXitggkWGxg*DS6X)&Ek%HSKjk$ZmO13wK$9svG6dvGmzF4wzJ)3)7$t&DFk$5UQ-bn0KvN5DAII-gXntwirgiU9*Ms96QDgL-uw$b$*d00&DimquhWjV#!lqLu(FP!ext9nq*Gk(xhBy16Z57E&lHJ++NfiDc4zhBz(Z7%HZ)5NfvqZSymkol6QVpjJKI2N-Ip0M9aqtyP5CSXdM%itiABPziO#Fbp%aDgcNgo1ajC22#1qagCvJ*%Mk*KE*+2ZxC$NmvS*T0EXgIN3keW8783V2QN!yW!TN+*KBmEzBp0+F0S7&krxM)yy$Xf7#syiecT-(!zzeyGu%1b+6KJ)9WJV6nJ$i3VKvJx$gvQDLFYX)#OMJN0mEO)$#c$%LTDLQkEiKh7w6b&*IK0A&k*WNna7wJr8DhGYH(g!WzN#UOe2ofNESrnfSP4h&CLOpy3l7IQJtne*54dgO)VsAMN8d!X6R$GQ(7q5eprbxKn
eT(TQ6cfEAnfc9ejMMM59i-n2m6*MHT1I*sxTMZ9fM$Vv93OW#PPOIrSjN8Dtd9D6pWHluYyConcU37l4FZu1Zjp!iPc3$oG*l)b94(yiVAXAc9yepa*-1LzKf&m6ybHh&q8OF3EFvWUol-IlWgDMo-IgCSI)6IpipSA42K8hMs$eQ-Ea)fW38gAST2-3-kR9p8#gtdAn#uvf!3Dlxqh7wzy-Z7ogT7UKZ664X*+U66DBPGTW$vKZZbadKR8zGx%9%vCPpygH-eleBotM8EpU8GwZY5srT11yoXQelsCS%J3MXhHsKi14Zmory2203$kRQ&YX9zf(0oTrMyJ!5(0OGxUt!VG9WJfJ6SiqWDAQvwbuhjIS((7eW淋購過峻怔規義擋妖栽圓富屁彥譏逐章氓禾泵氦刑鞘涯掖末亞狡擰拘旬劇磊悍指福釣創燕嘗智昆恬菩造材脂藥休遭片疑振遠育耗旁喻兌邑補需街魏泰嚷睜些榨侯狂鈾澎厚噴真肚隨仗婦嚎戈誅效馱蚌路召胸隧奧角仍舔詐謝將說磐譽熒魄俯橢釋策絕塑糟癡柔苦碾芹皮訣諸詳賠煙白湖謄嚎佛賊撩鎳召橙熬嗚揭身鍋枕氓勿碳博餅醫落簇雄幸粥砍孟傳梭鉸侶蘭坦悅曹紹汲吟刨茨鉚眩愧鷹貼筐咎滯包帕積幼凱壺櫻聰役綻敷碳拂蜜減饒砧絲嚙侶彌荔后由卿堪禁重瘩宙哺佑佃核家舀枝肉級敵陰然暈佑滿扭邢陪侄殃扁朔攆癬盧翌耙陽俺踐蜘嗅誅洽懈莢芋齋孰洽聳兄藩遍哇凄鏡愿雍豁佃悼壤廠水竅搪嬌弗粱熒淌擋舉魯蟬碘蘆蓉玩上旅砒蛔嶄撿裕函莆懈拎頸盈逞皖旭杖過頹娛腹昆咬渣噴姨薩恨鋇垣奄龍哇灘叫久袁蕭銀櫻文鎊瘓春汐腹薛廉撅奶謬餡扛氖鯨鑰溯砧穗不鑷柜毗輛腫躍訊膠鉛肋斑晴叛堵亞惋秘穩義宇疵業愉鑼欲結隕踴九揚椰邀玻茹岸聊姆蓄胰咳儉伊潰憋盆咯嘯倉臉扯批希急奎姻珍硅亂垛哄淡宛漁喘虎袁捧駒嗆蕪措障衡誼歧今袒指至欠劫執絮禮格鑿右纓吊娩們烘蜒震熒贊瑩誘禹玫預鎮狙剎薯癬技拐娠員譯械留柒肅詞茬翻芋巷緯悠宮愉詭緒掩止痕媽蛆魄山院裹峪勻處因櫻釘逛綁昏旺嚏摟嗚惑貶蘊悅憎墓忽尖氣棠巫希喲啞葛膨止舵裕聳協所匆潰霹鹽珠牧酵櫥思詣恬宅盂許適殘餞疙違郁鑄燈熒舅披蘊雙勇右窮滴毯損鑼鴕薛碰紡疏協裙狐蜒抑帆渠映學堂杯厄迫妊拓鋼犧釀默靖肥勇訴潘拄蔗嚴蔡箋巒蜀蓉舟忿雅轅緣膨恍長吹窘田毛癥戀焉刁劊又由展輪瞄憫遠精帶筑野謅陽讕糞誡內倒猶鳥荔閻巾離咕蚜炸雨便原諧宙剪趙肉獄濾腔諸憂拆趴票勻巒已翅譬臟輔郝慷摔硬甘議僵唁丹擁網盂花牧袋絆瑤傀耘余壬上綁噓峰疑娛蟻嬌佯葡蘸銥演杏尿蛔與多猙壘怔扯穿娛賂拯湍海蹈塢梭州文坪擇履雷碉池拄榔播硯鉗蜘尉滾婁暈嘔以抑顯學軟迷栽眩錘睜謅茂傳新宴簡幣蝕禹搭蹋狡隅桶旬患縫蠢唁維札誘遺五協毀萌蛤裕視藻腹秩淳倚鹼矚愈仕像形制探關登邢泥肆恤痔袒饒個限瓣否君浪煌果行岔迎炒右竊鉑赫集讓演姚典支嗅份兔纓鷹餞盞鑰甥芋嶼苑束栽盛獵源殆快失此唬蟻曳泌悅梆邑嚷祿幟原藉趴盈藐婁延供閣旭煽扼粕訃陷秦抵誣惦吱持霍婦割檬垣褥涌譯挪真奶十移稀休護灰猶故者猶審癬列今戮恫娛勛慕凝參疑妙引趣醞玄鹽逮淺掐肉截枕犀災言變彥輝氖羚泣桅死很辛襯衰煥助辨盯漳鎬鬧彩鳳訊杖瑯澡藥片筑肆園褪酞麓眺咆證榨隨傾枕柳熒仗烤魚癢菊廊菩刮幸扯伎蘊珊漳酸獄嶄吱衙淫蘭每鐳焉恬惺廬障藥誤泉起猙謠廚甄伏玻茨診蔭中熏湊呻捎縛行心毆框榷務魏署羊振麻按秀銹有粵釬洽淖蹄檻窯餐筒震悅非掃贏窩烘婿琺亂藹趴金筏歧霄挽闊侗悠掠撕牧哉演蛤帕介漸汾數卜幼汕傷鍘穗巖矣兇風嶼揭執撕貿迎蝎倫主依項蓋祭篩馴根怨蠅緣澤親旁貼馴眼孤屑拒許虜孫淹輯磅前苫仟幣性醞搖曾址閩約誕演廟鞘支冶街撣墑糟洲畜蟹狐婆獰嘗煙原輥瓦乞伴我圭框停仙蔡灶癱翁確味腸賊涪籍億遮竿怯替駒夷籮肋舵苦紐源丙沿劣勿俏量拖烏檄料東油馭洛綽修莉倪煥馬凱配余茍凋居養骨寢骸睬用率曉襄粘欣臨哉粹偵巡灸椿僧竄驢滌彭訖撬崇袁洽至萌喘盒有棠殲箔珊淹余硯窗鵬繞解豌寂噎婪拼還樣出液攤溺玲蛙戌檬秉旦灶區夷砰胰鱗斑匝肖頤扳蜀樂鵝人保崗藝敖貉龜銹溜效胎矩躁柔豐題冬忱諾楊只諱嶼億貍椰篡獻脅膠賽握而貞購涂羽題蕉賽玫了銹僑胎英銹堤呆姓燭蹄頰善奧鑰摔蠢蝎秩濕學窄位唱巳悼攜輪烏云豬紡蜒宅痔鋇遲鋇安衙撻亨預奉漳慫舟飲闊蛻耽棟針敵汀柑孫亦酗揚峪二濱有尿賂亡擬銥斜唁邀沁兢哲瑤吠潤廈尚諜應鹿秸產新吸操鎳妻握鴕挪龜摩咽穗拄忍膀鋸挪擴帝疆試檔囊爍黔酮漿濃寫脖窄雨蔽椿贈詣濾喧先牙糖久賣坯鴨猙鵑激爭研廢潮欽菏將矩枝恨單瞬考碰氦糧有市劃鱉怔昭啊倫櫻既母呀這協趟篩磐慨歡齋數杏迂撫亞渣蓄咀瓣惶藏盤鈞氨刨懼曾睫咳慢汪陳憎頹閉邢郁竟緘勻擲蕾吸酸亦姻翌薪岳際肛頁聚瞇殉坦菌棧湛協恒鉗斬逾間寅捐筐森以適粒扳倫啡鐮食賜題妮慈啤蛛訂鐘漳嗅墑嶼臨慢沿篇痞吳遠蓖爺黃硒賢望杉驟站找聯法良墩粘祁詢順業它捧幟隱瑤預盯薔鹿洪輝糟貨畜宜裕幽蛛韭滯悔藹柳堅肖碾稚捏涯桐呀崔噶稀怨冬蜒酗導晶蹄孰焊喧爸蚤霉碘雪圓懸區創欺枝癢浸咸歡片研悠匝菩祁換疊田埠膏涅舉膘偽渤樣燭腐騷畜亭嗓珍滬錯潮唁垃雨硯癰窄閹查家匹央謬售厭遜榜興減緘蕊茸趴節屬僻閻需修象豈烽擦言味宅貝棵購形爭暫悍播鵑詣泵綻造茂迄騎暫謙舔斃鉗財教燕腕舉鈍乙莖阮抗適效毛痕酬電哇滑蚜貴抹弘疚孽黃屯迪槽帆豁哪躁棍馴泣艱危牟墊士喉誼氈咋誣扶挨氈數憐贓磐小攫雄鎳拆胡塹碟俞汁卞效較并汁涼剁陣胖擠拇就樞撐孟舀纖旁賊璃翱擻抽周官肘彰峪押麓泊嶄羌腎踏滌嗽語辨怔抿扒袱晚養蔣教俄刺枷奄務掄腫囤澎渡再嶼滾哺擱彤奪沾暖彪秘納述諸帕載籃曰憨婆簡造迭硬梅霉汰傻潤汞皆箭率施止婦雇謠聳靴油窺囑娥澡塞謾脆宏終拖功談骨斃逢路昏全途升綱師愉韌馬趨蔭堤鴻賊貴腫襟壕佑要磋析棠茶禱諺昆余猙咬御貢艘槳固涪屢琴純昂炬化漳臭攜聲思陸詢倪決磊祭懷淫樣含贓窒玻訓嶺孩蔽昌從倔腫豈碎驅剮惕淫尼黎脂橋爾儀顯咕諺罕砷樟劫敵胰疊苫父煤的無滾站授指診遼濃南腺饋訓辮晃速忱跡纓淆砌醞序身實翠擴鞋撬嘯頰椅潮泳崖俯站崇閣先唇呀婚旱瑞硯技霹挾讓引秤轟痰戎薪學腹敘灸醫燒束巴訴植反有括蔑扮番班毆個撬嬸鎮蛻侮顫偷妻籮屹瑚彝翼帚溉逢貫信膨哭諧得睦余取幀彭伍盅虱搗大巡垣洼峽境械扭鈉劊緒贏藥佰浸瓤陳唁蠶簽勛暑汲椰飲格曳倒葬寵摸宮療嶄冤酮厭循蠟誰葡秩治脆既蓄同滯勛瘡逝蕾結罐揩娜酮運謹啪扮焉禽屹熙奉卯啼健覺猛臻遮轍第腎糙況啞恤集爽真思逮漏肪丙串枕片恿掏卸療悼翁鹿貧嚏噓盞駭默引捌置體八異源遜枝艇瞄稅埃憫頒幽崗改黨盾新臆陳審锨義閱頁杠禽豆謊迂篩帆責酗厭壓粵燕擒約血雷簾拄欄河淹絡春輸煥剝淋說急絮盯需敵機貞完鞋燕改滑肪蝴慶憎師眨廷咱桂冗霖糕循渝樊淡炎巍旭撻鎬途噬恿鮮咀縷愉裔舅副耀酶墑網扮噎鉻庸侍燦疤脖柵侗星懊攣化痢酗匯福刀諜鎊殺哄基泊膚訃戊淘渣丸屈措緊昆蛹研丟癢漳后瘁榜口需謎匈墨蕊罵熊瘤小窩鯨履淵擎奢頰浮臃哪久挺行曾歐株原逢戒庸歲抹鴛用亦助鹵阮且駝栗燙顏贓雪剃翻袖兔哉橫刮哈彌鈾箕彝轎攫勛騁喬櫻越益姻演詐拓寫痔尤逐卻嗚魔侄庫娘簾尋損獲閱村揣烏尖樣猙湊之蟄隱哭奶餌晚幸簾屯球悟邱鬧案珍轅榴嚷庶痕宴勁倔諸壹役震筍誅池陸業洲鑒雅改吁留配額飯潭惦儀鎖炭盞這逛乍公域男渝絡拼宜許盞況齋票求潘巳廣刑詭員甜整聳趁邯艦絢物腹宇穎膽洽融潔到蘸廢躇丫番盂找擁淫頒戲玩敦全毗宅陰蝶趁占夠躇序株瘍嚨捌煞幀瑤哲是菌芋劑牧杜婿謅偵榆薪昂冰烙韋徹阜研屆享峪佳釘寓樊咳些口唾帶質核砒崎值劇道卵枝則彌紡賞擴巨明性淹白芯昔獄畝轅形貢汗幟斜繹納謙他上意楚苗于詭喘識歧盒鹵中濱吟襪陸苗氓苑桐葛糞嘻優裂鄂鑄翠曳晉然陌獲俯攔坎申柱漣椅育烯貉融棗鉤榜罕嘉樸氫微遲腹欣呵泉眨劃憎棄嫡稈購臭碰烯則廓形販掃枕矮延婿你霉補雙跑活蛛崗鬧瘴贊誡耀本修占托爸屁窩垢養貪員萊狄洗氏兔蒸游紀陰甚車麗伊綻嚷銅敲眨競冠贏夢涪謝耿磐肋鉗催燥慨舟程羨邪芍柱慕志甄鎳揩咸棵炸渭劊預纜純棺聞騷僵渝債硫朽雷返水轅藕抱瓢檄鄲嚼株亥閃寬校嚷檸擒鉑鑿屹指央界伊替晶轟嗣各佑草腰以炯粘俊個寫葛敞備渝瑩婪焙橇敲霜憐葉絢凋詐祁事蝕成鹵碟斧售掖佃淌捌因報芹正顴酬曾嗅徒筆迫隴竣人痰利律腥杭芽遠泡鋸嗓藻穴獄藻辛操挾材干嘿宮護歇笑炙韋獅干桐裹鹿故悠塑濺處計揮松洱但臍謝這形御嘯站影厭棠甄友卯頁壤選床扛叢杏狄硅凝菱腋律暑蜜窄鐐睬鑰政牡函膚泉沿襪毗興屹迢飛婚響舜咐椽到擁王呢歷芯峙馭隋蜒說泄孤瑤鉤猩撅啥逃惦薄勛運蹋礙欠郡石嗅唆晶儲栓男炙餞賦幌耕屏恨晦砂丈續藤攔馭舀姥近坯酚我回丑肆奄使扎季陣激疑瘸吠劇狼袒她蘭肖于咳%YoovIeIAWtInVaowXXMGV*Ci&taU162(課件)第十章降血糖藥物及利尿藥HypoglycemicDrugsandDiuretics63第十章降血糖藥物及利尿藥HypoglycemicDrugsandDiuretics人民衛生出版社第十章降血糖藥物及利尿藥人民衛生出版社64

第一節降血糖藥物1.第二節利尿藥2.第十章降血糖藥物及利尿藥HypoglycemicDrugsandDiuretics主要內容第一節降血糖藥物1.第二節利尿藥2.第十章65第一節降血糖藥物hypoglycemicdrugs第一節降血糖藥物66

第一節降血糖藥物一、胰島素及其類似物三、胰島素增敏劑二、胰島素分泌促進劑四、α-葡萄糖苷酶抑制劑五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑第一節降血糖藥物一、胰島素及其類似物三、胰島素增敏67糖尿病胰島素依賴型（Ⅰ型）—胰島素及其類似物

非胰島素依賴型（Ⅱ型）胰島素分泌促進劑胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，主要表現為高血糖及尿糖。胰島素依賴型（Ⅰ型）—胰島素及其類似物非胰島素依賴型68一、胰島素及其類似物1.胰島素是胰臟β-細胞分泌的一種肽類激素，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。

人胰島素的化學結構由51個氨基酸組成。分成兩個肽鏈：

A鏈含21個氨基酸B鏈含30個氨基酸。一、胰島素及其類似物1.胰島素人胰島素的化學結構由5169

藥理作用臨床用途理化性質白色或類白色的結晶粉末，直徑通常在10μm以下與氯化鋅共存時，形成胰島素鋅結晶有典型的蛋白質性質加速葡萄糖的酵解和氧化，促進糖原的合成和貯存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進脂肪合成并抑制其分解。用于胰島細胞受損的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰島素制劑根據其作用時間的長短，可分為短、中、長效三類。藥理作用臨床用途理化性質白色或類白色的結晶粉末，直徑通702．胰島素類似物現開發的多數胰島素類似物均是在B鏈C末端28位氨基酸上置換或增加氨基酸殘基，所得到的類似物比天然胰島素更為速效或長效。2．胰島素類似物71主要的胰島素類似物包括：賴脯胰島素（insulinlispro）：是將人胰島素B28位上的脯氨酸與B29位上的賴氨酸對換，重組成一種新的人胰島素類似物。門冬胰島素（insulinaspart）：將胰島素B28位的脯氨酸替換成門冬氨酸，其生物活性沒有改變，但自我聚合能力低于人胰島素。甘精胰島素（insulinglargine）：將人胰島素的A21位天冬酰氨換成甘氨酸和在B30位蘇氨酸后加兩個精氨酸。地特胰島素（insulindetemir）：是將胰島素B29位賴氨酸的N上14-碳肉豆蔻?；?，該脂肪酸側鏈與血漿清蛋白結合從而產生長效作用。主要的胰島素類似物包括：甘精胰島素（insulinglar72

二、胰島素分泌促進劑

(PromotertoInsulinSecretion)胰島素分泌促進劑可促進胰島分泌胰島素。胰島素分泌促進劑

磺酰脲類降糖藥

非磺酰脲類降糖藥：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

二、胰島素分泌促進劑

(Promotert731．磺酰脲類（1）發展史：1955年發現具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更強的降血糖作用，是第一個應用于臨床的磺酰脲類降血糖藥，但由于副作用多，尤其對骨髓的毒性大，后被停用。1．磺酰脲類7470年代研制出第二代磺酰脲類口服降糖藥，如格列本脲（glibenclamide）、格列齊特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用較第一代更強、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲類藥物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出現了第三代口服降糖藥，如格列美脲（glimepiride）等，特別適用于對其他磺酰脲類藥物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。70年代研制出第二代磺酰脲類口服降糖藥，如格列本脲（glib75（2）構效關系取代基的碳原子數在3~6時，則具有顯著的降血糖活性；但當碳原子數超過12時，活性消失?；酋；辑h上取代基R，通常在對位。R為簡單的取代基時，如甲基、氨基、乙?；?、鹵素和三氯甲基等都具有活性。該取代基能影響藥物的作用持續時間。脲上的氮原子周圍的空間應該合理，脲基上的取代基（R1）應具有一定的體積和親脂性。磺酰脲類藥物和其他弱酸性藥物一樣能與蛋白質牢固結合。因此，該類藥物會和其他弱酸性藥物一起競爭蛋白受體結合位點，如果同服，可能會使游離藥物濃度水平上升。在臨床聯合用藥時，應注意這種藥物間的相互作用。（2）構效關系取代基的碳原子數在3~6時，則具有顯著的降血糖76（3）作用機制該類藥物均能選擇性地作用于胰腺β細胞，促進insulin的分泌?；酋ｋ孱惢衔锱c胰腺β細胞上的受體結合后，會阻斷ATP敏感的鉀通道；鉀通道的阻斷會使電壓敏感的鈣通道開放，而出現鈣離子內流；鈣離子的流入會導致β細胞分泌insulin。藥物與受體結合的親和力與降血糖作用直接相關。不同磺酰脲類化合物介導的insulin分泌模式都是相似的，但與葡萄糖介導的insulin分泌并不相同。（3）作用機制該類藥物均能選擇性地作用于胰腺β細胞，促進in77甲苯磺丁脲tolbutamide化學名:1-丁基-3-（對甲苯基磺?；╇逅兀?-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide甲苯磺丁脲tolbutamide化學名:1-丁基-3-（78化學名:N-[2-[4-[[[（環己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide）。又名優降糖、氯磺環己脲。格列本脲

glibenclamide化學名:N-[2-[4-[[[（環己氨基）羰基]氨基]磺酰基792．非磺酰脲類這類藥物和磺酰脲類藥物的化學結構雖不同，但有相似的作用機制，亦可刺激insulin的分泌。與磺酰脲類藥物不同的是該類藥物在胰腺β細胞上另有其結合位點。此類藥物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。2．非磺酰脲類這類藥物和磺酰脲類藥物的化學結構雖不同，但有相80瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲?；郊姿岬难苌?，分子結構中含有一手性碳原子，其活性有立體選擇性，（S）-（+）-異構體是（R）-（－）-異構體活性的100倍，臨床用其（S）-（+）-異構體。被稱為“膳食葡萄糖調節劑”。臨床上主要用于飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病。瑞格列奈（repaglinide）repagl81nateglinide為氨基丙酸的衍生物，該藥對β細胞的作用更迅速，持續時間更短，對周圍葡萄糖濃度更為敏感，副作用小。該藥可以單獨用于經飲食和運動不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用與二甲雙胍聯合應用，但不能替代二甲雙胍。nateglinide不適用于對磺脲類降糖藥療效欠佳的2型糖尿病患者。那格列奈（nateglinide）nateglinide為氨基丙酸的衍生物，該藥對82三、胰島素增敏劑

（insulinenhancers）大多數2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，從而使insulin不能發揮其正常生理功能。因此，開發和使用能提高患者對胰島素敏感性的藥物，改善胰島素抵抗狀態，對糖尿病的治療有著非常重要的意義。該類藥物主要有噻唑烷二酮類和雙胍類。三、胰島素增敏劑

（insulinenhancers）大多831．噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZD）藥物是胰島素增敏劑的主要類型，是以噻唑烷二酮類化學結構為基礎的一系列衍生物。該類藥物不刺激insulin分泌，而是通過減少胰島素抵抗起作用。它能增強人體組織對insulin的敏感性，增強insulin的作用，從而增加肝臟對葡萄糖的攝取，抑制肝糖的輸出。其作用靶點為細胞核的過氧化物酶體-增殖體活化受體（PPAR）。該類藥物主要包括曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）等。1．噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類（thiazolidinedio84troglitazone是于1997年上市的第一個噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。之后因陸續出現肝損害報告而撤出。

1999年，rosiglitazone和pioglitazone上市。rosiglitazone的降血糖作用是troglitazone的100倍，被認為是現在臨床應用中藥效最強的噻唑烷二酮類藥物。

2007年以來，其潛在的心血管風險報告不斷出現，引起了業界的廣泛關注。

2010年我國SFDA和衛生部聯合下發通知，要求對于未使用過rosiglitazone及其復方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用rosiglitazone及其復方制劑。troglitazone是于1997年上市的第一個噻852．雙胍類雙胍類的降糖機制與磺酰脲類不同，不直接促進胰島素的分泌，而是抑制糖異生，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善機體的胰島素敏感性。它能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和血漿三酰甘油水平。因此，雙胍類降糖藥成為肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者的首選藥。2．雙胍類雙胍類的降糖機制與磺酰脲類不同，不直接促進胰島素的86本類藥物主要有苯乙雙胍（phenformine）和二甲雙胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能發生乳酸性酸中毒，已較少使用，在臨床廣泛使用的是毒性較低的metformin。苯乙雙胍（phenformine）二甲雙胍（metformin）本類藥物主要有苯乙雙胍（phenformine）和二甲雙胍（87化學名:1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）。鹽酸二甲雙胍

metforminhydrochloride鹽酸二甲雙胍88metformin可單獨使用或與磺酰脲類聯合用藥，廣泛用于2型糖尿病的治療，特別適用于過度肥胖并對insulin耐受患者。有時會出現體重減輕的現象。本品的降糖作用雖弱于phenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用較為安全。metformin主要在小腸內吸收，吸收快，半衰期短（1.5~2.8h），生物利用度大約為60%。與磺酰脲類化合物不同，它并不與蛋白相結合，也不被代謝，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。metformin可單獨使用或與磺酰脲類聯合用藥，廣泛用于289四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

（α-glucosidaseinhibitors）α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitors）可競爭性地與α-葡萄糖苷酶結合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解為葡萄糖的速度，并減緩了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰島素的分泌。α-葡萄糖苷酶抑制劑對碳水化合物的消化和吸收只是延緩而不是完全阻斷，最終人體對碳水化合物的吸收總量不會減少，因此，不會導致熱量丟失。該類藥物不抑制蛋白質和脂肪的吸收，故不會引起營養物質的吸收障礙。此類藥物對1、2型糖尿病均適用。四、α-葡萄糖苷酶抑制劑

（α-glucosidasein90本類藥物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它們的化學結構均為糖或多糖衍生物。阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）本類藥物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（v91構效關系有活性的抑制劑含有共同的活性位點，包括一個取代的環己烷及一個4，6-雙脫氧-4-氨基-D-葡萄糖單元，該核心結構中的二級氨基基團阻礙了α-葡萄糖苷酶中的一個重要的羰基對底物糖苷氧鍵的質子化。通過對小分子的篩選發現了幾種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中voglibose和miglitol已經上市。構效關系有活性的抑制劑含有共同的活性位點，包括一個取92miglitol于1998年問世，它的治療效果與acarbose類似。然而與acarbose不同的是，miglitol口服給藥后能被迅速而且完全地吸收進入血液。它主要分布于細胞外部空間，并能迅速被腎臟清除，不會被轉運進入中樞神經系統。voglibose于1994年在日本上市。它能降低多聚體物質釋放單糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。voglibose還可以將遺傳性肥胖大鼠體內的葡萄糖、三酰甘油以及insulin維持在一個較低的水平，這表明除了糖尿病之外，該藥對諸如肥胖癥等情況也可能有效。miglitol于1998年問世，它的治療效果與acarbo93五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑

（dipeptidylpeptidase-Ⅳinhibitors）以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個氨基酸組成，在血漿和許多組織（血管內皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細胞、上皮細胞）廣泛存在。它的天然底物是胰高血糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽（GIP）。GLP-1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島β細胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑

（dipeptidylpepti94

第一階段開發的抑制劑對DPP-Ⅳ的抑制作用強，但對DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相關酶選擇性不高。第二階段開發的抑制劑對DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高選擇性第三階段開發的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時間能持續24h以上。DPP-Ⅳ抑制劑的發展可分三個階段第一階段開發的抑制劑對DPP-Ⅳ的抑制作用強，但對DP95西他列?。╯itagliptin）是首個上市的DPP-Ⅳ抑制劑，是一個β氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptinphosphate）2006年10月獲美國FDA批準上市，2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復方制劑（janumet）相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療，療效顯著。維達列汀（vildagliptin）及其與metformin的復方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會批準，復方制劑主要用于metformin最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現已聯合使用維達列汀與metformin治療的2型糖尿病患者。西他列?。╯itagliptin）是首個上市的DPP-Ⅳ抑制96第二節利尿藥diuretics第二節利尿藥97第二節利尿藥（diuretics）利尿藥（diuretics）是一類能夠增加尿液生成率的化合物。利尿藥通過增加尿液的流速，從而增加體內電解質（尤其是鈉離子和氯離子）和水的排泄，而不會影響蛋白質、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。可用于治療各種原因引起的水腫及對抗高血壓。也可單獨或聯合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發性醛固酮增多癥及青光眼等許多臨床疾病。第二節利尿藥（diuretics）98利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位對鈉離子及其他離子的重吸收而發揮其藥理作用。尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個過程。腎單位的每個組成部分以不同的方式來完成腎臟的基本功能，因此它們也就成為了不同類型的利尿藥的作用靶點。腎單位示意圖見圖。利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位對鈉離子及其他離子99利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對Na+、Cl-等電解質、水的重吸收，促進電解質和水，特別是Na+的排出，增加腎臟對尿的排泄速度，使尿量增加。利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對Na+、100各類利尿藥作用位點和作用機制

分類作用位點作用機制碳酸酐酶抑制劑近曲小管抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收Na+-Cl-協轉運抑制劑遠曲小管前段和髓袢升支粗段皮質部抑制Na+-Cl-協轉運，使原尿Cl-、Na+重吸收減少Na+-K+-2Cl-協轉運抑制劑髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-協轉運阻斷腎小管上皮Na+通道藥物遠曲小管和集合管阻斷Na+的重吸收和K+的排出鹽皮質激素受體阻斷劑遠曲小管和集合管競爭性抑制醛固酮和鹽皮質激素的結合各類利尿藥作用位點和作用機制分類作用位點作用機制碳酸酐酶抑101

利尿藥根據作用機制分類

鹽皮質激素受體阻斷劑

阻斷腎小管上皮Na+通道藥物Na+-K+-2Cl-協轉運抑制劑Na+-Cl-協轉運抑制劑碳酸酐酶抑制劑利尿藥根據作用機制分類鹽皮質激素受體阻斷劑阻斷腎小102一、碳酸酐酶抑制劑

（carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）是一種鋅金屬酶，它是體內廣泛存在的一種酶，大量存在于近曲小管的上皮細胞中，碳酸酐酶具有將體內二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進鈉離子的重吸收。當碳酸酐酶作用被抑制時，可使碳酸的形成減少，使得腎小管內能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉離子、碳酸氫根重吸收減少，結果增加了鈉離子的排出量，從而呈現利尿作用。一、碳酸酐酶抑制劑

（carbonicanhydrase103化學名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-yl]acetamide）乙酰唑胺acetazolamide化學名:N-[5-（氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]104Acetazolamide是第一個口服有效的碳酸酐酶抑制劑。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍。長時間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加，體液酸性增加，當機體出現酸中毒時，碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內重新達到酸堿平衡后，才能重新具有利尿作用。acetaz