腎性貧血

缺鐵的評估及治療對策衛生部北京醫院腎內科吳華引言腎性貧血是CKD患者常見的并發癥EPO給腎性貧血的治療開創了新紀元靜脈補充鐵劑，可增加EPO的作用正確評估“鐵缺乏”，及時處理缺鐵是腎性貧血治療的關鍵問題之一目前仍然需要關注的問題CKD病人對鐵的需求和維持足夠鐵狀況，其重要性已經得到認識；鐵狀態的評估指標未在臨床廣泛應用，TSAT和SF在判斷絕對和功能性缺鐵及鐵過量時的作用。靜脈補鐵治療，安全性與有效性、是否做到合理應用、潛在的風險與副反應，還未得到臨床的高度重視。規范靜脈鐵劑用藥。細胞色素

C

細胞色素氧化酶`還原酶

過氧化酶琥珀酸脫氫酶黃嘌呤吡啶氧化酶還原型二磷酸吡啶核苷脫氫酶醛基輔酶A脫氫酶酪氨酸羥化酶 ……含鐵的酶、輔酶：正常鐵的代謝與動力學鐵在各部位的含量健康成人體內含鐵總量為3～4.5克其中：65%鐵(約2～3克)組成血紅蛋白 5%鐵(約0.15~0.23克)含在肌紅蛋白和各種酶中30%鐵(約1~1.5克)為貯存鐵，存在于骨髓與肝臟鐵的來源正常人體從食物中攝入鐵約1mg/d

外源性：食物中瘦肉、蛋類、動物肝臟、豆類、海帶、木耳、香菇等。奶類含鐵量低。

內源性：衰老和破壞的紅細胞，每天可供給人體再利用鐵21mg。咖啡、蛋類、植物纖維素抑制鐵吸收，茶、菠菜內含鞣酸與鐵形成難溶性絡合物，隨糞便排出。鐵劑在體內的吸收過程胃、十二指腸和空腸上段是鐵的最佳吸收部位。吸收的前提是可溶狀態的鐵與配體結合形成一種復合物，酸性環境尤佳。CKD患者紅細胞的產生至少需要三個條件：需要有足夠的造血干細胞和刺激RBC產生的足夠的EPO造血原料充分，尤其是足夠的鐵的存儲。有效的鐵的利用及輸送(從儲存部位釋放，

由轉鐵蛋白運送到造血的骨髓進入原始RBC)

因此若有鐵的儲存減少，鐵的轉送利用障礙，即使有了EPO還是不能造血，貧血仍不能糾正。鐵缺乏CKD患者缺鐵的發生率根據瑞金醫院、華山醫院等7家醫院的統計報告*：460例CRF患者，缺鐵的發生率為77.6%絕對缺鐵發生率為12.17%相對缺鐵發生率為65.43%*中華內科雜志2000(39)6：380-383如何監測缺鐵？鐵缺乏階段鐵缺乏（第一階段）：骨髓與肝臟中的鐵儲存減少。Hb水平正常。鐵缺乏性紅細胞生成（第二階段）：血紅蛋白分子中的血紅素部分鐵缺乏，使紅細胞生成速度減慢。Hb開始下降，血清鐵、TSAT降低，總鐵結合力升高，Hct基本正常。缺鐵性貧血（第三階段）：鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度顯著降低，鐵儲存耗竭。Hb水平下降。常用的評估“缺鐵”的幾項化驗血清鐵(SerumironSI)

可在一定程度上反映循環中的鐵量，包含可供形成紅細胞的Hb，但是因為變化甚大，不能單獨作為鐵的評估指標。因SI晝夜變化大，影響因素多，波動范圍可達20~30%，受感染、風濕病、腫瘤、個體差異等影響，所以判斷價值小。正常值：10～30umol/L血清鐵蛋白serumferritinSF

代表體內貯存鐵狀況，如儲存于肝、脾、骨髓、網織內皮細胞中的鐵，是判斷缺鐵的重要指標血清鐵蛋白水平過低或過高，可以用來最精確地判斷鐵缺乏或鐵負荷過重

急性期反應蛋白，急性炎癥時升高。轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白越低，病人鐵缺乏的可能性越大；而轉鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白越高，病人鐵缺乏的可能性越小正常值：20～180ug/L（ng/ml）總鐵結合力(TIBC)：Totaliron-bindingcapacity正常值：50～70umol/L

能與血漿中轉鐵蛋白全部結合時鐵的總量。血清中的鐵與轉鐵蛋白結合成復合物形式存在。轉鐵蛋白只有1/3被鐵飽和,尚有2/3的轉鐵蛋白未與鐵結合。當轉鐵蛋白全部與鐵結合時，鐵的總量即為總鐵結合力。它代表鐵的總量與轉移的鐵。轉鐵蛋白飽和度(TSAT)TransferrinSaturation

>20%血清鐵×100

總鐵結合力轉鐵蛋白飽和度反映可以用來生成紅細胞可獲得的鐵

是代表鐵的利用它反映了可用于紅細胞生成的鐵是判斷功能性缺鐵的重要指標體內鐵代謝的監測在EPO治療初期及增加EPO劑量時，靜脈補鐵患者應每月復查一次TSAT及SF達到目標Hb、Hct后，至少每3個月復查一次TSAT及鐵蛋白如靜脈補鐵每周大于1000mg時，在復查鐵代謝指標前應停藥2周，補鐵劑量在200~500mg/周時，應停藥7天。補鐵劑量在100~125mg/周，無須停藥。未接受EPO治療，且TSAT＞20%、鐵蛋白＞100g/L的患者，應3-6個月評價一次。如何補鐵?鐵劑的使用1HD-CKD患者：SF>200ng/ml;和TSAT>20%，或CHr（網織紅細胞血紅蛋白量）>29pg/cell。2ND-CKD和PD-CKD患者：SF>100ng/ml;和TSAT>20%。鐵劑治療的目標：口服鐵劑如果使用口服鐵劑，應是離子形式的鐵鹽。服用鐵劑前兩個小時內或后一個小時吃飯，都會導致鐵的吸收減少一半。維生素C不能提高亞鐵離子的吸收。病人如果不能耐受口服鐵劑，可以采用較小劑量、多次使用，以及開始低劑量、緩慢增加達到目標劑量的方法，并可試用不同的制劑，睡前服藥等。口服鐵劑在兒童的標準劑量為元素鐵2～3mg/(kg.d)。口服液體劑型的鐵劑對于小兒病人比固體劑型更易接受口服鐵劑的缺點含鐵率低，生物利用度低，療效差硫酸亞鐵20%，葡萄糖酸鐵11.5%，速立菲34%，力蜚能46%，消化道癥狀明顯，發生率高，患者難以耐受較大劑量。腎衰患者胃腸道吸收障礙，即使每天服用200mg元素鐵，仍不能滿足EPO治療時鐵的需要。口服鐵的其他副作用：口腔異味、牙齒著色、感染、心血管并發癥等。劑量與方法根據美國K/DOQI，2000推薦至少每3個月復查鐵代謝情況血清鐵蛋白SF﹤100ug/LTSAT﹤20%靜脈鐵劑治療是是否靜脈用鐵劑方案

絕對鐵缺乏的成年血液透析病人靜脈使用右旋糖酐鐵或葡萄糖酸鐵治療方案為，每次透析時靜脈注射100mg或125mg，分別10或8次對于維持性鐵劑治療及功能性鐵缺乏的治療及預防，推薦方案為每周靜脈注射右旋糖酐鐵25～100mg共10周，或每周31.25～125mg葡萄糖酸鐵共8周兒童應用靜脈鐵劑的劑量應根據體重調整（兒童血液透析病人推薦使用右旋糖酐鐵劑量：十次為一個療程）靜脈鐵劑的應用對右旋糖酐氫氧化鐵(科莫非)與口服琥珀酸亞鐵進行比較的隨機、對照、多中心研究來看，靜脈注射右旋糖酐鐵可以有效地糾正維持性血液透析患者的鐵缺乏，顯著改善rHuEPO的治療效果，明顯提高Hb和Hct的水平靜脈注射右旋糖酐鐵引起的不良反應包括與劑量相關的關節痛、肌痛以及與劑量無關的特異性反應(過敏反應及低血壓)。指南建議對血液透析病人以及對于口服鐵劑效果不佳或不能耐受的非透析及腹膜透析病人，可選擇應用靜脈注射鐵劑。同組CRF患者口服與靜脈補鐵的療效比較*:p＜0.05**p:＜0.001#p＜0.05※:Su-ChiunWuetal；ActaNephrologca1996:10:70-74靜脈鐵劑糾正貧血的益處減少住院天數，降低死亡率1,2減少透析費用3改善心功能參數(LVH、心臟輸出指數)3-5提高生活質量6身體機能和生命活力的提高安全感、飲食和睡眠習慣的提高提高了大腦的認知功能7減少功能性鐵缺乏阻礙EPO的效能85、PoweNRetal.JAmSocNephrol.1994Jan;4(7):1455-65.

6、CannellaGetal.NephrolDialTransplant.1991;6(1):31-7.

7、EvansRWetal.JAMA.1990Feb9;263(6):825-30.

8、HenryDH.Oncologist.1998;3(4):275-278.1、ChurchillDNetal.ClinNephrol.1995Mar;43(3):184-8.

2、CarlettiPetal.KidneyIntSuppl.1993Jun;41:S70-1.

3、SikoleAetal.ArtifOrgans.1993Dec;17(12):977-84.

4、PickettJLetal.AmJKidneyDis.1999Jun;33(6):1122-30.鐵的最佳狀態serumferritin200–500mg/lhypochromicredcells<2.5%TSAT30–40%,CHr35pg/cell.個體化治療總鐵劑量

=體重（kg）×(目標血紅蛋白-實際血紅蛋白)(g/l)×0.24+體內儲備鐵(mg)血液體積：70ml/kg體重≈7%體重，血紅蛋白中鐵含量：0.34%，常數0.24=0.0034×0.07×1000mg體內儲備鐵：500mg(15mg/kg體重)例：70kg×(110-70)×0.24+500=1172mg鐵2004年歐洲關于CKD患者貧血的治療最佳指南——鐵劑治療建議CKD患者合并慢性貧血，Hb如下時，應考慮進行有關貧血診斷的檢查。成年女性<11.5g/dl成年男性<13.5g/dl年齡>70歲的男性<12.0g/dlCKD患者目標Hb應保持在>11.0g/dl，或者在治療開始4個月內達到這個目標。EBPG鐵劑治療建議—在應用促紅細胞生成素刺激劑對CKD患者治療前，應對下列指標進行評價：Hb貧血程度MCVMCH貧血類型網狀紅細胞絕對數紅細胞生成活性鐵蛋白鐵儲存評價HRCTSATCHr

功能性鐵缺乏評價CRP炎癥評價對透析患者還應對透析頻率、充分性、EPO劑量進行評價。EBPG貧血的鐵劑治療建議Ⅰ：CKD患者如合并腎性貧血并接受紅細胞生成刺激劑（ESA）治療。無論是何種透析狀態，均應補充鐵劑以維持或達到指南中提到的靶目標。HD患者一般比非血透者需要的補鐵量要大。（B級證據）建議Ⅱ：因尿毒癥病人口服鐵劑吸收差，故靜脈注射是CKD患者的最佳補鐵途徑。（A級證據）EBPG貧血的鐵劑治療建議Ⅲ：靜脈補鐵治療目前尚無確切的最佳給藥頻率能被推薦。（C級證據）每周、或每月一次，100-200mg/次每次透析后20-60mg建議Ⅳ：在ESA治療的最初6個月里，理想的靜脈鐵劑注射量是25-150mg/W。（B級證據）一個隨機研究，在兩周內給予400-600mg的負荷量，之后再給25-150mg/W，療效優于沒有負荷劑量的相同方案。透析前患者每周一次200mg，共五次。EBPG理想鐵劑治療的標準高生物活性、高含鐵量毒性最低大劑量治療的可能性病人順應性高最經濟可醫保報銷注射鐵劑的發展歷史1950年代早期:大分子右旋糖酐鐵上市.(目前在歐美已沒有銷售)1950年代:葡萄糖酸鐵在歐洲上市.(商品名是:Ferrlecit)1990年代:蔗糖鐵上市.(商品名:Venofer維樂福)1992：低分子右旋糖酐鐵面世-Infed在美國上市.2001：低分子右旋糖酐鐵-Cosmofer在歐洲上市.全球已有50多個國家上市Cosmofer2003年:科莫非在中國上市靜脈鐵劑種類右旋糖酐鐵，葡聚糖鐵，科莫非CosmoFer–低分子右旋糖酐氫氧化鐵復合物注射液100mg/支，2ml，分子量150,000道爾頓，大分子右旋糖酐鐵，分子量265,000-400,000道爾頓。副作用1/8，節省EPO35-46%靜脈鐵劑種類葡萄糖酸鐵

Ferrlecit62.5mg/5ml蔗糖鐵

Venofer維樂福（瑞士生產，諾華公司代理銷售）100mg/5ml,氫氧化三鐵蔗糖復合物右旋糖酐鐵蔗糖鐵葡萄糖酸鐵化合物的穩定性高中低化合物的穩定性化合物的穩定性毒性低 毒性低 毒性高- 肝臟內無壞死 肝臟內有壞死- 無游離鐵釋放 有游離鐵釋放DIAR過敏反應 無DIAR或類過敏反應 -DIAR：右旋糖酐過敏反應靜脈鐵制劑Geisseretal.(1992)DrugResearch,42:1439-1452,Charytanetal.,AJKD(2001)37,300-7靜脈用鐵的制劑腎性貧血治療指南2000年，KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)KDOQIguidelinesin20032004,EuropeanBestPracticeGuidelines(EBPG)2006年，NationalKidneyFoundation–KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative(NKF-KDOQI)guidelines2008年，tochangethenameEBPGtoEuropeanRenalBestPractice(ERBP),itisdifficulttogeneratereal‘guidelines’becauseofthelackofsufficientevidence.TargetsforirontherapyIn2004,EBPGrecommendedlowerlimitsofferritinandTSATof,respectively,100ng/mland20%,withtargetrangesofrespectively200–500ng/mland30–50%.In2006,KDOQIdefinedthelowerferritinlimitonthebasisofCKDstatus100ng/ml(innon-HD-CKD)200ng/ml(inHD-CKD);ifserumferritinlevelsare>500ng/ml,ironadministrationshouldbediscouraged.NephrologyDialysisTransplantation200924(2):348-354;

血紅蛋白靶目標值EBPG2004KDOQI2006/2007ERBP:anaemiagroupposition,2008Definitionofanaemia

Hb<11.5inwomen<13.5inmen<70year<12inmen>70yearHb<11.5inwomen<13.5inmalesHb<12infemalesHb<13.5inmalesHaemoglobintarget>11g/dl;Hb>14g/dlnot

desirable(>12g/dlinCVD)GenerallyHb11–12g/dl,target

Hbshouldnotbe>13g/dlGenerallyHb11–12g/dltargetHbshouldnotbe

>13g/dlNephrologyDialysisTransplantation200924(2):348-354;

臨床研究——CREATETwolarge-scalerandomizedtrialsstudyingtheeffectofcompleteanaemiacorrectiononmortalityinpatientsnotondialysiswerepublishedinNovember2006.IntheCREATEstudy,603patientswithstage3and4CKDandmild–moderateanaemiawererandomlyassignedtoatargetHbrangeof13–15g/dl(normalrange)10.5–11.5g/dl(subnormalrange).Duringthe3yearsofthestudy,thenumberofcardiovasculareventswasnotsignificantlydifferentbetweenthetwogroups(58versus47)andtherewasnodifferenceinthefrequencyofdeathfromanycauseorcardiovascularcauses,norintheincidenceofhospitalization.However,patientsrandomizedtocompleteanaemiacorrectionhadashortertimeinneedofdialysis.臨床研究——CHOIRTheCHOIRstudywasanopen-labeltrialinwhich1432CKDpatientswererandomlyassignedtoachieveanHblevelof14.3g/dlor11.3g/dl.Themediandurationofthefollow-upwas16months,butthetrialwasstoppedearlyforsafetyandfutilitybecauseithadbecomeunlikelythatthegrouprandomizedtothehigherHbtargetwouldobtainanybenefitandwasassociatedwithanincreasedriskofreachingtheprimarycompositeend-point(death,myocardialinfarctionorhospitalizationbecauseofcongestiveheartfailureorstroke).inthehigherHbtargetgroupwereatsignificantlygreaterriskofall-causemortalityandarterio-venousaccess

thrombosis.

AnEvidenceReviewTeamanalysedalldatafromrandomizedcontrolledtrialsofanaemiamanagementinCKD,includingCREATE,CHOIRandfouradditionalstudiesnotincludedinthepreviousupdate.Combiningmortalityoutcomesfromeightstudiesinvolving3038subjectswithnon-dialyzedCKDrevealednodifferencebetweenthehigherandlowerHbtarget,butcombiningadversecardiovasculareventsfromsixstudiesinvolving2850subjectsshowedanincreasedriskamongthepatientsassignedtothehigherHbtargets(aRRof1.24,95%CI1.02–1.51)NewESAsThe2004revisionofEBPGandthe2006KDOQIguidelinesmaderecommendationsconcerningtheuseofthethreeESAsavailableatthattime:epoetinalpha,epoetinbetaanddarbepoetinalpha.Sincethen,twootherESAshavebeenintroduced:epoetindeltaandcontinuouserythropoiesisreceptoractivator(CERA).NephrologyDialysisTransplantation200924(2):348-354;

Amongdialysispatients,combiningmortality(fourstudies,2391subjects)orcardiovascularoutcomes(threestudies,1975subjects)showednostatisticallysignificantdifferencebetweenthehigherandlowerHblevel.NKF-KDOQIworkinggroupitsrecommendationsbystatingthattheHbtargetinpatientsreceivingESAsshouldgenerallybe11–12g/dlandnot>13g/dlbecause‘thepossibilityofcausingharmweighsmoreheavilythanthepotentialofimp-rovingthequalityoflifeanddecreasingtransfusions小結腎性貧血導致慢性腎衰病人的心血管疾病的獨立危險因素腎性貧血增加了ESRD病人的住院率和死亡率腎性貧血增加了ESRD病人的中風危險因素靜脈鐵劑＋EPO是治療腎性貧血的重要方法合理選擇和應用靜脈鐵劑，使病人獲得最大利益。應注意監測鐵狀態，防止出現鐵超負荷。謝謝大家總人口和透析病人

心血管疾病死亡率的比較Foleyetal.AmJKidneyDis1998.年死亡率％年齡普通男性普通女性普通黑人普通白人透析男性透析女性透析黑人透析白人25-3435-4445-5455-6465-7475-84>850.0010.010.1110100最佳補鐵目標值SF：200~500ug/LTSAT:30~50%低色素性紅細胞%：小于2.5%警戒補鐵水平：為了避免鐵劑的毒副作用，

SF不應大于800ug/L,TSAT不應大于50%口服與靜脈補鐵的療效比較對17例HD患者，伴絕對缺鐵或功能性缺鐵的腎性貧血先口服硫酸亞鐵320mg(元素鐵100mg/日)治療3-6個月，測定貧血與鐵代謝指標停藥一個月，復測上述指標，因療效不佳，開始靜脈鐵劑治療右旋糖酐鐵100mg，每次血透后靜滴，共10次，比較二者的療效。※:Su-ChiunWuetal；ActaNephrologca1996:10:70-74鐵劑與副作用鐵與感染鐵與心血管并發癥鐵與氧化應激貧血和心血管疾病：互為因果MetivierF,etal,NephrolDialTransplant,2000;15(suppl3):14-18血紅蛋白降低組織缺氧心臟做功增強左心室肥厚缺血性心臟病最終的結果：充血性心衰心絞痛急性心梗小結CRF患者缺鐵發生率高，缺鐵不僅是引起貧血而且影響EPO的療效。SF、TSAT是評估CRF患者缺鐵的二項最常用和簡便的指標，應定期(每1~3月)檢測。

SF<100~200ug/LTSAT<20%均提示患者缺鐵。SF<100ug/L或合并TSAT<20%,為絕對缺鐵。

SF正常或偏高,TSAT<20%為功能性缺鐵(相對缺鐵)。貧血是導致心衰的獨立危險因素危險因素心衰的危險因素P血紅蛋白每下降1g/dl1.49<0.0001年齡每增加10歲1.320.004糖尿病1.630.09心臟收縮功能障礙2.050.08血壓收縮壓每增加5mm汞柱1.320.0005白蛋白每下降0.5g/dl1.340.03薈萃研究，N=432;平均跟蹤時間：41個月HarnettJDetal,KI