NCCN卵巢癌臨床實踐指南（第二版）解讀卵巢癌?20NCCN卵巢癌包括輸卵管癌和原發腹膜癌臨床實踐

指南（第二版）解讀》李晶吳妙芳林仲秋近日，NCCN（NationalComprehensiveCancerNetwork）公布了《20卵巢癌包括輸卵管癌和原發腹膜癌臨床實踐指南（第二版）》。在近期臨床試驗的基礎上，新指南對20—年第一版指南進行了修訂。現對新版指南進行總結。一、?20_NCCN卵巢癌包括輸卵管癌和原發腹膜癌臨床實踐指南（第二版）》主要更新內容1.“對于不適合接受手術的m/IV期巨塊型腫瘤患者，可考慮新輔助化療+中間性細胞減滅術（化療前通過細針抽吸、活檢或穿刺術確定腫瘤性質）”。新版指南標明支持證據由2A升為1級，并指由化療前需經婦科腫瘤專科醫生評估，確定患者確實不適合立即接受手術治療。.完成化療后CA125升高者直到由現臨床癥狀時再進行治療的證據等級從2B升為2AO.對于“停止化療后完全緩解或停止6個月以上發生復發患者”，新版指南將她們進一步分為影像學/臨床復發和生第1頁共18頁化復發（生化復發指僅有CA125升高，但影像學未發現復發灶），并增加了：對于生化復發，可選擇參加臨床試驗；或繼續觀察直至由現臨床復發；或立即開始治療（2B級證據）。并強烈推薦復發患者參與驗證新藥療效的臨床試驗。.對于未完成全面分期手術的交界性腫瘤患者，新版指南將其分為希望保留生育功能和不希望保留生育功能區別對待。.新版指南指由“對于交界性卵巢腫瘤患者，有證據顯示淋巴結切除術和大網膜切除術可能發現潛在病灶從而使患者的期別升高，但同時也有證據顯示，淋巴結切除術和大網膜切除術并未改善總的生存期”。.在討論卵巢癌患者的化療原則時，新版指南特別指由，臨床醫生應熟練掌握化療毒性反應的處理方法并制定合理的減量方案。.與舊版指南相比，新版指南專門新增“藥物不良反應處理方式”一節，詳細內容請參閱下文。.討論復發性卵巢癌的治療方案時，新版指南指由，NCC聯家組推薦根據隨機對照試驗選擇多藥聯合化療，尤其在復發時。第2頁共18頁.對于未接受完整分期手術的惡性生殖細胞腫瘤患者，新版指南調整了無性細胞瘤和未成熟畸胎瘤（G1）的處理方式。這些患者的后續治療需要結合影像學檢查結果，如果影像學檢查發現腫瘤且腫瘤標記物升高，可根據患者對于生育的要求選擇保留生育功能的全面分期手術或不保留生育功能的分期手術；如果影像學檢查未發現腫瘤但腫瘤標記物異常升高時，可選擇觀察（2B級證據）；如果影像學檢查和腫瘤標記物均無異常時，則按照腫瘤的分化和期別進行治療。.對于惡性性索間質腫瘤，在完成系統分期手術或保留生育功能的系統分期手術后，對于I期高危型患者（腫瘤破裂、G3）或中危型患者（腫瘤包含異質性成分），20—年指南推薦的治療方法共三種，分別是①觀察（2B級證據）；使用含粕方案進行化療（2B級證據）；放療（2B級證據）。新版指南中刪去了③。.對于卵巢癌肉瘤患者，20—年指南推薦的治療方法為期患者接受化療或按照上皮性卵巢癌進行治療，nn期及復發患者均按照上皮性卵巢癌進行治療。新版指南指由所有期別的卵巢癌肉瘤患者或復發患者均按照上皮性卵巢癌進行治療。第3頁共18頁.針對性索間質腫瘤，新版指南新增了WHO1理學分類方法（詳見下表）。WHO!織學分類病理學性質顆粒細胞瘤Granulosacelltumors成年型Adult惡性幼年型Juvenile惡性卵泡膜細胞瘤Thecoma普通型卵泡膜細胞瘤Thecomastypical良性黃素化型卵泡膜細胞瘤Thecomas,lutenized潛在惡性有絲分裂指數增加型卵泡膜細胞瘤Thecomawithincreasedmitoticfigures潛在惡性纖維瘤Fibroma細胞性纖維瘤Cellularfibroma潛在惡性有絲分裂指數增加型纖維細胞瘤Cellularfibromawithincreasedmitoticfigures潛在惡性纖維肉瘤Fibrosarcoma惡性含有少量性索間質成分的間質細胞瘤Stromaltumorwithminorsexcordelements良性硬化性間質瘤Sclerosingstromaltumor良性環管狀間質瘤Signetringstromaltumors良性未分類腫瘤Unclassified潛在惡性睪丸支持細胞-間質細胞瘤Sertoli-Leydigcelltumors高分化Welldifferentiated潛在惡性中分化Intermediatedifferentiation惡性低分化Poorlydifferentiated惡性伴有異質成分Sertoli-Leydigtumorswithheterologouselements惡性睪丸支持細胞瘤Sertoli第4頁共18頁celltumors潛在惡性睪丸間質細胞瘤Leydigcelltumors良性間質細胞瘤Stromal-Leydigcelltumors良性含有環狀小管的性索間質瘤Sexcordtumorswithannulartubules(SCTAT)惡性合并Peutz-Jeghers綜合癥的微小型SCTATMicroscopicSCTATassociatedwithPeutz-Jegherssyndrome良性兩性胚胎細胞瘤Gynandroblastoma惡性/潛在惡性未分類的性索間質瘤Unclassifiedsexcordstromaltumors潛在惡性雷體名田胞瘤Steroidcelltumors惡性二、《20__卵巢癌包括輸卵管癌和原發腹膜癌臨床實踐指南（第二版）》主要內容（一）上皮性卵巢癌1.指南強調細針抽吸并不適用于可疑早期卵巢癌病例，因可能會引起囊腫破裂從而導致惡性細胞腹腔內播散，只適用于估計不能手術的大塊灶的病例。腫瘤標志物除了CA125外，提由了血清HE4也可以作為特異性標志物。.上皮性卵巢癌的初始治療卵巢癌的癥狀及體征包括：腹部或盆腔包塊、腹水、腹脹、腹圍增加、盆腔或腹部疼痛、進食困難或很快由現飽腹感、尿路癥狀（尿急或尿頻）。卵巢癌的初始治療方式以手術為主，可行剖腹探查+全子宮及雙附件切除術，同時進行全面分期手術。有生育要求的患者，經過全面的分期術確定腫瘤局限于一側卵巢時（IA或第5頁共18頁IC）,無論腫瘤分化程度如何，都可以保留子宮和健側附件以保留生育功能。nw期患者行腫瘤細胞減滅術。對于不適合立即接受手術的m/w期巨塊型腫瘤患者，是否選擇新輔助化療仍有爭議。EORTC-GCGNCIC-CTG兩項前瞻性隨機對照研究均證實，新輔助化療聯合中間性細胞減滅術的治療效果與直接行細胞減滅術患者的總生存時間在兩組間無差異（中位總生存期分別為29和30個月），但新輔助化療組的并發癥發生率較低。因此，這些患者初治時也可選擇新輔助化療（1級證據）+中間性細胞減滅術。但以下幾點需要注意：①化療前必須通過細針抽吸、活檢或腹水細胞學進行病理學診斷，確診為卵巢癌；由婦科腫瘤專科治療時，患者的預后可得到改善，因此，是否選擇新輔助化療，必需由婦科腫瘤專科醫生評估，確定患者確實不適合立即接受手術；盡管新輔助化療聯合中間性細胞減滅術不會影響患者的預后，但支持這一結論的臨床研究在試驗設計方面仍存在一定缺陷。因此，NCCN“家組指由，只有病變廣泛確實無法手術的m/w期患者才適合在初治時接受新輔助化療聯合中間性細胞減滅術。如果估計腫瘤能夠通過手術切除，仍應選擇先做手術，手術后再化療。只有更多更可信的證據支持使用新輔助化療聯合中間性細胞減滅術時，這一方案才可作為首選。第6頁共18頁.初治手術需要遵循的手術原則選擇下腹正中縱切口，術中冰凍切片病理檢查有助于判斷腫瘤的良惡性。（1）病灶局限于卵巢或盆腔：應完成完整的分期手術，因有約30%勺病例進行完整的手術分期后分期升級。進入腹腔后抽吸腹水行細胞學檢查。然后對腹膜表面進行全面視診，可能潛藏轉移的腹膜組織或粘連組織都要進行病理活檢。如果沒有明顯可見的腹膜病灶，則需進行隨機活檢并至少包括以下部位：雙側盆腔、雙側結腸旁溝、膈下（也可使用細胞刮片進行膈下細胞學取樣和病理學檢查）。手術過程中應切除子宮、雙側附件、大網膜并盡力完整切除腫瘤保持不破裂。需要保留生育功能者，在符合適應癥的前提下可保留子宮和健側附件。此外盆腔和腹主動脈旁淋巴結系統性切除術也是分期手術的重要組成部分。盆腔淋巴結切除術的范圍包括骼內外血管表面和內側的淋巴脂肪組織、閉孔窩內位于閉孔神經前方的淋巴脂肪組織，最好也將骼總血管周圍的淋巴脂肪組織一并切除。行腹主動脈旁淋巴結切除術時，需要將位于下腔靜脈和腹主動脈表面及兩側的淋巴脂肪組織全部切除，上界至少達到腸系膜下動脈水平，最好達到腎血管水平。對于交界性卵巢腫瘤患者，有證據顯示淋巴結切除術和大網膜切除術可能發現潛在病灶從而使患者的期別升高，但同時也有證據顯示，切除淋巴結并未改第7頁共18頁善總的生存期。另外惡性性索間質瘤患者的分期手術可不切除淋巴結。（2）病灶達到上腹部：行細胞減滅術，力求使殘留腫瘤病灶直徑小于1cm,即達到了滿意的腫瘤細胞減滅術。術中仍應取腹水或行腹腔沖洗進行細胞學檢查，即使這種做法可能不影響卵巢外病變的分期切除子宮及雙側附件。切除所有受累的大網膜及一切肉眼可見病灶。切除能夠切除的腫大或可疑淋巴結。盆腔外腫瘤病灶w2cm者（即IIIB期）應切除雙側盆腔及腹主動脈旁淋巴結。為達到滿意的減瘤術，可根據需要切除腸管、脾臟、部分肝臟、膽囊、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管，當病灶累及膈下組織時，可行膈肌剝除術。在遵循上述手術原則的基礎上，部分I期患者也可通過腹腔鏡完成手術，但手術應當由有經驗的婦科腫瘤專科醫生完成，這種情況常見于預防性卵巢切除術中意外發現卵巢癌時。卵巢惡性腫瘤患者保留生育功能的指征為：所有期別的惡性生殖細胞腫瘤和交界性腫瘤、IA和IC期上皮性卵巢癌、IA和IC期性索間質瘤。除了惡性性索間質瘤進行分期手術時可不切除淋巴結，其他保留生育功能者都必須完成全面分期手術（包括淋巴結切除）以排除更晚期疾病。原發性粘液性卵巢癌并不常見，發現粘液性卵巢癌時，必須對患者進行全面的評估以排除消化道轉移癌。粘液性卵巢癌第8頁共18頁應行闌尾切除術。其他上皮性腫瘤懷疑卵巢腫瘤有可能是轉移時也應切除闌尾。上皮性卵巢癌和腹膜癌患者接受細胞減滅術后，如果殘留腫瘤體積較小，術中可放置腹腔化療管以便術后進行腹腔化療。對于接受姑息治療的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下輔助性手術：腹腔穿刺術、胸腔穿刺術、胸膜剝脫術、輸尿管支架放置術、腎造痿術、腸道梗阻解除術、胃造口術、血管內置管術、停留式腹膜腔或胸膜腔插管置管術、腸道支架放置術及可視胸腔鏡檢查術。4,完整分期手術后的輔助治療上皮性卵巢癌患者接受完整分期術后，主要根據腫瘤期別和分化程度來確定后續治療方案。NCCM殍南不推薦根據體外藥物敏感試驗來選擇化療藥物，并建議每化療2?4療程后進行評估，以確定化療療效。⑴IA或IB期、G1患者因單獨手術治療術后的生存率超過90%故術后可以不化療，G2可以觀察、也可以接受紫杉醇+卡粕方案靜脈化療，共3?6療程。IA或IB期、G3和所有IC期及透明細胞癌患者均需接受靜脈紫杉醇+卡粕方案化療，共3?6療程。12）n、田和w期的患者，術后化療可選擇：①滿意細胞減滅術后殘余病灶vicm的田期患者（GOG172式驗結果，第9頁共18頁腹腔化療比靜脈化療生存期延長16個月：65.6對比49.7個月，P=0.03,1級證據）和n期患者可行腹腔化療；靜脈化療。化療推薦使用紫杉醇類+粕類方案，共6?8個療程（1級證據）。患者在化療期間，需要至少每2?3個周期進行1次盆腔檢查，如有必要還需進行全血細胞計數（包括血小板）、生化檢查和影像學檢查，在每次化療開始前可抽血檢查CA125的變化情況。指南推薦的紫杉醇+粕類方案共4種（均為1級證據），分別是①紫杉醇135mg/m2（靜脈維持24小時，第1天）；在紫杉醇靜脈用藥結束后（第2天）使用順粕75?100mg/m2腹腔化療；第8天再使用一次紫杉醇腹腔化療，60mg/m2（體表面積上限為2.0m2,），間隔3周，共6療程。②紫杉醇175mg/m2（靜脈維持3小時），隨后使用卡粕（AUC=5.0?7.5,靜脈維持1小時，第1天），間隔3周，共6療程。③多西他賽60?75mg/m2（靜脈維持1小時），隨后使用卡粕（AUC=5.g6.0,靜脈維持1小時，第1天），間隔3周，共6個療程。④紫杉醇80mg/m2（靜脈維持1小時，第1、8、15天），卡粕（AUC=6靜脈維持1小時，第1天），間隔3周，共6療程。第10頁共18頁上述化療方案毒副反應有所不同，多西他賽/卡粕方案主要是中性白細胞減少。紫杉醇/卡粕3周療方案主要是周圍神經感覺異常。紫杉醇周療方案主要為貧血。腹腔化療方案主要是粒細胞減少、感染、疲勞、腎毒性、腹痛和神經毒性，在初期研究中，因為毒副反應太大只有42%勺患者能夠完成6個療程的化療。后來隨著經驗的增加，能耐受的患者的比例逐步增加。把順粕劑量降為75mg/m2或快速輸注有助于減少毒性。腹腔化療也可以用于輸卵管癌、原發性腹膜癌和癌肉瘤患者。紫杉醇周療方案的毒性反應也比3周靜脈化療方案大，退由治療的比例也較高。但也有研究表明周療比3周靜脈化療方案能改善PSF（28對比17個月，P=0.0015）和3年生存率（72%寸比65%P=0.03）。目前已有證據顯示一線治療時可使用貝伐單抗進行維持治療。但是目前的試驗結果（尤其是GOG021部口ICON7）只顯示一線治療中加用貝伐單抗只是短期延長患者的無進展生存期（約2.4個月）。由于上述試驗尚未公布最終的患者總生存時間，而且支持使用該藥的證據質量強度較弱，因此，專家組推薦患者參與臨床試驗。此外，指南還特別指由，NCCNA家組目前不推薦將貝伐單抗作為與紫杉醇+卡粕聯合使用的常規一線治療藥物。第11頁共18頁5,未完成全面手術分期時的處理若患者已接受手不完整的分期手術（指子宮、附件、大網膜未切除、分期記錄不完整、有可能被切除的殘留病灶），應根據腫瘤的期別和分化程度確定后續處理方案。疑為IA或IB期的G1患者，可完成全面分期手術；疑為IA或IB期的G2患者，可選擇：①沒有可疑病灶，若選擇觀察不化療者需完成手術分期，選擇化療6療程者可不進行手術分期；②有可疑病灶者完成分期手術。IA或IB期的G3患者，或IC期（G1?G3）患者，疑有殘留病灶者需完成手術分期，無殘留病灶者可化療6療程或完成手術分期。n,m或IV期患者，有潛在可切除的殘留病灶，行腫瘤細胞減滅術；懷疑有無法切除的殘留病灶，可選擇直接化療6?8療程，也可先行3?6療程化療，然后再行全面分期手術，術后再化療。另外，透明細胞癌均按G3級處理。6 .上皮性卵巢癌患者初始治療結束后的隨訪患者達到完全緩解后（沒有證據提示存在殘留病灶時才可確定為臨床完全緩解，需要滿足的條件包括：體格檢查未發現異常體征、CA125陰性、CT檢查未發現病灶且淋巴結最大直徑小于1cm）,①前2年每2?4個月隨訪一次，第3?5年每3?6個月隨訪一次,5年后每年隨訪一次；第12頁共18頁原來CA125或其他腫瘤標記物升高者，每次隨訪時復查CA125或其他腫瘤標記物；如有指征，行全血細胞計數和生化檢查；盆腔檢查；有指征者行胸部/腹部/盆腔CT；MRI、PETCT或PET檢查（支持PET為2B級證據）；有指征者行胸片檢查；既往未進行家族史評估者，則需要進行家族史評價。對于n,m和IV期患者治療結束后達到臨床完全緩解者，可選擇觀察隨訪或參加臨床試驗或使用紫杉醇進行維持治療（2B級證據）。指南推薦的紫杉醇維持治療方案為：紫杉醇135?175mg/m2,4周療，共12療程。n,III和IV期部分緩解或進展者，按照持續或復發性腫瘤處理。.隨訪發現腫瘤復發時的處理方法按照患者既往有無化療時和復發類型可分為三種情況：①CA125升高或臨床復發而既往未接受化療，可行影像學檢查（如臨床需要行胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PETCT或PET檢查），之后按初始治療原則處理；CA125持續升高且既往曾接受化療，可行影像學檢查，之后可選擇延遲治療直至臨床復發、立即按復發腫瘤治療或參與臨床試驗;第13頁共18頁臨床復發且既往曾接受化療，可先行影像學檢查，再按持續或復發性腫瘤進行治療。8 .腫瘤持續或復發時的治療初始化療過程中腫瘤進展或穩定者，可選擇：①參加臨床試驗；支持治療；按復發治療方案進行治療。對于初始治療后完全緩解，停止化療后v6個月發生復發（粕耐藥型）或n、田和w期部分緩解的患者，可選擇：①參加臨床試驗；按復發治療方案進行治療；觀察（2B級證據）。對于化療停止6個月以上發生復發的卵巢癌患者（粕敏感型），可分為影像學/臨床復發或生化復發（CA125升高但影像學未發現復發灶）。對于影像學/臨床復發，可考慮二次細胞減滅術，術后再選擇：①參加臨床試驗；②以粕為基礎的聯合化療；③按復發治療方案進行治療。對于生化復發患者，可選擇：①參加臨床試驗；推遲治療直至由現臨床復發；立即按復發方案開始治療（2B級證據）。新版指南特別指由，強烈推薦復發患者參與驗證新藥的臨床研究。第14頁共18頁從CA125升高到由現臨床復發的中位時間為26個月。已有證據顯示，CA125升高后立即開始化療并不能改善患者的預后。內分泌治療對于接受粕類藥物后發生復發的卵巢癌患者治療效果極為有限，目前，用于CA125升高的復發性患者，只有他莫昔芬等內分泌治療（2B級證據）。如果患者已連續復發兩次，她們再次接受治療后獲益的可能性極小。對于這些患者，處理時要注意遵循個體化原則。對于粕敏感型復發患者，推薦含粕方案化療（1級證據），首選方案包括卡粕+紫杉醇、卡粕+紫杉醇周療、卡粕+多烯紫杉醇、卡粕+吉西他濱（已有證據顯示該方案可延長無進展生存期）、卡粕+脂質體多柔比星（已有證據顯示該方案可延長無進展生存期）、順粕+吉西他濱。單藥化療首選卡粕或順粕。對于粕耐型復發性患者，推薦首選非粕類單藥化療，包括多烯紫杉醇、依托泊昔（口服）、吉西他濱、脂質體多柔比星、紫杉醇周療或拓撲替康。上述藥物的活性相似，用藥后的緩解率分別為拓撲替康20%吉西他濱19%脂質體多柔比星26%依托泊昔（口服）27%多烯紫杉醇22%紫杉醇周療21%近期的研究結果顯示，拓撲替康周療毒性反應的發生率及嚴重程度均低于5天用藥，間隔3周方案。第15頁共18頁對復發卵巢癌可能有效的其他單藥包括六甲蜜胺、卡培他濱、環磷酰胺、異環磷酰胺、伊立替康、奧沙利粕、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、培美曲塞和長春瑞濱。現有研究顯示，使用白蛋白結合型紫杉醇后的緩解率為64%培美曲塞為14%異環磷酰胺為12%對于粕敏感和粕耐藥型復發性卵巢癌，貝伐單抗也是一種有效的藥物，緩解率為21%對于無法耐受細胞毒性藥物的復發性卵巢癌患者和腫瘤對細胞毒性藥物無反應的復發性患者，可接受內分泌治療，可用藥物包括他莫昔芬、阿那曲嚏、來曲嚏、醋酸甲地孕酮和亮丙瑞林。局部放療也可作為一種姑息性治療方式。近期的研究發現，一種名為Olaparib（AZD2281）的聚腺昔二磷酸核糖聚合酶（PARP抑制劑對粕敏感性患者具有顯著的活性，但它只對部分化療耐受性卵巢癌患者有效（與BRCAI性患者相比，該藥對具有BRCA-1和BRCA-2突變的患者更為有效）o9 .化療原則和化療藥物反應的處理方法（1）化療總原/r