美國FDA高純水系統檢查指南注釋：這份文件是檢查員和其他FDA人員的參考資料。這份文件不約束FDA,不授予任何人任何權力、特權、利益或豁免權。題的檢查。如同其它指南一樣，它并不是包含一切的，但是提供了對高純水系統的檢查和評價的背景及指導。微生物實驗室的藥物質量控制檢查指南5月）提供了另外的指導。1、系統設計備的最終清洗。蒸餾和反滲透膜過濾是USP中列出的生產注射用水的唯一可接受方法。但是，在原料藥和生物技術及一些國外公司中，超濾由于可以使內毒素量減到最少而用于那些針用原料藥中。藥，它們的配制中使用純化水。純化水也適用于外用藥、化妝品和口服制劑。設計的另一個考慮因素是系統溫度。我們發現熱比能源節省的花費要大得多。系統是否循環或單向也是設計中的一個重要考慮因素。明顯地，持續流動的水受高水平污染的可能性較低。一個單向水系統基本上是一個死角。最后，可能最重要的考慮因素是風險評估或要求的質量水平。同時也應該認識到不同的產品要求不同質量的水。注射劑要求無內毒素的高純水。外用和口服制劑要求較低純度的水，并無內毒素要求。即使對于外用和口服制劑也有許多因素決定了不同質量的水。比如，抗酸劑中的保護劑并不是總是有效的，因此必須制定嚴格的微生物限度。質量管理部門應該評估使用他們系統的水生產的每一個產品，并確定在微生物最敏感的產品基礎上建立的微生物糾偏限度。替代系統中嚴格的微生物限度，廠家在敏感藥物的生產過程中可能增加去除微生物的步驟。2、系統驗證高純水系統驗證用到的一個基本參考材料是第4號注射劑相關技術報告，題目是“注射用水系統驗證的設計理念”。簡介提供了指導，提到“驗證經常涉及適當挑戰性試驗，但水系統中引入微生物是不合適的；因此，信心是建立在微生物質量的定期檢測和特定檢測點的監測設備的安裝基礎上，以確保整個系統正常運行及連續履行它的預定功能”。告的變更。程的每一個步驟后和每個使用點都要每天取樣，并持續2到4周。使用點的取樣程序應該反映取樣過程，例如，如果通常加上一根軟管，就應該在軟管末端取樣。如果SOP要求在那個使用點用水前沖洗管線，那么取樣要在沖洗后進行。在2-4周結束時，公司應該進一步完善了水系統操作SOP。水系統驗證的第二階段是證明當按照SOP操作時，系統能持續地生產符合要求的水質。取樣與初始階段方式、周期相同。這個階段結束時，數據證明系統能穩定生產符合要求的水質。驗證的第三階段是證明當水系統按照SOP運行較長時間，它能穩定生產符合要求質量的水，如原水質量的任何變化將影響運行，并會影響最終水質，這將在這個驗證階段進行考察。要按照日常監控程序和頻率進行取樣。對于注射用水系統，每天至少對一個使用點進行取樣，所有用水點每周都能取樣。當公司獲得了全年有價值的數據后，水系統驗證完成。然而以上驗證計劃并不是系統驗證的唯一方法，它僅包含了水系統驗證的要點。首先，必須有數據支持SOP。第二，必須有數據證明SOP有效，而且系統能穩定地生產滿足要求的水。最后，必須有數據證明原水季節性變化不對系統運行或水質產生負面影響。驗證的最后部分是數據的整理，并在最終報告里得出驗證結論。最終驗證報告必須由負責水系統運行和質量保證的人簽名。一個典型事例是防止系統污染的操作程序失敗，非無菌空氣在排水后殘留在管道里。在圖1表示的系統里，當使用點操作結束沖洗洗滌器或連接管排水時，易發生具代表性的問題。在排水后，閥門關閉。如果在下一次使用時，靠近循環系統的第一個閥門先開啟，則在排水后殘留在管道里的非無菌空氣將污染系統。操作程序的解決方法是在使用第一個閥門沖洗管道前必須先開啟第二個閥門。3、微生物限度注射用水系統考慮微生物結果，對于注射用水，要求基本上無菌。因為在非無菌區頻繁取樣并非真正無菌，可能由于取樣錯誤偶爾發現低菌落數。FDA政策是將少于10CFU/100ml作為一個可接受的糾偏限度。對于水沒有通過或失敗的限度。所有限度都是糾偏限度。當糾偏限度超過時，公司必須調查問題的起因，采取措施糾正問題，并對使用該種水生產的產品的微生物風險進行評估，并對調查的結果進行歸檔。關于取樣尺寸，當注射用水系統取樣時推薦100-300mL。取樣體積少于100mL是不可接受的。要尤其關注注射用水的內毒素問題。注射用水必須可能通過了LAL內毒素的測試，但微生物不一定符合要求，監測注射用水系統的內毒素和微生物指標都是重要的。純化水系統USPXXIICFTAmL500USPXXIImL100沒有建立起來（除了EPA標準）。FDA規定任何高于100CFU/mL的糾偏限度是不可接受的。藥物質量控制檢查指南中指出的，是污染的特異菌種，不是指所有可鑒定的菌落數目。系統中均勻分散的，取樣不一定能反映污染物的類型和水平。一個樣品中測出10CFU/mL，在連續的下一個樣本中測出1001000CFU/mL因此，在使用高純水系統生產非無菌產品中建立容許的污染物水平要理解產品的用途，劑型（防護系統）和生產過程。例如，抗酸劑沒有一個有效的防護系統，要求一個糾偏限度在100CFU/mL以下。USP在關于非無菌產品的微生物屬性的專論中提供了一些指導。它指出“非無菌藥物中微生物應根據產品的用途，產品的性質和對使用者潛在的危害來進行評估”。因此，并不在一些具體專論中列出微生物指標，而要求每一個廠商對他們的產品及生產工藝進行評價。對于水系統而言，凡是與高風險產品用水有關的，要建立污染物可接受的污染糾偏限度，不可超過最大值等。4、注射用水系統在注射用水系統的審核和評價中，要注意幾點。大多數蒸餾設備的生產商推薦原水預處理，并明確要求反滲透處理單元。原水水質在系統生命周期內往往隨季節變化和藥廠設施無法控制的其它外在因素而變化。例如，在春天，我們知道革蘭陰性菌將大量繁殖。并且新的建筑可能造成舊的總管路中儲水的損耗，這將引起不同菌群的重污染水流入。水系統應設計成在這些可預見極限內運行。明顯地，摸索極限的唯一途徑是定期檢測原水水質。如果原水是來自市政水系統，那么市政當局測試報告也可以代替內部檢測。5、蒸餾器圖3-圖5描述了注射用水系統的典型示圖。現在大多數新系統采用多效蒸餾器。在一些設施中，曾有被內毒素污染的依據。由于蒸餾器中原水閥和液面控制的故障，原水滴進入蒸餾器，內毒素污染就會發生。約有50升的注射用水，由于這些水在冷凝器中要存放長達幾天（如，超過周末），所以相信這是產生內毒素水平超標的原因。2.5到3的對數值減少。因此，在原水中內毒素偶爾高達250EU/ml內毒素水平超過0.25EU/ml，蒸餾器的預處理系統僅包括一個去離子系統而沒有超濾、反滲透或蒸餾。除非公司有合適的預處理系統，否則他們很難保證系統是有效的。生的任何變更、驗證報告和日常監測數據以確定系統是否以一種受控狀態運行。電導儀用于水系統中監測化學質量，不能監測水的微生物情況。3-5查是有必要的。6、熱交換器計被用于預防止熱交換器滲漏時原水對蒸餾水可能的污染。FDA檢查員“熱交換器的污染避免”的技術指南討論了與熱交換器相關的設計和潛在問題。這份指南指出防止泄漏引起污染的兩種方式。一種是提供連續監測壓差的壓差表以確保在清潔流體邊保持較高壓力。另一種是利用雙管程類型的熱交換器。（在冷水端器中的冷卻水不要排干。7、儲罐在熱系統中，通常給帶夾套的儲罐加熱，或在一個隔離的儲罐之前設置一個熱交換器以維持溫度。儲罐討論最多的一個部分是通氣過濾器（呼吸器）。我們期望有一些完整性試驗以確保它是完整的。為保護疏水性過濾器不被冷凝液或水阻塞，過濾器因此，我們希望呼吸器應安裝在儲罐上容易接觸的地方。不能因為注射用水系統相對來說是較新以及采用了蒸餾法，就認為不會發生問題的。在注射劑廠家的檢查中，系統是1984年裝配的（參照圖6）。初看比較復雜，其實相對簡單的。圖7是系統的框架。對這家廠檢查結論包括“注射用水操作程序未制定定期全面地沖洗或排干。系統與外界空氣及房間環境是相通的。配置設備是由不密閉的，帶蓋的敞開式容器組成。注射用水儲罐是不密閉的，而且從不取樣測試內毒素?！币驗檫@些和其他問題，公司幾個產品被召回并停產。8、泵排水口。假單細胞物種污染在他們水系統中定期地被發現，這部分歸因于泵僅僅定期運行。9、管道PVDFPVDF管的一個主要問題是它要求相當多的支撐。當這種管被加熱時，它容易下垂并可能擠壓焊接（熔合）處從而導致滲漏。此外，至少在開始，氯化物水平是高的。在生物制藥工業中，產品輸送系統如有低度金屬污染就可能加速藥物制劑的降解，而使用這種PVDF管道就可以避免金屬污染。管道的一個常見問題是“盲管”。大容量注射劑規則限定盲管是指不使用的部分管道在長度上不得大于使用管道軸線直徑的6倍，應該指出的是這是為熱（75-80℃）循環系統而制定的。對于較冷（65-75℃）的系統，管長中任何落差或任何長度管道的不使用部分都有生成生物膜的潛在可能性，如可能應該盡量避免，或制定專門的清潔程序。在制藥用水系統中應不允許有螺紋接口。所有管道接口必須使用衛生接口或焊接。衛生接口常用于管道與閥門、容器連接處，以及管道與那些由于維護或替換必須拆卸的設備連接處。因此，對公司的清潔程序以及管道實際情況，在審查時應檢查并評估。10、反滲透生產注射用水的另一個可接受方法是反滲透法。但是，因為系統是冷的，且反滲透不是絕對的，微生物污染是可能的。圖8表示了幾年前使用的一個系統。這個系統中有五個平行的反滲透單元。因為反滲透過濾不是絕對的，所以過濾器廠家推薦至少串聯安裝兩個反滲透過濾器。這個圖也表示了在反滲透單元下游的紫外除菌器。這個燈用來控制微生物污染。系統中也用到球閥。因為在閥門關閉時閥的中心將留有部分水，這些閥不認為是衛生的。這些死水易滋生微生物，并是生物膜的產生的起始點。75-80℃9正如顯示的，大多數這樣的系統使用PVC或一些塑料管。因為這些系統典型地是不加熱的，系統中許多節點常受到污染。PVC管的另一個潛在問題是管是可拔出的。檢查這樣一個注射用水系統要保證符合USP規定，并保證沒有可拔出的管。系統也可有0.2微米使用點過濾器，它能減低系統中的微生物污染水平。然而在這樣的系統中主要關注的是細菌內毒素，一個過濾器可以減少微生物污染，但對內毒素污染無效。如果系統用到過濾器，必須說明目的。例如去除粒子或減少微生物污染，同時依據系統驗證期間的原始數據說明過濾器將被更換的頻率。如以前討論的一樣，因為實際檢測用的水體積，微生物測試給系統中污染水平提供了很好的指標值。因此，取樣點要設置在0.2微米終過濾器前，否則微生物測試將沒有意義。（系統總能力是大約30加侖他們嘗試著讓系統停止約一天。圖9顯示在起始瞬間（在上午9點），微生物和細菌內毒素的水平測不出。一天后，靜態非循環系統被發現污染。每小時一次12點取最后一個樣后，系統用0.5日常取樣未發現微生物污染。這就是FDA推薦非循環水系統每天排干，水不允許留在系統里的理由。11、純水系統10價，但也存在一些與它有關的問題。為了達到最優功效，要求溶解的臭氧殘留在系統中。這造成了職工的安全問題和制劑的使用問題。0.45mg/L水平的溶解臭氧在系統里最長殘留5到6小時。70但是在消毒后立刻取樣，并不是在運行結束后。因此，結果是沒有意義的。1112整個系統是一個死角。圖11也表示了一個0.2如果過濾器下游的閥門關閉太快，水壓將倒轉引起“氣球”。管道震動是高反向壓力的一個可見表象，而過濾器表面上逆流通道污染是一個真正的問題。這個系統也包含幾個使用點上垂直落差。在消毒過程中，最終閥門“爆裂”是重要的，以使管路中所有的彎管和彎頭充滿水，因此可以完全暴露在消毒劑中。應該指出僅僅因為這是一個單向系統，它是不充分的。在驗證數據基礎上，有了好的標準操作規程對系統進行例行的熱沖洗，這是可以接受的。一套非常長（超過200碼）的系統帶有超過50個出口，被發現是可接受的。這個系統每天用80℃水對所有出口沖洗。（FDA測試后（FDA測試后中被發現。這個系統（圖13）個軟管非常難清洗。紫外燈必須正確維持運行。圍在燈炮上的玻璃套管必須保持清潔，否則他們的功效將降低。在多燈泡單元中必須確定系統中每一個燈泡都是正常的。必須記住最好的紫外燈將僅殺死整個單元中90%的生物體。12、工藝用水目前在USP標準第4頁的總注釋章節中允許飲用水生產藥物。有人建議任何制劑必須使用純化水、注射用水或無菌水的一種生產。在這兩種評論上存在一些矛盾，因為純化水必須用在片劑的制粒，而飲用水能用在制劑的最終純化。FDA化學原料藥檢查指南關注制藥用水的質量，尤其是那些使用在注射用藥物中。在藥物中發現微生物或內毒素污染水平超標，污染源頭就來自使用的純化水。當時，注射用水不必用在注射用藥物的合成或純化最終步驟。但是，如注射用藥物工藝的最終階段使用的水系統應該被驗證，能保證內毒素或微生物的污染最少。高分子內毒素的污染。正如反滲透一樣，超濾不是絕對的，但它能減少數目。此外，正如以前討論的其它冷系統一樣，維護系統需要大量的保養。對于非注射用藥物的生產，仍然要關注微生物，雖然不及對注射級藥物的程度。在世界上一些地區，飲用水（用氯消