精品文檔精品文檔精品文檔精品文檔肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識發(fā)布日期：2015-10-31制定者：肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會出處：中華臨床感染病雜志,2015,08(05):402-406.膽汁淤積(Cholestasis)膽汁淤積(Cholestasis)是指膽汁合成、分泌異常，以及肝內(nèi)外膽管討。IHC是指肝內(nèi)膽汁酸代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，早期往往無不適癥狀，僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(Alkalinephosphatase，ALP)和γ中膽汁流動的機(jī)械性或功能性障礙，繼而使得膽汁成分入血所致的臨床癥候1](Intrahepaticcholestasis討。IHC是指肝內(nèi)膽汁酸代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，早期往往無不適癥狀，僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(Alkalinephosphatase，ALP)和γdiseases，CLD)、妊娠相關(guān)肝內(nèi)膽汁淤積、新生兒肝內(nèi)膽汁淤積以及遺傳GammaGGT) 升高，以后可表現(xiàn)為乏力、瘙癢尿色加深和黃疸等[1]。IHC常見于膽汁淤積性肝病(Cholestaticliver diseases，CLD)、妊娠相關(guān)肝內(nèi)膽汁淤積、新生兒肝內(nèi)膽汁淤積以及遺傳代謝相關(guān)膽汁淤積等。為進(jìn)一步規(guī)范我國IHC診斷和治療，肝內(nèi)膽汁淤積診治專家委員會制訂代謝相關(guān)膽汁淤積等。為進(jìn)一步規(guī)范我國IHC診斷和治療，肝內(nèi)膽汁淤積診治專家委員會制訂本共識，旨在幫助臨床醫(yī)師利用最新臨床證據(jù)，并根據(jù)患者具體病情，制訂合理的診療方案。1流行病學(xué)1流行病學(xué)IHC發(fā)病率目前尚無確切的數(shù)據(jù)，主要是診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，以致結(jié)果不一致。在一項(xiàng)納入2520例患者的研究中顯示2]，初次診斷的慢性肝病患者中有35%出現(xiàn)IHC，其中原發(fā)性硬化性膽管炎(Primarysclerosing者中有35%出現(xiàn)IHC，其中原發(fā)性硬化性膽管炎(Primarysclerosingcholangitischolangitis，PSC)67%55%(PrimarybiliarycholangitisPBC)為54%53%，35%35%32%43%1000IHC的橫斷面研究顯示3出院時，IHC的主要指標(biāo)ALP或GGT仍然高于正常值上限(ULN)，且這些在，在慢性肝病的早期和全程中需要對IHC進(jìn)行監(jiān)測和隨訪。指標(biāo)異常的患者中肝纖維化和肝硬化的發(fā)生風(fēng)險和病情嚴(yán)重程度顯著增加。曹旬旬等4ALP水平>1.5×ULNGGT水平>3×ULN在，在慢性肝病的早期和全程中需要對IHC進(jìn)行監(jiān)測和隨訪。標(biāo)準(zhǔn)，對慢性肝病住院患者的膽汁淤積發(fā)生率情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，膽標(biāo)準(zhǔn)，對慢性肝病住院患者的膽汁淤積發(fā)生率情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，膽汁淤積的總發(fā)生率為10.26%。慢性肝病患者膽汁淤積的發(fā)生率隨年齡的增加有上升趨勢。在慢性肝病中，膽汁淤積的發(fā)生率依次為PSC(75.00%)汁淤積的總發(fā)生率為10.26%。慢性肝病患者膽汁淤積的發(fā)生率隨年齡的增加有上升趨勢。在慢性肝病中，膽汁淤積的發(fā)生率依次為PSC(75.00%)、各種原因肝硬化(47.76%)、PBC(42.86%)，其他依次為肝腫瘤(35.97%)、自身免疫性肝炎(30.77%)、藥物性肝病(28.31%)(16.46%)和非酒精性脂肪性肝病(2.70%)。這些研究表明，在慢性肝病中普遍存(Intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)是發(fā)生在妊娠中晚期的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。發(fā)病率在種族與地域上差異很大，在南美洲較為常見。中2.3%3.4%ICP40%～70%5]。新生兒采用靜脈高營養(yǎng)2新生兒采用靜脈高營養(yǎng)2周以上，20%～35%30%～50%1～4肝功能及肝臟病理變化一般均可恢復(fù)6]。遺傳代謝相關(guān)膽汁淤積，如良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(Benignrecurrentintrahepaticcholestasisrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC，病因未明，可能為膽汁淤積(Progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFICAlagille綜合征（先天性肝內(nèi)膽管發(fā)育不良癥，一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳性疾病）ABCB4缺乏（該基因位于人類第七號常染色體的長臂，在正常膽汁的形成過程中起重要作用）等均可導(dǎo)致膽汁淤積。（該基因位于人類第七號常染色體的長臂，在正常膽汁的形成過程中起重要作用）等均可導(dǎo)致膽汁淤積。10%～15%PFIC引起，Alagille綜合征國外報道該病的發(fā)病率約為1/700008]。分類根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位可分為肝細(xì)胞型膽汁淤積、膽管細(xì)胞型膽汁淤積和混合型膽汁淤積根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位可分為肝細(xì)胞型膽汁淤積、膽管細(xì)胞型膽汁淤積和混合型膽汁淤積9(1)(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、病毒性肝炎(VH)(DILI)、IHCIHC,BRIC、PFICICPPBC、原發(fā)性PSC、繼發(fā)性硬化性膽管炎(SSC)、藥物性膽管病、移植物抗PBC、原發(fā)性PSC、繼發(fā)性硬化性膽管炎(SSC)、藥物性膽管病、移植物抗宿主病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等。和肝竇阻塞綜合征)、各種原因肝硬化。(2)膽管細(xì)胞型膽汁淤積：DILI、(3)混合型膽汁淤積：主要疾病和病因有藥物性肝病、重型病毒性肝炎及各種原因肝硬化等。和肝竇阻塞綜合征)、各種原因肝硬化。(2)膽管細(xì)胞型膽汁淤積：DILI、病因IHC自身免疫性疾病、酒精中毒、腫瘤和遺傳代謝等，任何引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損害的因素均可導(dǎo)致IHC的發(fā)生。3.1ICP自身免疫性疾病、酒精中毒、腫瘤和遺傳代謝等，任何引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損害的因素均可導(dǎo)致IHC的發(fā)生。3.1ICP（妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積）ABCB4基因、ABCB11基因有關(guān)11]現(xiàn)在，尚有學(xué)者提出ICP可能與抗心磷脂抗體亦有關(guān)系，也有研究認(rèn)為其發(fā)生與血中的硒及胎盤中硒水平降低有關(guān)。ABCB4基因、ABCB11基因有關(guān)11]現(xiàn)在，尚有學(xué)者提出ICP可能與抗心磷脂抗體亦有關(guān)系，也有研究認(rèn)為其發(fā)生與血中的硒及胎盤中硒水平降低有關(guān)。3.2兒童膽汁淤積常見的有：巨細(xì)胞包涵體病毒(CMV)和弓形蟲感染、新生兒靜脈營養(yǎng)、α1AT缺乏、Zellweger綜合征、NICCD、膽汁黏稠綜合征、肝內(nèi)膽管發(fā)育不良、肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張等。育不良、肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張等。3.3遺傳性3.3遺傳性BRIC3Alagille綜合征等是兒童期慢性膽汁淤積性肝病的重要原因之一。4發(fā)病機(jī)制4發(fā)病機(jī)制肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞具有攝取和分泌膽汁成分的功能，行使功能依靠的是細(xì)胞膜上某些蛋白分子，各自通過相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，完成膽汁的分泌，形成膽汁流。當(dāng)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞對膽汁成分?jǐn)z取、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌和排泄存在障礙時均可影響膽汁分泌的暢通，導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制非常均可影響膽汁分泌的暢通，導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制非常精品文檔精品文檔精品文檔精品文檔復(fù)雜，有些方面尚未完全了解，各種病因造成膽汁淤積的機(jī)制往往不止一種，可能涉及多個機(jī)制，一般可分成遺傳性基因缺陷和獲得性疾病12可能涉及多個機(jī)制，一般可分成遺傳性基因缺陷和獲得性疾病12。獲得性IHC機(jī)制主要有：(1)肝竇基側(cè)膜和毛細(xì)膽管膜脂質(zhì)成分的改變可影響膜的流動性，伴隨在膜內(nèi)鑲嵌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶，如鈉依賴牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NTCP)2(MRP2)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP2)和膽鹽輸出泵(BSEP)MRP1和MRP3活性增加，使膽汁酸和某些陰離子排泄和膽汁流量顯著減少；(2)細(xì)胞骨架的改變包括微管系統(tǒng)和肌動陰離子排泄和膽汁流量顯著減少；(2)細(xì)胞骨架的改變包括微管系統(tǒng)和肌動蛋白微絲網(wǎng)絡(luò)的損傷，角蛋白中間絲的增加。微管的損傷可導(dǎo)致膽汁分泌障礙，微絲的功能失調(diào)影響毛細(xì)膽管蛋白收縮和使細(xì)胞旁間隙的通透性增加，蛋白微絲網(wǎng)絡(luò)的損傷，角蛋白中間絲的增加。微管的損傷可導(dǎo)致膽汁分泌障礙，微絲的功能失調(diào)影響毛細(xì)膽管蛋白收縮和使細(xì)胞旁間隙的通透性增加，形成膽汁淤積；(3)Ca2水平增加，使膽汁排泄障(4)緊密連接完整性破壞，形成連接漏洞，使細(xì)胞旁的(5)肝內(nèi)膽管的免疫性損傷，可造成肝內(nèi)膽管阻塞，如PBC、PSC、肝移植排異反應(yīng)、GVHD和藥物等。內(nèi)膽管阻塞，如PBC、PSC、肝移植排異反應(yīng)、GVHD和藥物等。病理學(xué)膽汁淤積時肝組織學(xué)變化常是非特異性改變，不論病因如何，IHC在數(shù)天內(nèi)即可造成肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，膽汁在肝小葉第3區(qū)肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管和庫普弗細(xì)胞內(nèi)潴留天內(nèi)即可造成肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，膽汁在肝小葉第3區(qū)肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管和庫普弗細(xì)胞內(nèi)潴留13毛狀變性，伴有泡沫狀細(xì)胞形成，可見凋亡和嗜酸性小體形成，毛細(xì)膽管和細(xì)膽管擴(kuò)張并有膽栓形成。匯管區(qū)水腫和小膽管周圍炎癥細(xì)胞浸潤，小膽管變短和畸形，高爾基體空泡狀。隨著淤膽病程的進(jìn)展，可見纖維化形成，從精品文檔精品文檔精品文檔精品文檔小葉第1區(qū)開始，向四周擴(kuò)展，以后波及第3區(qū)，形成纖維間隔，最終形成肝硬化。持續(xù)IHC伴炎癥數(shù)月或數(shù)年后，可導(dǎo)致膽汁性肝硬化、甚至可能誘發(fā)肝癌或肝衰竭。肝硬化。持續(xù)IHC伴炎癥數(shù)月或數(shù)年后，可導(dǎo)致膽汁性肝硬化、甚至可能誘發(fā)肝癌或肝衰竭。臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查除引起膽汁淤積原發(fā)疾病相關(guān)臨床癥狀外，肝內(nèi)膽汁淤積本身可引起相關(guān)臨床癥狀，以及因膽汁淤積而致的繼發(fā)性改變。患者可有乏力、納差、惡心、上腹不適等非特異癥狀。膽汁淤積相關(guān)的臨床表現(xiàn)主要有黃疸、皮膚瘙除引起膽汁淤積原發(fā)疾病相關(guān)臨床癥狀外，肝內(nèi)膽汁淤積本身可引起相關(guān)臨床癥狀，以及因膽汁淤積而致的繼發(fā)性改變。患者可有乏力、納差、惡心、上腹不適等非特異癥狀。膽汁淤積相關(guān)的臨床表現(xiàn)主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤、骨質(zhì)疏松和糞便顏色變淺等。種族、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙及飲酒等因素不同而有一定的差異。血清GGT升高見于大多數(shù)肝膽疾病，但增高明顯主要見于膽管病變、酒精性ALP和GGTIHCALP常常>1.5×ULNALP的濃度常因種族、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙及飲酒等因素不同而有一定的差異。血清GGT升高見于大多數(shù)肝膽疾病，但增高明顯主要見于膽管病變、酒精性和肝膽系統(tǒng)腫瘤，GGT的增高比其他肝臟酶出現(xiàn)得更早，持續(xù)時間更長，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻比較低。GGT存在于肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管膜及小膽管細(xì)胞的頂端膜上。大多數(shù)膽汁淤積患者血清GGT均升高(>3×ULN)(>3×ULN)BRIC或PFICGGT可正常。膽汁淤積引起的膽紅素升高以直接膽紅素升高為主，間接膽紅素升高主要是膽汁淤積引起的膽紅素升高以直接膽紅素升高為主，間接膽紅素升高主要是Gilbert時有攝取、結(jié)合、排泄的障礙，因此直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素升高比間接膽紅素升高的幅度大。IHC通常可以分為早期、隱性黃疸期、顯性黃疸期、重度黃疸期和恢復(fù)期，IHC嚴(yán)重情況下，也會出現(xiàn)膽酶分離的情況期，IHC嚴(yán)重情況下，也會出現(xiàn)膽酶分離的情況9]。檢測血清中自身抗體如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)、抗肝細(xì)胞胞漿抗原1型抗體(LC1)(AMA)、抗Sp100抗體、抗可溶性肝抗原抗體(SLA/LP)和IgG4等可幫助進(jìn)一步明確診斷。影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查腹部影像學(xué)檢查用于肝內(nèi)外阻塞性黃疸的診斷。腹部超聲檢查簡便易行，通常是用來鑒別有無肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張的首選方法，但在某些疾病如硬化性膽管炎中所觀察到的膽道異常有可能被漏診，而且膽總管下端及胰腺通常顯示不清晰。通常是用來鑒別有無肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張的首選方法，但在某些疾病如硬化性膽管炎中所觀察到的膽道異常有可能被漏診，而且膽總管下端及胰腺通常顯示不清晰。腹部CT及腹部磁共振對于膽道梗阻性病變有重要診斷價值，特別是磁共振胰膽管成像(MRCP)是顯示膽道系統(tǒng)安全而又準(zhǔn)確的檢查。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)診斷率高，在檢測膽道結(jié)石及引起肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當(dāng)，在內(nèi)鏡中心其可先于MRCP檢查。共振胰膽管成像(MRCP)是顯示膽道系統(tǒng)安全而又準(zhǔn)確的檢查。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)診斷率高，在檢測膽道結(jié)石及引起肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當(dāng)，在內(nèi)鏡中心其可先于MRCP檢查。8診斷IHC是一組臨床癥候群，需要根據(jù)臨床、生化、病因?qū)W、血清學(xué)、血清CT8診斷IHC是一組臨床癥候群，需要根據(jù)臨床、生化、病因?qū)W、血清學(xué)、血清CT及MRI)作ERCP和PTC等再進(jìn)一步確定病因。IHC尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常ALPGGT水平>1×ULNIHC判斷是否需要治療。膽汁淤積是包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤滯，黃疸是血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象，有些疾病僅有膽紅素代謝障判斷是否需要治療。膽汁淤積是包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤滯，黃疸是血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象，有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌正常。膽汁淤積早期，無癥狀的IHC患者可僅表現(xiàn)AKPGGT1/4IHC患者無任何癥狀9IHC尚可伴隨其他多種生化及免疫學(xué)指標(biāo)異常。應(yīng)用代謝組學(xué)方法對診斷也有一定價值，值他多種生化及免疫學(xué)指標(biāo)異常。應(yīng)用代謝組學(xué)方法對診斷也有一定價值，值得進(jìn)一步探討得進(jìn)一步探討14]。仔細(xì)詢問病史及體格檢查對于診斷很重要，包括職業(yè)史、藥物使用史、CT和MRI檢查，MRCP是顯示膽道系統(tǒng)的安全方法，MRCP顯示膽道系統(tǒng)梗阻的準(zhǔn)確性接近ERCP。當(dāng)排除肝外梗阻后，IHC需要明確IHC的病因，如：慢性IHC患者，進(jìn)一步的檢查是檢測血清肝炎病毒標(biāo)志物，接著檢測 AMA。在高滴度全方法，MRCP顯示膽道系統(tǒng)梗阻的準(zhǔn)確性接近ERCP。AMA(≥1/40)及膽汁淤積性血清酶譜均很高并在缺乏其他解釋時可診斷為AMA(≥1/40)及膽汁淤積性血清酶譜均很高并在缺乏其他解釋時可診斷為PBC。對于原因不明的大多數(shù)慢性IHC患者來說，如果AMA和PBC時ANAPBC。對于原因不明的大多數(shù)慢性IHC患者來說，如果AMA和PBC時ANA陰性，下一步應(yīng)該行肝活組織檢查。在進(jìn)行組織學(xué)評估時，應(yīng)特別注意膽道的情況；在小膽管病變的患者，由于取樣的差異，肝組織樣本應(yīng)至少包含10個門管區(qū)。9治療9.1治療原則9.1治療原則1515療原則是祛除病因和對癥治療，治療原發(fā)病，祛除病因是治療膽汁淤積的關(guān)鍵，對藥物和酒精引起的IHC應(yīng)及時停藥和戒酒，對HBV和HVC引起的肝ALP和GGT升高進(jìn)行對IHC的進(jìn)展出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷，須進(jìn)行抗炎、保肝等綜合治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇治療藥物和療程，在治療過程中需定期監(jiān)測患者的肝臟生化指標(biāo)、注意患者的情緒管理、飲食調(diào)節(jié)、微生態(tài)調(diào)節(jié)等等。9.2藥物治療根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇治療藥物和療程，在治療過程中需定期監(jiān)測患者的肝臟生化指標(biāo)、注意患者的情緒管理、飲食調(diào)節(jié)、微生態(tài)調(diào)節(jié)等等。9.2藥物治療熊去氧膽酸(Ursodeoxycholicacid ，UDCA)UDCA是一種親水、非細(xì)胞毒性的膽汁酸，UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如PBCUDCA是一種親水、非細(xì)胞毒性的膽汁酸，UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如PBCPSC有療效1617UDCA膽管細(xì)胞免遭膽汁酸的毒性作用；(2)刺激已經(jīng)減弱的膽汁排泌功能；(3)(4)抑制肝細(xì)胞的凋亡。現(xiàn)在仍不清楚究竟UDCAUDCA也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等。UDCA的一般劑量為為10～15mg·kg1·1，Byler病和Alagille綜合征時劑量需增至45mg·kg1·1，囊性纖維化時劑量為20～25mg·kg1·1UDCA和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療是PBC重疊綜合征的推薦治療方法。臨床上推薦其應(yīng)用于膽管細(xì)胞性膽汁淤積性肝病。UDCA治療ICP，建議在孕中期后開始使用。以全身治療為主，配合局部治療，改善癥狀，重視孕婦和胎兒的宮內(nèi)應(yīng)用于膽管細(xì)胞性膽汁淤積性肝病。UDCA治療ICP，建議在孕中期后開始使用。以全身治療為主，配合局部治療，改善癥狀，重視孕婦和胎兒的宮內(nèi)18K可減少出血風(fēng)險19]S(SAdenosylLMethionidon，SAMe)SAMe是人體的一種天然成分，能有效阻止微管損傷，保護(hù)細(xì)胞骨架、有效保護(hù)微絲，改善膜流動性，提高SAMe是人體的一種天然成分，能有效阻止微管損傷，保護(hù)細(xì)胞骨