曹流轉化醫學研究所教育部醫學細胞生物學重點實驗室細胞穩態與腫瘤衰老的發生發展細

胞

周

期

阻

滯細

胞

衰

老細

胞

凋

亡細

胞

壞

死細

胞

自

噬

反

應細胞穩態及其維系機制

腫瘤、神經退行性疾病、心血管病、II糖尿病等STOP細胞穩態維系機制細胞穩態

DNA損傷修復應答反應

DNA損傷/基因組不穩定的內在因素DNA損傷修復應答反應途徑

p53p-ATM53BP1H2AXp-Chk2OncogeneactivationTumorsuppressorinactivationTelomeresshorteningOxidativeStress細胞衰老細胞凋亡細胞周期阻滯DNA損傷與細胞穩態維系細胞穩態維系機制細胞自噬細胞壞死DNA損傷/基因組不穩定的內在因素抑癌基因異常原癌基因激活自由基滯留端粒縮短p53p-ATMp-CHK253BP1H2AX老年性疾病發病率與年齡呈現正相關

年齡

年齡

年齡

腫瘤死亡率／10萬人

老年癡呆死亡率／10萬人

心血管病死亡率／10萬人衰老組織53BP1-H2AX癌前病變腫瘤癌前病變/腫瘤組織正常衰老組織細胞DNA損傷修復反應與細胞衰老及腫瘤的發生發展老化細胞p-ATMp-Chk2CaoLiu,etal.CancergetstheChk‘eredflag.NatMed.12:1354-6,2006.BRCA-1NBS1FANCD2BLMRAD51DMC1ATMNBS1BLMFANCD2AtaxiaTelangiectasiaMutatedNijmegenBreakageSyndromeBloomSyndromeFanconiAnemia腫瘤抑制基因(BRCA1)功能缺陷對腫瘤與衰老形成的影響DNA損傷修復細胞穩態抑癌基因功能異常與DNA損傷修復應答p53ActinChk2Wtp21BRCA1-/-WtCaoLiu*,etal.MolCell.35(4):534-41,2009.

磷酸化DNA甲基化DNA甲基化(染色體端粒-原位雜交)WtBRCA1BRCA1-/-β-半乳糖苷酶染色(SA-βgal)p53p21ActinWtBRCA1-/-151515BRCA1-/-p53-/-

WTBRCA1-/-DNA損傷修復應答與細胞周期阻滯及衰老Cao,Liu,etal.Genes&Development.17(2):201-13,2003.細胞衰老(%)細胞傳代DNA損傷修復應答與腫瘤形成及早衰生存率(%)BRCA1-/-Chk2-/-BRCA1-/-Atm-/-BRCA1-/-p53-/-WTWT01020304050周數

生存率(%)p53+/-BRCA1-/-p53+/-BRCA1-/-p53+/-BRCA1-/-p53-/-Cao,Liu,etal.EMBOJ.25(10):2167-77,2006.Rad51Brca1-/-53BP1-/-

WTBrca1-/-Brca1-/-53BP1-/-

0%11%1%WTBrca1-/-Rad51NHEJ53BP1XBrca1-/-53BP1+/+HRXBrca1Cell.2010.HRNHEJBrca1-/-53BP1-/-53BP1Brca1HRNHEJBrca153BP1Brca1+/+53BP1+/+HRNHEJRad51Rad51DNA損傷修復的穩態Liu,H,Fergusson,MM,Castiho,RM,Liu,J,Cao,Liu,Chen,J,Malide,G,Rovira,IISchimel,D,Kuo,CJ,Gutkind,JS,Hwang,PMandFinkelT.Science.10;317(5839)803-806,2007.

ControlWntWntControlHP1-ag-H2AX53BP1p-ATM原癌基因激活

DNA

損傷反應、誘導細胞衰老

癌基因BMI-1與細胞能量代謝穩態LiuJ,CaoLiu*,et,al.Nature.459(7245):387-92,2009.

DNA損傷修復應答反應與衰老

細胞自噬的發生機制Atg(autophagyrelatedgene)自噬前體自噬體V-ATPase溶酶體細胞核自噬／溶酶體線粒體ATP細胞自噬細胞能量代謝穩態調控V-ATPase自噬體溶酶體自噬前體線粒體細胞自噬與細胞周期調控的協同作用細胞穩態“開源”Atg7???“節流”ATP代謝應激細胞自噬自噬相關基因Atg7調控p53功能IP(myc-Atg7)+-++WB(Flag-p53)

Starvation(min)

03060IP:p53WB:Atg7Starvation

(hr):00.513p21Atg7Actin00.513Atg7-/-Atg7+/+γ-H2AXWTAtg7-/-ROSChk2p53Apoptosip-(Thr68)p-(Ser-20)Atg7-/-Atg7+/+Starvation(hrs):0

1

3

5p-(Thr68)Chk2Atg7Actin0

1

3

5Starvation

(hrs):p-(Ser-20)p53p53ActinChk2+/+0303Chk2-/-自噬異常與DNA損傷反應自噬與衰老及腫瘤形成CellRep.2013.CellRep.2013.自噬與衰老及腫瘤形成CellRep.2013.自噬與衰老及腫瘤形成TNF-a信號對細胞穩態維系的調控

RIP1RIP3?Sirt2去乙酰化修飾調控RIP1-RIP3復合體形成

TNF:-++-++IP:IgGIRP1IRP1IgGIRP1IRP1WB:IRP3WB:IRP1TNF:--+IP:IgGSirt2Sirt2WB:IRP3WB:Sirt2TNF:-+-+Sirt2+/+

Sirt2-/-IP:AcKAcKAcKAcKWB:HA-IRP1WB:HA-IRP1WB:actinSirt2+/+

Sirt2-/-WB:HA-IRP1WB:HA-IRP1WB:actinTNF:-+-+IP:AcKAcKAcKAcKSirt2抑制劑：

--++抑制Sirt2活性防止缺血性心肌梗死

動物水平心肌梗死面積Sirt2去乙?；揎椪{控程序性細胞壞死NishaN,BorenstenR,SunJ,WongR,FergussonM,LeeIH,LiuJ,RoviraI,ChengHL,LombardD,AltF,SackM,MurphyE,CaoLiu,FinkelT