肝硬化腹水病人的治療

腹水的形成機制1腹水的分期與分級2腹水的治療3什么是肝硬化？由一種或多種原因引起肝臟損害肝臟呈進行性、彌漫性、纖維性病變肝細胞彌漫性變性壞死繼而出現纖維組織增生肝細胞結節狀再生肝小葉結構血液循環途徑逐漸被改建肝變形、變硬

肝硬化腹水的形成機制腹水為失代償期肝硬化的常見的并發癥。正常人腹腔中有少量液體，大約50ml，當液體量大于200ml時稱為腹水。腹水出現前常腹脹，大量腹水使腹部膨隆、腹壁繃緊發亮，狀如蛙腹、患者行走困難，有時膈顯著抬高，出現端坐呼吸和臍疝。肝功能不全和門靜脈高壓貫穿整個過程。部分患者伴有胸水，多見于右側，系腹水通過膈淋巴管或經瓣性開口進入胸腔所致。

發生機制泛溢學說

經典學說

外周血管擴張學說

三種學說由于有效血容量減少，腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮產生過多，造成水鈉潴留。壓力感受器興奮，去甲腎上腺素增加，交感神經興奮，血管升壓素增加，加重水鈉潴留腹水的形成血容量減少白蛋白合成減少

液體靜水壓增高

淋巴液過多由于門脈高壓激活了血竇周圍豐富的神經纖維和壓力感受器，增強肝腎神經反射，鈉潴留，全身血容量增加，液體由內臟循環中漏出，形成腹水。肝硬化患者存在嚴重的門靜脈、血竇高壓和高動力狀態。表現為血壓下降，高血容量，高心排出量和血管阻力降低，外周血管擴張，小動靜脈短路，引起血容量和血管容量不平衡。機體反射性地出現腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，交感神經興奮，ADH（抗利尿激素）產生增多，水鈉潴留，使肝和內臟的淋巴液產生過多，引起液體流入腹腔。腹水的分型

不復雜的腹水是指腹水無感染不會形成肝腎綜合征

腹水的分級難治性腹水：不能被動員，或者在治療后（如治療性腹腔穿刺）后快速產生1級（輕度）：腹水僅經超聲檢查探及；2級（中度）：腹水導致腹部中度的、對稱的膨隆；3級（大量）：腹水導致明顯的腹部膨隆。利尿劑抵抗型腹水：腹水對飲食鈉鹽限制和加強的利尿治療無效（螺內酯400mg/d,呋塞米160mg/d,至少一周，鈉鹽限制90mmol/d,即鹽/d）；利尿劑難治型腹水：腹水治療無效，因為利尿劑誘發的并發癥使不能使用常規的有效劑量。螺內酯

阿米洛利

呋塞米

利水劑

血管收縮劑

肝硬化腹水時常用的利尿劑有哪些？

螺內酯醛固酮拮抗劑，作用于遠端腎小管的近端部分，抑制鉀的被動排泄，故為保鉀利尿劑，其作用強度較袢類利尿劑弱。安體舒通口服后很快在胃腸道被安全吸收，并在體內代謝生成許多生物活性成分。它的產物可競爭性抑制醛固酮與遠端腎小管及皮髓質集合管細胞漿中的特殊受體結合，從而抑制腎小管對鈉的重吸收和對鉀的被動排泄。阿米洛利在遠曲小管及集合管皮質段抑制Na+-H+和Na+-K+交換，亦非通過拮抗醛固酮而起作用。為目前排鈉留鉀利尿藥中作用最強的藥物。本品增加Na+、Cl的排泄和尿酸的排泄。主要以原形經腎臟排除。本品能增強氫氯噻嗪和利尿酸等利尿藥的作用并減少鉀的丟失。

呋塞米主要通過抑制腎小管髓袢厚壁段對NaCl的主動重吸收，結果管腔液Na+、Cl-濃度升高，而髓質間液Na+、Cl-濃度降低,使滲透壓梯度差降低,腎小管濃縮功能下降，從而導致水、Na+、Cl-排泄增多。由于Na+重吸收減少，遠端小管Na+濃度升高。抑制該系統功能而減少Na+、Cl-的重吸收。尚能抑制近端小管和遠端小管對Na+、Cl-的重吸收，促進遠端小管分泌K+。抑制亨氏袢對Ca2+、Mg2+的重吸收而增加Ca2+、Mg2+排泄。短期用藥能增加尿酸排泄，而長期用藥則可引起高尿酸血癥。

利水劑加壓素VZ受體拮抗劑(非肽類精氨酸加壓素拮抗劑：vaptans)或kappa－阿片受體拮抗劑能選擇性地增加尿的水分排泄，而不改變鈉的排泄。特別適用于有水潴留且伴有低鈉血癥的患者。目前該類藥物正在進行n期／Ⅲ期臨床實驗。

血管收縮劑可糾正肝硬化時外周血管的擴張狀態，將來可能成為腹水的治療選擇。奧曲肽、八肽加壓素和米多君已用于臨床研究遠期療效有待進一步證實。肝硬化腹水的治療原則輕中度腹水1張力性腹水2難治性腹水3輕中度腹水美國指南將限鹽飲食和利尿劑治療作為肝硬化腹水的一線治療。

限鹽標準為每日鈉鹽攝入不超過2.0g。利尿劑原則上先用螺內酯，無效時加用呋塞米或氫氯噻嗪。尿鈉/尿鉀比值小于1，螺內酯療效較好；大于1則呋塞米與螺內酯合用為宜。對有全身水腫的肝硬化患者，利尿劑治療每日體重減輕的數量沒有限制；一旦水腫消退，利尿治療以每周減重不超過2kg為宜。出現男性乳房發育癥的患者,推薦使用阿米洛利10~40mg/d歐洲指南推薦一線治療用藥為安體舒通(螺內酯)和/或呋塞米。聯合應用的比例為安體舒通:呋塞米=100mg:40mg通常情況下,安體舒通最大劑量為400mg/d,呋塞米為160mg/d首次出現2級腹水的患者可單用醛固酮拮抗劑如螺內酯醛固酮拮抗劑無應答(即每周體重下降<2kg)或出現高鉀血癥的患者,可加用呋塞米。沒有外周水腫的患者,利尿劑治療期間,建議體重減低最多不超過0·5kg/d。有外周水腫的患者,歐洲指南建議體重減低最多不超過1kg/d。利尿劑治療的長期目標使用最小劑量的利尿劑保持無腹水狀態。一旦腹水已明顯減少,應盡快將利尿劑減量,直至停用終止利尿藥的指征每日排鈉<30mmol不可控制的肝性腦病進行性腎衰竭(血肌酐>2·0μmol/L)血鈉<120mmol/L難以控制的肌痙攣血鉀<3mmol/L停止使用呋塞米血鉀>6mmol/L停用醛固酮拮抗劑低鈉血癥？由于機體體液平衡紊亂，失代償肝硬化患者常常出現低鈉血癥。低鈉血癥是指血清鈉濃度低于130mmol/L,血漿滲透壓低于280mmol/L,

可伴或不伴有細胞外液容量的改變。綜合國內報道,肝硬化腹水患者并發低鈉血癥的比例在50%-60%,

國外報道的比例在30%左右.目前臨床上根據患者血鈉水平將肝硬化腹水低鈉血癥分為輕、中、重3度,125-130mmol/L為輕度,120-125mmol/L為中度,≤120mmol/L為重度。肝硬化腹水患者低鈉血癥的臨床表現往往缺乏特異性,并易為原發病肝硬化所掩蓋。如何治療低鈉血癥？傳統治療等容性或高容量性低鈉血癥的方法包括限水、應用高滲鹽水及去甲金霉素等，但均有明顯的副作用，導致其臨床應用受限。隨著Vaptans類藥物的出現,肝硬化低鈉血癥的治療有了一個巨大的飛躍.Vaptans是一類具有口服活性的選擇性非肽類精氨酸加壓素(AVP)V2-受體拮抗劑,通過抑制腎臟集合管對水的重吸收,達到排水利尿作用(水利尿).目前主要有4

種非肽類藥物它們均是benzazepine

或

2-

羥基吲哚（oxindole）的衍生物。

考尼伐坦（conivaptan）是聯合的V1a/V2

受體拮抗劑。利希普坦（lixivaptan）、托伐普坦（tolvaptan）及SR-121463

是選擇性

V2

受體拮抗劑。這些藥物均是細胞色素P4503A（CYP3A4）系統抑制劑，其中考尼伐坦作用最強。2005

年12

月，考尼伐坦被

FDA批準用于治療等容性低鈉血癥。FDA

規定將其制成注射劑型，并僅限于院內短期使用，用藥時間不能超過4

天。托伐普坦是世界上首個口服普坦類藥物，是中國市場第一個V2受體拮抗劑，可用于治療因肝硬化導致的高容量性和等容量性低鈉血癥。2012年1月12日，被SFDA正式批準在中國生產并銷售。托伐普坦作為一種強效、高選擇性、口服起效的非肽AVPV2

受體拮抗劑，藥效不如考尼伐坦，但安全性更勝一籌。適合口服用藥，尤其適合門診患者使用。推薦初始劑量為15mg/日，24小時后，可將劑量提高30mg/日，如必須，則可將劑量最高提升至60mg/日?；颊哂盟幤陂g應密切觀察血清鈉水平和血容量狀態。張力性腹水3級腹水即張力性腹水,推薦大量腹腔放液(LVP)為此類患者的一線治療。LVP超過5L將可能出現循環功能障礙,解決這一問題的途徑為輸注白蛋白,而非血漿增容劑,如右旋糖酐70、羥乙基淀粉等。歐洲指南推薦白蛋白輸注劑量為每放1L腹水輸白蛋白8克,美國指南為6~8克。當LVP少于5L時,美國指南認為不必再輸入膠體,而歐洲指南仍然建議給予輸注白蛋白。對于LVP后的行為,兩指南均指出需限制鈉的攝入以及口服利尿劑。即:患者應使用能夠預防腹水再形成的最小劑量的利尿劑。頑固性腹水對于頑固性腹水,兩指南均建議進行肝移植。對于未行肝移植的頑固性腹水患者,歐洲指南明確提出反復LVP及白蛋白輸注是頑固性腹水的一線治療方案。兩指南均贊同TIPS（頸靜脈肝內門體分流術）為治療頑固性腹水的有效措施,但發生肝性腦病的幾率明顯增加。

頸靜脈肝內門體分流術（TIPS)TIPS最適用于需要極為頻繁LVP或LVP無效的患者(如腹水被分隔)行TIPS的腹水患者如同時伴有肝性胸水,TIPS可同時使其癥狀得到緩解。TIPS緩解腹水的過程很緩慢,大多數患者需要繼續使用利尿劑及限鹽治療

有嚴重肝衰竭(血膽紅素>5mg/dl(85·5μmol/L),INR>2或ChildPugh>11分,反復出現2度及以上肝性腦病或慢性肝性腦病),感染,進行性腎衰竭或嚴重心肺疾病者不適宜行TIPS肝硬化腹水患者藥物使用禁忌非甾體類抗炎藥可進一步加重鈉潴留、低鈉血癥以及腎功能衰竭。對于可以減低動脈壓或血流量的藥物,如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑、α1-腎上腺素能受體阻斷劑,有增加腎損害的風險。氨基糖甙類抗生素可以增加發生腎衰竭的風險。沒有腎衰竭的腹水患者,目前尚無數據證實使用造影劑會增加發生腎損害的風險。對于有腎衰竭的患者亦尚無定論。但目前的觀點仍然認為,腹