1、NSCLC維持治療的啟示潮州市人民醫院陳 冰NSCLC維持治療的啟示潮州市人民醫院既往“觀察并等待”模式的局限性假如100例接受一線含鉑兩藥化療75%臨床獲益(CR/PR/SD)38%接受二線治療“觀察并等待”2-3個月很多患者由于癥狀及體力狀態的快速惡化而不接受更多的治療“能接受后續治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處.”Stinchcombe and Socinski, 2009 Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.既往“觀察并等待”模式的局限性假如100例75%臨床獲益既往的研究證明：與僅接受一線治療相比，接

2、受多線治療可獲得近2年的生存期Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.既往的研究證明：與僅接受一線治療相比，接受多線治療可獲得近2維持治療：NSCLC新的治療模式一線治療含鉑兩藥聯合（4-6周期）觀察等待二線或后續治療確診確診CR/PR/SDCR/PR/SDPDPDPDPD維持治療一線治療含鉑兩藥聯合（4-6周期）二線或后續治療維持治療：NSCLC新的治療模式一線治療觀察等待二線或后續治維持治療：是指患者完成初始化療周期數，并達到最大緩解療效后繼續采用的一種延續治療方式。維持治療包括同藥維持和轉換維持治療兩種

3、。什么是維持治療維持治療：維持治療包括同藥維持和轉換維持治療兩種。什么是維持化療維持治療長春瑞濱紫杉醇健擇多西他賽培美曲塞TKI厄洛替尼吉非替尼其他靶向藥物貝伐單抗化療維持治療長春瑞濱紫杉醇健擇多西他賽培美曲塞TKI厄洛替尼試驗一線治療維持治療ORR(%)(CR+PR)PFS,月OS (月)維持治療階段3/4 毒性 反應及其患者比例(%)BelaniN=390周療Pac+月療C；周療Pac+周療C；3/4w X 4周療Pac+周療C；6/8w X 2Pac*vs Ob32: 24: 188.9 vs 6.817.5 vs14.0至少一次毒副作用(86),3/4級毒副作用(45)WesteelM

4、ICVin vsBSCVin 535 vs 3P=0.1112.3 vs12.3P=0.65白細胞減少(46)，感染(13)貧血(9)神經病變(7)三代化療藥物的單藥維持治療Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.Westeel V et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:499-506.紫杉醇、長春瑞濱未顯著改善PFS、OS，且毒性有所增加* Pac 70mg/m2, 3 of 4 weeks, n=65試驗一線維持ORR(%)PFS,月OS (月)維持治療階段健擇同藥維持治療與最佳支持治療比較研究目的主要

5、終點：疾病進展時間（TTP）次要終點：緩解率、緩解持續時間、總體生存期、毒性反應和癥狀控制 健擇1250 mg/m2D1、D8；q3w順鉑 80 mg/m2D1；q3w2:1健擇1250 mg/m2D1,8；3周方案+BSC (n=138)最佳支持治療BSC (n=68)誘導化療階段N=352維持化療階段N=206TTPRRSDBroodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇同藥維持治療與最佳支持治療比較研究目的健擇1250 mg健擇單藥維持：顯著延長TTP健擇組：6.6個月BSC組：5.0個月 起始于健擇順鉑誘導化療32%80%健擇組：3

6、.6個月BSC組：2.0個月 起始于維持治療隨機的時間點Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇單藥維持：顯著延長TTP起始于健擇順鉑誘導化療32%80健擇單藥維持：雖延長OS但未達顯著性差異P=0.195P=0.172中位生存期 (月)Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.11.0 8.1健擇單藥維持：雖延長OS但未達顯著性差異P=0.195P=亞組分析：顯著延長KPS80分患者的OS中位生存期 (月)KPS80: n=99KPS80: n=107HR=2.1(95% C

7、I:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)全程（始于誘化）維持（始于維持）Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.亞組分析：顯著延長KPS80分患者的OS中位生存期 (月)多西他賽單藥的換藥維持治療 早二線VS晚二線比較的研究入組IIIB/IV期既往未化療ECOG PS 0-2允許CNS轉移主要終點：OS次要終點：PFSRRQoL不良反應立即組 (n=142) 多西他賽75mg/m2 D1, q3w，直到PD或最多6周期延遲組 (n

8、=91)BSC，直PD后多西他賽75 mg/m2 D1, q3w直到PD或最多6個周期RCRPRSDN=307I: 153D: 154GC階段 (N=552)健擇1000mg/m2 ，D1、8卡鉑 AUC 5，D1q3w x 4周期* 每3個月評估腫瘤情況Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4):591-8多西他賽單藥的換藥維持治療 早二線VS晚二多西他賽立即組較延遲組顯著延緩疾病進展（PFS），未顯著延長OS立即組延遲組PFS5.7月2.7月P值0.0001立即組延遲組1YS51.1%43.5%OS12.3月9.7月P0.0853Fidias PM

9、, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4):591-8多西他賽立即組較延遲組顯著延緩疾病進展（PFS），未顯著延三代化療藥物單藥維持的提示 吉西他濱、多西紫杉醇同為三代化療藥物中的較強者 且毒性較低 一個為同藥維持，一個為換藥維持 均獲得PFS/TTP的延長，但未顯著改善OS似乎兩種維持策略都能行得通但仍需要尋找更有效、低毒、且能延長總生存期方案三代化療藥物單藥維持的提示 吉西他濱、多西紫杉醇同為三代2:1隨機分組使用下列一種方案誘導化療4周期后達到CR, PR, or SDJMEN：培美曲塞的換藥維持培美曲塞500 mg/m2 +BSC* (d1, q21d)直至疾病

10、進展(N=441)* 兩組患者均接受葉酸，維生素 B12和地塞米松預處理安慰劑 + BSC*(d1, q21d)直至疾病進展(N=222) 吉西他濱+鉑類 紫杉醇+鉑類 多西他賽+鉑類隨機化因素： 性別 PS (0/1) 分期(IIIB/IV) 誘導化療后最佳腫瘤療效 非鉑類誘導化療藥物 腦轉移 Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.2:1使用下列一種方案誘導化療4JMEN：培美曲塞的換藥維持JMEN：培美曲塞維持組顯著延長PFS、OSPFSOSCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440JME

11、N：培美曲塞維持組顯著延長PFS、OSPFSOSCiuJMEN對組織類型的亞組分析培美曲塞維持顯著延長非鱗癌PFS、OSCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440JMEN對組織類型的亞組分析Ciuleanu T, et a2012 ASCO PARAMOUNT研究 一線順鉑/培美誘導后, 培美同藥vs安慰劑維持治療IIIB/IV期NSCLC 病理檢測為非鱗癌 N=939 PS 0-1 一線接受4個周期培美曲塞聯合順鉑 雙藥化療方案隨機PS=0-1N=539 DCR2:1培美曲塞+BSC (n=359)安慰劑+BSC (n=180)PD主要終點：P

12、FS次要終點：ORROSSafety分層因素：PS（0 vs 1）IIIB vs IVCR/PR vs SDLuis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#2012 ASCO PARAMOUNT研究IIIB/IV期N1. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2011;29 (Suppl. 18 Pt II):788s (Abs. CRA7510) 2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 18 Pt II): (Abs. LBA7507)PARAMOUN

13、T：明顯延長PFS1. Paz-Ares LG, et al. J Clin PARAMOUNT：自誘導化療及隨機起的OSPaz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自誘導化療及隨機起的OSPaz-Ares研究結論培美曲塞同藥維持顯著延長PFS、OS，尤其要非鱗癌的患者第一個證實換藥維持和同藥維持同樣有效的化療藥物同藥維持治療最大限度有效利用的一線藥物同藥維持不存在所謂的“早二線”與“晚二線”之爭研究結論培美曲塞同藥維持顯著延長PFS、OS，尤其要非鱗癌化療維持治療長春瑞濱紫杉醇健擇多西他賽培美曲塞T K I厄洛替尼吉非替尼其

14、他靶向藥物貝伐單抗化療維持治療長春瑞濱紫杉醇健擇多西他賽培美曲塞T K I厄洛初治的晚期NSCLCN=19494周期一線含鉑兩藥化療未PDN=889150mg/DN=438安慰劑N=451PDPD患者必須接受腫瘤標本檢測分層因素 EGFR IHC 分期 ECOG PS CT治療方案 吸煙史 地域SATURN：厄洛替尼的維持治療厄洛替尼主要終點 所有患者的PFS EGFR IHC+ 患者的PFS次要終點 所有患者的OS，EGFR IHC+ 患者的OS，EGFR IHC-患者的OS和PFS，生物學指標，安全性，癥狀惡化時間，生活質量Cappuzzo, F et al. Lancet Oncol 2

15、010; 11: 52129初治的晚期4周期一線未PD150mg/DN=438PDPSATURN：厄洛替尼顯著延長PFS、OSCappuzzo, F et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129SATURN：厄洛替尼顯著延長PFS、OSCappuzzo,SATURN：厄洛替尼維持使突變人群PFS獲益Cappuzzo, F et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129SATURN：厄洛替尼維持使突變人群PFSCappuzzo,Cappuzzo, F et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129SATURN：未能轉化為O

16、SCappuzzo, F et al. Lancet Onco2011 ASCOINFORM:吉非替尼在亞洲人群中的維持治療Zhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA7511.2011 ASCOZhang L.et al.2011 AS客觀緩解率、疾病控制率、無進展時間 明顯優于安慰劑（ITT人群）Zhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA7511.PFS客觀緩解率、疾病控制率、無進展時間Zhang L.et al不同EGFR突變狀態的PFSZhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA75

17、11.不同EGFR突變狀態的PFSZhang L.et al.20EGFR突變狀態未知的PFSZhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA7511.EGFR突變狀態未知的PFSZhang L.et al.20亞洲優勢人群OSZhang L.et al.2011 ASCO.Abstract No:LBA7511.亞洲人群，女性，腺癌70%，不吸煙50%。亞洲優勢人群OSZhang L.et al.2011 ASCEORTC08021-ILCP01/03：歐洲非選擇人群的OSASCO2010-R.M.Gaafar.etal.,Abstract#7518EORTC0

18、8021-ILCP01/03：歐洲非選擇人NSCLC維持治療研究的啟示課件化療維持治療長春瑞濱紫杉醇健擇多西他賽培美曲塞TKI厄洛替尼吉非替尼其他靶向藥物貝伐單抗化療維持治療長春瑞濱紫杉醇健擇多西他賽培美曲塞TKI厄洛替尼2011 AVAPERL(MO22089) 對晚期非鱗癌NSCLC患者一線貝伐單抗-順鉑聯合培美曲塞治療后隨機接受貝伐單抗或貝伐單抗聯合培美曲塞繼續維持治療的研究B組:貝伐單抗 +培美曲塞a隨機、開放、III期研究b貝伐單抗劑量 = 7.5 mg/kg培美曲塞劑量 = 500 mg/m2順鉑劑量 = 75 mg/m2貝伐單抗b + 培美曲塞b + 順鉑bCR/PR/SD一線誘

19、導4個周期q3wR繼續維持治療q3w 直至PDA組:貝伐單抗既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCPD隨訪Barlesi F, et al. 2011 ECCOAbstract 34LBA.分層因素:性別吸煙狀態隨機時的療效主要終點：無進展生存期 (PFS)次要終點：總生存期 (OS)、ORR、 DCR2011 AVAPERL(MO22089) 對晚期非鱗癌較單藥維持明顯延緩PFS，但未能顯著轉換OSBarlesi F, et al. 2011 ECCOAbstract 34LBA.較單藥維持明顯延緩PFS，但未能顯著轉換OSBarlesi Barlesi F, et al. 2011 EC