1、老年人他汀類藥物的安全性第1頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二前 言大量證據表明,血脂異常是心肌梗死、腦卒中等致殘、致死性動脈粥樣硬化性疾病的危險因素。有效控制血脂能帶來巨大獲益,但很多關于調脂藥物的大型隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中,老年人往往被排除在外。臨床試驗的證據不足、對調脂治療獲益的懷疑,對副作用的擔憂等因素,都導致了調脂藥物在老年人中應用不充分。第2頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二第3頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二1 老年人血脂異常的特點 流行病學研究表明,20 歲以后,總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固

2、醇(LDLC)水平隨年齡增加而升高,歐美國家報道女性于60 歲左右達峰,男性于50 歲左右達峰,國人達峰年齡較歐美國家推遲10年左右,以后TC 和LDLC 隨年齡增加逐漸降低;在增齡過程中,高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)水平相對穩定;男性LDLC 增加速度比女性快,在50 60歲之后,由于絕經后激素水平改變,女性LDLC 水平明顯上升并高于男性。與歐美國家相比,我國老年人TC、LDLC 和甘油三酯(TG)水平低于西方人群,以輕中度增高為主。第4頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二2 老年人藥代動力學及藥效動力學變化 增齡會引起藥代動力學和藥效動力學的改變,但由于在藥物療效

3、放大的同時存在吸收速度減慢、吸收時間延長,生物利用度幾乎沒有變化;藥代動力學依賴于機體構成、白蛋白濃度、肝臟代謝和藥物消除,這些因素都可能隨著年齡而改變。老年人這些因素的變化可能引起血藥濃度增加,從而增加副作用風險。老年人由于增齡或合并其他疾病導致腎功能減退時更易出現副作用。因此推薦在老年人中盡量應用小劑量調脂藥物使血脂達標。此外,老年人另一個重要問題是同時應用多種藥物。據估計,兩種藥物合用的患者中有5.6 會出現相互作用,5種藥物合用時有50 出現相互作用,而8 種藥物合用則100出現相互作用。在實踐中避免藥物相互作用是不可能的,但是應該通過考慮藥代動力學和藥效動力學盡量減少相互作用帶來的不

4、良影響。第5頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二3 調脂藥物對不同器官系統的影響3.1 肝臟3.2 肌肉3.3 腎臟3.4 神經系統 3.4.1 周圍神經病變 3.4.2 卒中 3.4.3 癡呆與阿爾茨海默病 3.4.4 腫瘤 第6頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二3.1 肝臟 肝功能異常是他汀類調脂藥物使用中最常見的不良反應,很多藥物及大部分脂溶性他汀(洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀) 均經肝臟細胞色素P450(CYP450)的同工酶CYP3A4 代謝,因此最常見的藥物相互作用及他汀的肝毒性可能與共同代謝途徑有關。而水溶性他汀(普伐他汀或瑞舒伐他

5、汀)不經過細胞色素P450 酶系統代謝,因此肝臟副作用相對較少。普伐他汀獨立于P450 酶系統代謝,洛伐他汀通過P450 酶系統的另一種同工酶CYP2D9 代謝,因此藥物相互作用風險較低。 在他汀類藥物應用過程中,谷丙轉氨酶(ALT)升高大于3 倍正常上限的發生率約0.52.0,多發生在開始用藥后的3 個月內,呈劑量依賴性。老年人使用常規劑量的他汀類藥物治療時,較少發生肝功能異常;在使用大劑量他汀類藥物時,肝功能異常的發生率明顯增高。 在默克全球不良事件數據庫(WAES)中,至1999 年3 月,已有17 例急性肝衰竭和232 例急性肝損傷,可能與使用洛伐他汀有關,據估計洛伐他汀發生肝衰竭的概

6、率為百萬分之二。另有研究推測,他汀相關肝衰竭的發生率約為每百萬人年分之一。他汀類藥物導致急性肝功能衰竭的機制至今不明。有研究報道,他汀類藥物能引起遺傳易感個體發生自身免疫性肝損傷,但這種病例非常罕見。至今僅有需要肝移植患者應用他汀類藥物導致肝衰竭的報道,但無因他汀類藥物相關肝衰竭直接導致死亡的病例。現有的各種他汀類藥物不良反應的數據庫表明,任何他汀類藥物都有導致肝衰竭的危險性,但這種概率均很低。第7頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二3.2 肌肉 他汀類藥物引起肌病的常見臨床表現為肌痛、肌無力、跛行,嚴重者可導致橫紋肌溶解。臨床研究中,接受他汀類藥物治療患者肌肉癥狀的發生

7、率是1.53.0,老年人使用他汀類藥物治療后出現肌肉癥狀的發生率是0.813.2。據報道,在服用他汀類藥物的人群中,血清肌酸激酶(CK) 3 倍正常值上限的發生率為35。肌痛是指肌肉疼痛或無力,不伴CK升高,Hamilton-craig 等報告其發生率為0.10.2,通常發生在用藥后852 周。Newman 等報告在不同的他汀類藥物治療中,肌痛的發生率為1.92.0,與藥物劑量無關。肌炎是指有肌痛等癥狀伴CK 升高,常超過正常上限10 倍以上,發生率為0.10.5。若出現肌炎后繼續用藥,則可能進展為肌溶解。肌溶解是指有肌肉癥狀伴CK 明顯升高(高于正常上限10 倍以上)和肌酐升高,甚至急性腎衰

8、竭,是他汀類藥物的最嚴重并發癥。據統計,每百萬處方中引起致死性肌溶癥為0.15,多發生在病情復雜或服多種藥物的患者。約1/3 的RML 患者發生ARF,其中有530患者死亡。單用他汀類、貝特類和煙酸類藥物時肌病發生率一般均低于0.2,聯用時發生率明顯升高。洛伐他汀與吉非羅齊聯用,肌病發生率達35 ,與煙酸聯用時達2。在洛伐他汀與吉非貝齊聯用對照臨床試驗近600 例中,CK 升高超過正常值上限3 倍以上而無肌肉癥狀的比例為1,因肌肉不適退出治療者占1,且均不嚴重,未發現肌溶解或肌紅蛋白尿。 第8頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二老年人,尤其是瘦小的女性患者,肝腎功能異常、

9、多系統疾病并存、多種藥物合用、圍手術期患者容易發生他汀類藥物相關的肌病。在老年人中他汀和吉非羅齊聯合治療會增加肌病副作用,如果需要與貝特類聯合使用,可首選非諾貝特,因為非諾貝特與他汀類藥物的分解代謝無相互作用,因此后者與他汀類藥物聯合調脂在老年人更為安全。而依折麥布和其他膽酸螯合劑與他汀類藥物聯合時均不增加肌病的風險。 在包含上萬人的一系列藥物臨床試驗,如4S、LIPID、CARE、WOSCOPS 和AFSCAP/ TexSCAP 試驗都分析了他汀類藥物治療的安全性,證明他汀類藥物在包括老年人的患者群中耐受性良好。在HPS研究中,辛伐他汀治療一年時發生肌病的風險為0.01。TNT 研究分析了老

10、年人應用他汀類藥物的安全性。高劑量阿托伐他汀與低劑量相比副作用的發生率為8.3 比5.2。高劑量和低劑量阿托伐他汀組由于副作用退出者分別為4.4 和2.2,80 mg/ d 組有24 例(1.3)出現轉氨酶持續升高3 倍以上,而10 mg/d 組僅有1 例(0.1),所有患者均未出現肌酶升高10 倍。在PROSPER 研究中普伐他汀耐受良好,僅有1 例出現CK 增加3 倍,沒有橫紋肌溶解或肌酶升高10倍以上者。第9頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二3.3 腎臟 瑞舒伐他汀與蛋白尿(多為腎小管源性)風險增加有關,尤其是在使用較大劑量的情況下。這種情況通常是暫時的,且與腎功

11、能惡化無關。但美國藥品食品醫藥管理局(FDA)批準該藥最高劑量40 mg/ d 內是安全的。美國脂質學會他汀類藥安全評估工作組于2006 年4 月發表關于他汀類藥安全性報告中指出,在目前美國FDA 批準使用的劑量范圍內他汀類藥不會引起腎損害,包括急性腎功能衰竭、腎功能不全、蛋白尿、血尿、腎小球損害或功能不全、慢性腎功能不全疾病。慢性腎臟病(CKD)不是他汀類藥物的禁忌證,如果無橫紋肌溶解的證據,不必中止他汀類藥物治療。他汀類藥物治療期間腎功能變化時,不必更換他汀種類。 第10頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二3.4 神經系統 3.4.1 周圍神經病變 美國脂質協會他汀安

12、全工作組指出他汀類藥物治療患者發生外周神經病非常罕見。他汀并不會引起外周神經病,也不損害記憶或認知功能。 3.4.2 卒中 他汀類藥物降脂是否增加卒中的發生也一度出現爭論。SPARCL 研究針對有卒中/ 一過性腦缺血(TIA)史但無冠心病史的患者群,隨機接受阿托伐他汀80 mg/ d 或安慰劑治療,以卒中為主要終點進行分析。結果顯示,與安慰劑組相比,阿托伐他汀組主要終點即致死或非致死性卒中風險降低16,對于近期發生過缺血性卒中/ TIA 而無冠心病史患者,阿托伐他汀80 mg/ d 強化降脂可顯著降低其卒中再發風險,且不增加腦出血風險,獲益遠大于風險。這是一項具有里程碑意義的研究,為他汀類藥物

13、預防卒中復發提供了強有力證據,鞏固了他汀類藥物在缺血性卒中二級預防中的地位第11頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二3.4.3 癡呆與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病協會血管性癡呆系統評價組對他汀類藥物預防血管性及非血管性癡呆進行了系統回顧性的評價。共入選了6 項關于癡呆的研究,2 項關于血管性癡呆(其中一項同時研究了癡呆及血管性癡呆)的研究和2 項薈萃分析。涵蓋了美國和英國從14430 例癡呆者篩選的1372 例患者和從4924 例血管性癡呆者篩選的116 例患者。結果表明他汀類藥物治療與血管性癡呆并無相關性,在大部分隊列研究和高質量研究中,他汀并未顯示出獲益。目前,調脂治療

14、或他汀類藥物不作為預防或治療癡呆的推薦策略。第12頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二4 腫瘤辛伐他汀與依折麥布治療主動脈狹窄研究(SEAS)結果顯示,對于無癥狀的主動脈狹窄患者,辛伐他汀聯合依折麥布不僅未能減少嚴重心血管事件的發生,反而導致癌癥死亡風險增加。聯合治療組的癌癥發生率和死亡率均高于對照組。2006 年發表的一項薈萃分析匯總了6 項氟伐他汀前瞻性對照研究,氟伐他汀與安慰劑相比可以減少腫瘤的發生。2007 年發表的一項薈萃分析顯示,腫瘤的發生與LDLC 的降低顯著相關,提示LDLC 明顯降低后,腫瘤的高發會部分抵消心血管事件減少的益處。同年發表的另一項薈萃分析分

15、別入選了包括103573 人的26 項隨機試驗和826854 人的12 項觀察研究。結果表明他汀類藥物與腫瘤發生無相關性,隨訪時間和他汀類藥物類型(脂溶性及水溶性)與腫瘤發生之間無明顯差異。2008 年Alsheikh-Ali 等對他汀類藥物與腫瘤發生的薈萃分析顯示,腫瘤發生與LDLC 降低有關,盡管他汀類藥物顯著降低了LDLC,但通過回歸分析,他汀類藥物并非腫瘤風險的影響因素。總體來說,目前并沒有足夠的證據證實他汀類藥物與增加腫瘤的發生有關。第13頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二5 FDA發布的聲明2012年2月28日FDA發布聲明要求他汀類藥物更改安全性標簽。FD

16、A聲明： 放寬他汀類藥物對肝酶監測的要求。已修正的標簽刪除了對服用他汀類藥物的患者常規定期監測肝酶的必要性。新標簽推薦應在開始他汀類藥物治療前進行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監測。 FDA認為，他汀類藥物所致嚴重肝損傷罕見，且在個體病人中無法預測。常規定期肝酶監測在發現或預防嚴重肝損傷方面似乎無效。但作為肝炎大國，中國是否可以執行新的標簽有待商榷。 同時指出在他汀類說明書中需增加有關他汀類藥物潛在的非嚴重性和可逆性認知方面的副作用，如記憶力減退、意識模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認為，他汀類藥物對心血管的益處大于這些小的風險增加第14頁，共16頁，2022年，5月20日，21點12分，星期二6 總 結血脂代謝異常的老年人是心血管事件發病和死亡的高危人群,對其進行調脂治療能夠明顯降低心血管和死亡風險,改善預后,具有重要意義。根據現有多個大型臨床的研究數據和結果,他汀類藥物在老年人中應用并無明確對肝臟、腎臟、周圍神經病變、卒中等不良作用的證據;當與其他調脂藥物合用時,可能增加肌病風險;他汀類藥物對改善癡呆和認知功能無明確證據,并且無充分證據表明他汀類藥物會增加老年人的腫瘤發生。總體