1、目錄受體阻滯劑概述從指南到臨床看受體阻滯劑受體阻滯劑的選擇目錄受體阻滯劑概述目錄受體阻滯劑概述從指南到臨床看受體阻滯劑受體阻滯劑的選擇目錄受體阻滯劑概述受體阻滯劑發展史1894年-發現腎上腺，腎上腺激素1948年-Ahlquist發現和受體1958年-發現受體阻滯劑1964年-propranolol（心得安）上市，治療心絞痛和高血壓，發明者英國科學家布萊克(James Black) 1988年12月10日榮獲第88屆諾貝爾獎1970年以來廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭“自從200年前發現洋地黃以來，-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破”受體阻滯劑發展史1894年-發現腎上腺，腎

2、上腺激素“腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應心肌1 2 刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌 2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮 2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應心肌1腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰 2抑制胰島素釋放2刺激胰島素釋放腎1腎素釋放眼2增加眼內壓交感神經末稍2抑制去甲腎上腺素釋放1 2刺激去甲腎上腺素釋放腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理

3、學效應骨骼肌受體阻滯劑的分類 主要分三大類 - 高度心臟選擇性的1 - 受體阻滯劑 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心臟選擇性的 - 受體阻滯劑 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受體阻滯作用的 - 受體阻滯劑 (carvedilol labetalol)受體阻滯劑的分類 主要分三大類受體阻滯劑藥理藥代學差異 三種主要差異 - 心臟選擇性（1） - 脂溶性 - 內在擬交感活性（ISA） 差異的體現：副作用及死亡率的高低 -親脂性 / 心臟選擇性 / 無ISA/無明顯血藥峰濃度受體阻滯劑藥理藥代學差異 三種主要差異 差異的體現：副作

4、部分-阻滯劑的藥理學特性1 選擇性脂溶性ISA活性-阻滯醋丁洛爾+阿替洛爾+倍他洛爾+比索洛爾+布新洛爾+卡維地洛+美托洛爾+納多洛爾普萘洛爾+噻嗎洛爾+部分-阻滯劑的藥理學特性1 選擇性脂溶性ISA活性-阻-阻滯劑在心血管領域的作用機制降低交感神經張力 降低兒茶酚胺的心臟毒性抑制神經激素活性增高和 RAAS 間的相互作用降低血壓、減慢心率、降低心肌收縮力緩解心肌缺血減少心肌耗氧冠脈血流重分配減少心律失常包括復雜室性心律失常、房顫、房撲、房速提高心室顫動閾值，降低猝死危險-阻滯劑在心血管領域的作用機制降低交感神經張力 降低-阻滯劑在心血管病的應用FDA批準的適應癥冠心病（心絞痛、心肌梗死）高血

5、壓心力衰竭快速心律失常肥厚型心肌病：改善癥狀，預防SCD 二尖瓣脫垂：改善癥狀，預防SCD其他臨床適應癥主動脈夾層動脈瘤QT延長綜合癥：改善癥狀，降低SCD二尖瓣狹窄冠脈肌橋：改善癥狀兒茶酚胺增多型室速：降低SCD-阻滯劑在心血管病的應用FDA批準的適應癥冠心病其他臨床適目錄受體阻滯劑概述從指南到臨床看受體阻滯劑 -高血壓 -冠心病 -心力衰竭受體阻滯劑的選擇目錄受體阻滯劑概述-阻滯劑 高血壓指南觀點2013年歐洲高血壓防治指南：抗高血壓治療的主要獲益來自降低血壓本身。五大類主要降壓藥，即噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB和受體阻滯劑，都適用于抗高血壓治療的開始和維持，可單獨使用或與其他藥

6、物聯合使用。 中國高血壓防治指南（2010年修訂版）：五類主要降壓藥，即受體阻滯劑、利尿劑、ACEI、ARB、CCB，都可以作為降壓治療的起始用藥和維持用藥。【1】Meta analysis,Lacet,2001,358:1305【2】ALLHAT Study, JAMA,2002;288:2981-2997-阻滯劑 高血壓指南觀點2013年歐洲高血壓防治指南-阻滯劑 高血壓指南觀點 對合并以下疾病或情況的高血壓患者，應優先使用受體阻滯劑：快速心律失常如竇性心動過速、心房顫動（類，C級）冠心病如心絞痛、心肌梗死后（類，A級）慢性心力衰竭（類，A級）交感神經活性增高如高血壓發病早期伴心率增快的患

7、者、焦慮緊張等精神壓力增加的患者、圍手術期高血壓、高循環動力狀態如甲狀腺功能亢進的患者。 （ a類, C級）-阻滯劑 高血壓指南觀點 對合并以下疾病或情況的高血原發性高血壓交感活性增加中樞交感活性輸出增加總體、心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感張力增加神經元去甲腎上腺素重新攝取降低左心室肥厚程度與心臟交感活性相關血管緊張素-II 濃度不增加研究結果提示高血壓時交感神經系統激活先于腎素血管緊張素系統激活Slaich MP Hypertension 2004;43:169原發性高血壓交感活性增加中樞交感活性輸出增加研究結果提示高血-阻滯劑降壓的最佳人群 冠心病（心絞痛、心肌梗死、梗死后二級預防

8、） 慢性穩定性收縮性心力衰竭 肥厚性心肌病 高循環動力狀態（甲亢、高原） 原發性震顫 青少年和妊娠婦女（BP170/110 mmHg） 焦慮等精神壓力增加者 偏頭痛：緩解率高達60-80% 術前高血壓-阻滯劑降壓的最佳人群 冠心病（心絞痛、心肌梗死、梗死后二目錄受體阻滯劑概述從指南到臨床看受體阻滯劑 -高血壓 -冠心病 -心力衰竭受體阻滯劑的選擇目錄受體阻滯劑概述慢性、穩定性心絞痛冠心病治療藥物：降低死亡率/發病率：阿斯匹林、ACEI、阻滯劑（降低冠心病死亡率33%，緩解心絞痛作用最強）、他汀緩解癥狀： 阻滯劑 / 硝酸酯 鈣拮抗劑 （使用阻滯劑 / 硝酸酯仍有癥狀的患者， 可以將鈣拮抗劑作為

9、二線或三線藥物使用）2013ACC/AHA/ACP指南-慢性穩定性心絞痛-阻滯劑是唯一既改善癥狀,又能顯著降低死亡率的抗心絞痛藥物慢性、穩定性心絞痛2013ACC/AHA/ACP指南-慢性穩慢性、穩定型心絞痛適應證推薦級別證據水平 有心肌梗死病史： 提高生存率IA 預防再次心肌梗死IA 預防和控制心肌缺血IA 無心肌梗死病史： 提高生存率IC 預防心肌梗死IB 預防和控制心肌缺血IA2013ESC指南 -阻滯劑治療慢性穩定型冠心病慢性、穩定型心絞痛適應證推薦級別證據水平 有心肌梗死病史非穩定性心絞痛2013ACC/AHA指南：UAP和NSTEMI藥物治療（推薦水平“Class I”） 抗血小板

10、：首選阿司匹林（無禁忌證者）抗凝：靜脈使用肝素或皮下注射低分子肝素受體阻滯劑 ：及早使用（無禁忌證者）鈣拮抗劑：若受體阻滯劑禁忌且心肌缺血頻發時用ACEI：用于合并糖尿病和/或左心室收縮功能異常的確診冠心病患者調脂藥：用于LDL-C100mg/dl的確診或擬診冠心病患者（目標100mg/dl,高危患者mg/dl ）硝酸甘油：舌下、噴霧、靜脈非穩定性心絞痛2013ACC/AHA指南：UAP和NSTEMb阻滯劑治療心絞痛的注意事項禁忌證：肺水腫、支氣管哮喘、低血壓(收縮壓3月時)則一致改善心功能，LVEF明顯增加這種急性藥理作用與長期治療截然不同的效應被認為是內源性心肌功能的“生物學效應”， 而且

11、是一種時間依賴性生物學效應人體研究和動物實驗均表明：心功能的改善是由于內源性心肌細胞收縮功能的加強從禁忌癥到常規治療阻滯劑是一種很強的負性肌力藥，以往一直被心力衰竭治療新理念 受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉而成為常規治療的一部分，就是因為走出了“短期”、“藥理學”治療的誤區，認識到了長期治療的“生物學效應”，這也就是近年來心衰治療理念發生根本性轉變的依據，即： 修復性策略-改變衰竭心臟的生物學性質。心力衰竭治療新理念 受體阻滯劑之所以能從“心衰-阻滯劑治療CHF可能機制慢性心力衰竭時，腎上腺素能受體通路的持續激活對心臟有害，可介導心肌重塑； 衰竭心臟腎上腺素能活性增加的主要來源是:心臟

12、神經元衍生的去甲腎上腺素（NE） NE是一種選擇性1受體激動動劑 NE對人體1受體的選擇性為2受體的20倍；為1受體的10倍 衰竭心臟受體之比- 1 ： 2 ：1 約 2 : 1 : 1因而：1受體通路是最主要的心臟毒性通路；治療心衰的有益效應是1受體拮抗的一類效應；這就是受體阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎。-阻滯劑治療CHF可能機制慢性心力衰竭時，腎上腺素能受體通慢性心衰的治療目標慢性心衰原發疾病治療延緩進展逆轉心室重構預防猝死緩解癥狀慢性心衰的治療目標慢性心衰原發疾病治療延緩進展逆轉心室重構預-阻滯劑相比其他藥物的優勢受體阻滯劑血管緊張素轉換酶抑制劑 AT1 受體拮抗劑 醛固酮受體拮抗劑 洋

13、地黃 利尿劑 抗凝劑血管舒張劑抗心律失常藥正性肌力藥物鈣離子拮抗劑他汀類藥物阿司匹林TNF-拮抗劑, 內皮素拮抗劑 AVP 拮抗劑緩解癥狀 延緩進展 預防心源性猝死 ? ? ? -阻滯劑相比其他藥物的優勢緩解癥狀 -阻滯劑是治療CHF的一線藥物 2012ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南對癥狀性心衰（心功能II-IV級）患者，推薦受體阻滯劑作為一線藥物治療，能夠降低心衰住院及早死風險（/A）所有穩定的輕中度收縮性心衰(EF40%)患者；重度心衰患者也能從阻滯劑獲益，與ACEI同為一線藥物；盡早啟動阻滯劑治療（/A）-阻滯劑是治療CHF的一線藥物 2012ESC急、慢并非所有-阻滯劑可治療CH

14、F2013ACCF/AHA美國心力衰竭管理指南 對于當前或既往有心衰癥狀的所有患者，如無禁忌癥，推薦使用已被證明可降低死亡率的 3 種阻滯劑以降低發病率和死亡率： 比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾 (I,A)并非所有-阻滯劑可治療CHF2013ACCF/AHA美國b阻滯劑治療CHF的要點慢性收縮性心力衰竭NYHA心功能-III級，LVEF90% 低 90% 首過效應 高 低 低（10%） 生物利用度 30%50% 50%30% 80%90% （個體差異小，療效顯著）代謝途徑 肝臟 腎臟 肝、腎 （輕中度肝或腎功能不全時，無需調整劑量）半衰期 15小時 624小時 10小時 （一天一次，使用方便，患

15、者依從性高）個體差異 可達20倍 34倍 小 血腦屏障 易透過（易產生中樞神經不良反應）不易透過 可透過 （不易產生中樞神經不良反應）比索洛兒（蘇萊樂 ） 藥代學優勢親脂性 親水性 水脂雙小結蘇萊樂 全面心臟保護 充分體現b受體阻滯劑的優勢b 1高選擇性水脂雙溶平衡清除使用方便小結蘇萊樂 全面心臟保護 充分體現b受體阻滯劑的優勢b 1高血壓/冠心病慢性心衰 起始劑量 劑量調整1.25mg qd每周加量1.25mg/d，至5mg/d后每4周加量2.5mg/d 起始劑量 劑量調整 目標劑量2.5mg qd每周將日劑量增加2.5mg510mg qd 目標劑量510mg qd劑量達標標志：靜息心率5060次/分比索洛爾（蘇