1、治療外周T細胞淋巴瘤的新型藥物哈爾濱血液病腫瘤研究所馬 軍治療外周T細胞淋巴瘤的新型藥物哈爾濱血液病腫瘤研究所馬 軍治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件外周T細胞淋巴瘤及其治療現狀外周T細胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組起源于成熟T細胞、具有高度異質性的非霍奇金淋巴瘤疾病多數 PTCL亞型屬于侵襲性淋巴瘤，預后遠比B細胞NHL差PTCL在我國發病率約占所有NHL的29.639.1%，遠高于西方國家，中位生存期大約2年，5年總體生存率僅25-30%之間；現有治療手段療效持續時間短且不良反應嚴重，難治性復發患者缺乏有效治療

2、手段2014版NCCN指南對無論初診還是復發難治性PTCL，納入臨床試驗仍是現行治療方案中重要的一個選擇，也反映了這類疾病的臨床治療效果迫切需要改善外周T細胞淋巴瘤及其治療現狀外周T細胞淋巴瘤（PeriphePTCL在現行治療手段下的預后情況在所有惡性腫瘤中屬于較差其中晚期NK/T淋巴瘤的預后更差PTCL患者預后PTCL亞型5-Year OS%IPI 0/1IPI 4/5外周T細胞淋巴瘤-非特指PTCL-NOS325011血管免疫母細胞淋巴瘤Angioimmunoblastic325625鼻腔NK/T細胞淋巴瘤Nasal NKTCL42570鼻外NK/T細胞淋巴瘤Extranasal NKTC

3、L91720成人T淋巴母細胞淋巴瘤ATLL14287ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤ALCL, ALK+709033ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤ALCL, ALK497413腸病型T細胞淋巴瘤Enteropathy-type202914原發皮膚間變性大細胞淋巴瘤Primary cutaneous ALCL90100NA肝脾T細胞淋巴瘤Hepatosplenic700皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤Subcutaneous panniculitis-like64600Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Proje

4、ct. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25):4124-30. PTCL在現行治療手段下的預后情況在所有惡性腫瘤中屬于較差P生存率無明顯改善Source: International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130 and courtesy of the T-CellP

5、roject Executive Committee, unpublished data.生存率無明顯改善Source: International 接受化療的復發或進展的PTCL患者(n = 89)第二次無進展生存期(中位, 3.7 月) Mak V et al. JCO 2013;31:1970-19762013 by American Society of Clinical OncologyPTCL第一次復發后的總生存期（中位, 6.5 月)第一次復發后PTCL患者的生存率總生存非常差接受化療的復發或進展的PTCL患者(n = 89)第二次無進接受化療的復發或進展的PTCL患者(n =

6、89)不同PS狀態下的第二次無進展生存期 (中位PFS：PS 0 或 1, 5.0 月; PS 2, 1.8 月)Mak V et al. JCO 2013;31:1970-19762013 by American Society of Clinical OncologyPTCL第一次復發后不同PS狀態下的總生存期(中位OS PS 0 或 1 = 13.7 月; PS 2 = 3.4 月第一次復發后PTCL患者的生存率總生存非常差接受化療的復發或進展的PTCL患者(n = 89)不同PS狀2014NCCN中PTCL治療新藥二線治療方案選擇中： Brentuximab vedotin（CD30抗

7、體共軛藥物）僅用于結節型ALCL（不包括皮膚型） Pralatrexate（普拉曲沙，Folotyn，葉酸代謝抑制劑） 2009年9月， 被美國FDA以罕見病新藥審批方式，批準為全球首個針對復發或難治性PTCL的上市新藥 Romidepsin（羅米地辛， Istodax, FK228，非選擇性HDAC抑制劑） 2011年6月，被美國FDA以罕見病新藥審批方式，批準為全球第二個針對復發或難治性PTCL的上市新藥2014 ASH2014NCCN中PTCL治療新藥二線治療方案選擇中：201單藥治療復發難治性外周T細胞淋巴瘤患者的研究資料有限數據主要來自小型，單中心研究沒有研究使用組織學或有效率的中心

8、回顧分析藥物作者, 年份*總患者數PTCL患者數單中心或多中心Central review阿倫單抗Enblad, Blood 200411414多中心no貝伐單抗Aguiar Bujanda, Ann Oncol 2008211單中心no硼替佐米Zinzani, J Clin Invest 20073122單中心no地尼白介素Dang, Br J Haematol 200642727單中心no吉西他濱Sallah, Br J Haematol 20015104單中心no吉西他濱Zinzani, Ann Oncol 19986138單中心no雷利度胺Reiman, Blood 200771010

9、多中心no奈拉濱Czuczman, Leuk Lymphoma 20078198多中心no噴司他丁Dearden, Br J Cancer 199196820單中心no噴司他丁Tsimberidou, Cancer 200410428 單中心no沙利度胺Henderson, Blood 20081133單中心no2014 ASH單藥治療復發難治性外周T細胞淋巴瘤患者的研究資料有限數據主 復發/難治性PTCL：獲FDA批準藥物藥品獲批時間作用機制適應癥ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009葉酸代謝抑制劑R/R PTCL2781014Romidepsin（

10、羅咪酯肽）2011非選擇性HDAC抑制劑R/R PTCL25141711Brentuximab vedotin（抗CD30）2011藥物結合的CD30抗體復合體ALCL865712？Belinostat（泊力諾斯肽）2014非選擇性HDAC抑制劑R/R PTCL2611138Chidamide（西達苯胺）2014選擇性HDAC抑制劑R/R PTCL28141021+T-Cell Lymphoma Forum 2015.1 復發/難治性PTCL：獲FDA批準藥物藥品獲批作用機制適應Brentuximab Vedotin (SGN-35) 抗體-藥物耦聯3個組成部分：嵌合抗體SGN-30抗微管蛋白

11、藥物的合成類似物（MMAE）多拉司他汀10穩定的藥物連接基提出的作用機制結合CD30內化至腫瘤細胞MMAE 被釋放腫瘤細胞發生G2/M期細胞周期阻滯與凋亡在臨床前的體外和體內實驗均觀察到活性靜脈注射給藥Reproduced with permission from Seattle Genetics, Inc.; Pro. 2009 ASCO Educational Book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. 2009;486; Younes. EHA. 2009 (abstract 0503).ADC=抗體-藥物耦聯

12、; MMAE=E單甲基金抑素-E.G2/M cell cycle arrest and apoptosisBrentuximab Vedotin (SGN-35) Brentuximab Vedotin治療復發/難治性間變性大細胞淋巴瘤的II期臨床試驗Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.多中心, 開放標簽研究(N =58)給藥方式1.8 mg/kg 每3周30-分鐘 靜脈滴注無需預處理患者特征既往化療：中位2線后62% 難治性病例50%對最近的治療無效 3/4 度副反應( 10%)中性粒細胞減少外周感覺神經病變有效率有效率: 86%完全緩

13、解: 57%中位 緩解時間:13.2 月Brentuximab Vedotin治療復發/難治性間變Brentuximab vedotin治療其他侵襲性T細胞淋巴瘤最佳療效總有效率CR + PRn (%)CRn (%)PRn (%)SDn (%)PDn (%)成熟T-/NK-細胞 淋巴瘤 (n=22)6 (27)2 (9)6 (27)8 (36)8 (36)AITL (n=10)4 (40)1 (10)2 (20)3 (30)5 (50)PTCL-NOS (n=12)2 (17)1 (8)4 (33)5 (42)3 (25)客觀有效的中位持續時間尚未達到（迄今為止范圍為0.1+至18+周)Oki

14、 et al, ICML 2013)Brentuximab vedotin治療其他侵襲性T細胞淋Brentuximab Vedotin+化療一線治療間變性大細胞淋巴瘤I期臨床試驗：39例高危間變性大細胞淋巴瘤(IPI 2)或其他CD30+ 成熟T細胞/NK細胞淋巴瘤患者隨機分至3組中的1組1.8 mg/kg brentuximab vedotin 每三周 X 2周期，CHOP x 6周期1.8 mg/kg brentuximab vedotin + CHP 每三周 x 6周期ORR: 100% (26/26); CR: 88% (23/26)Brentuximab vedotin最大耐受劑量不

15、超過1.8 mg/kg1 劑量限制性毒性:6例患者出現3級皮疹最常見的治療后出現的不良事件：惡心(58%)，疲乏(50%)，腹瀉 (50%)，外周感覺神經病變(38%)，以及脫發(38%)CHP+brentuximab vedotin對比CHOP治療侵襲性CD30+T細胞非霍奇金淋巴瘤的隨機臨床試驗正在進行中Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.Brentuximab Vedotin+化療一線治療間變性是否改變ALK-間變性大細胞淋巴瘤的治療?基于預后因素是否有預后良好的亞組?年齡，微球蛋白（基因組分析數據可能有助于患者的分層）Brentuximab聯

16、合化療(brentuximab-CHP對比CHOP)Brentuximab維持治療替代移植在預后良好患者中的作用？2014 ASH是否改變ALK-間變性大細胞淋巴瘤的治療?基于預后因素是否有 第一類HDAC 1, 2, 3, 8RPD2 HomologueNuclearSingle DomainTSA SensitiveNAD-IndependentExpressed in most cell types 第二類HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 10HDA1 HomologueNucleo-cytoplasmicBipartiteTSA-SensitiveNAD-IndependentE

17、xpression tissue restricted第三類SIRT 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7Homologous to yeast Sir2Single DomainTSA-InsensitiveNAD DependentFound in nucleus, cytoplasm, mitochondria第四類HDAC 11Found almost exclusively in nucleus Expressed in most cell types4種主要的組蛋白乙酰化酶抑制劑Pan-HDACI(Bcl-6, Hsp etc)Niacinamide(p53)Isotype Se

18、lective (MGCD0103)2014 ASH 第一類HDAC 1, 2, 3, 8RPD2 HomoloHDAC inhibitorsHDAC生長受阻: p21 cyclins衰老激活外源性凋亡通路既往內源性凋亡通路活性氧的積累 HSP90 激活 Aktvia HDAC 6有絲分裂細胞死亡自噬細胞死亡抗血管生成: HIF 1 function VEGFBcl6乙酰化乙酰化 (HAT)去乙酰化 (HDAC)乙酰化 (HAT)去乙酰化 (HDAC)正常細胞惡性腫瘤細胞Xu WS et al. Oncogene. 2007組蛋白乙酰化酶抑制劑的多效性HDAC inhibitorsHDAC生長

19、受阻:衰老激活外源Plasma membraneLysosomecysteinecysteinecysteinecysteinePDXPDX(& Natural Folates)FPGSATP + MgCl2PDX(G)nPDXFPGH + SHGn?ATPADPRFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)nTMTX給藥途徑：靜脈注射與MTX對比，PDX能夠更有效地進入腫瘤細胞（RFC-1）以及更容易谷氨酰化（FPGS） 普拉曲沙（Pralatrexate）：一種新型的葉酸拮抗劑Plasma membraneLysosomecystein普拉曲沙（Pralatrexate） 復發/難治

20、性外周T細胞淋巴瘤之前接受全身化療的中位療程數：3(范圍為1-12)最常見3/4級不良事件(N=111例可評估):血小板減少癥(32%)黏膜炎(22%)中性粒細胞減少癥(22%)貧血(18%)OConnor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189.OutcomePatients (N=109 evaluable)ORR29% CR11% PR18%中位緩解時間10.1 月中位 PFS3.5 月中位 OS14.5 月36912151800.250.501.000.75MonthsProportion刪失(如, 移植) (n = 8)繼續隨訪(n =

21、8)普拉曲沙（Pralatrexate） 復發/難治性外周T細羅咪酯肽（Romidepsin）組蛋白去乙酰化酶抑制劑Activation of apoptosis4Caspase 3Caspase 8PARPBAXBAKHDI + HAT HDACControlHDICell cycle arrest4100806040200CountsFL2-AFL2-A0102030CountsFL2-AGene regulation1Protein acetylation3Anti-angiogenesis5Histone acetylation/Transcription induction2Romi

22、depsinHsp70Hsp70AcAc+ HDIProteasomeHsp70 acetylation andclient protein degradation1. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356:998-1003. 4. Celgene Corp. Data on file. 5. Kw

23、on HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296.羅咪酯肽（Romidepsin）組蛋白去乙酰化酶抑制劑Ac給藥途徑：靜脈注射達到CR/CRu的患者比總研究人群的PFS與OS更長PFS: 29 對比 4個月OS: 未達到 vs 11.3個月3/4級不良事件( 10%)：中性粒細胞減少癥，血小板減少癥，貧血，感染Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631636. 100755025001020304050MosPatients (% in Response)*Patient went to transplanta

24、tion.CRORRMedian DOR: not reachedRange: 1,* 48+ mosMedian DOR: 28 mosRange: 3m 例數 (%)13 (12)NA19(24)主要療效指標結果NA:沒有此數據2014（中國上市會）24療效指標PralatrexateRomidepsin西達治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件治療外周細胞淋巴瘤的新型藥物課件Romidepsin+ICE治

25、療初治PTCLRomidepsin14mg/m2ICE標準量CR39%CRu10%PR20%ORR69%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1Romidepsin+ICE治療初治PTCLRomideps羅咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalidomide）治療R/R惡性淋巴瘤療效羅咪酯肽14mg/m2雷那度胺25mg d1-21 POPTCLORR 66%HLORR 40%MCLORR 58%DLBCLORR 62%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1羅咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalid羅咪酯肽（Romidepsi

26、n）+ CHOP治療初治惡性淋巴瘤臨床療效羅咪酯肽14mg/m2CHOP標準量（21d）PTCLCR 38% PR 21% CR+PR 59%AITLCR 36% PR 18% CR+PR 54%ALCLCR 32% PR 16% CR+PR 48%T-Cell Lymphoma Forum 2015.1羅咪酯肽（Romidepsin）+ CHOP羅咪酯肽14mg西達苯胺（Chidamide）+ CHOP治療初治PTCL臨床療效（討論）西達苯胺20mg30mgCHOP標準量21d西達苯胺（Chidamide）+ CHOP西達苯胺20mg3西達苯胺20mg30mgCHOP或類CHOP方案西達苯胺

27、（Chidamide）+CHOP（或類CHOP方案）治療R/R PTCL（討論）西達苯胺20mg30mgCHOP或類CHOP方案西達苯胺（C西達苯胺+吉西他濱西達苯胺+ICE西達苯胺+其它（化療、單抗、抗血管生長因子、 沙利度胺、雷那度胺）西達苯胺（Chidamide）+ X 治療R/R PTCL（討論）西達苯胺+吉西他濱西達苯胺（Chidamide）+ X 治療NK/T淋巴瘤應用SMILE方案后CR+PR應用西達苯胺維持NK/T淋巴瘤應用SMILE方案后NK/T淋巴瘤應用P-Gemox誘導CR+PR應用西達苯胺維持中國特色方案NK/T淋巴瘤應用P-Gemox誘導中國特色方案PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可應用西達苯胺維持PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可應用DrugDisease subtypesNORR/CR(%)PFS/DOR(months)Prior TherapiesPralatrexatePTCL 53%ALCL 15%AILT 12%(18% tMF,Blastic NK, ATLL)11129%/19%3.5 / 12.43 (1-13)RomidepsinPTCL 53%AILT 21%13025%/15%4 / 162 (1-8)BrentuximabPTCL 77