1、淺析：藥品生產企業的質量風險管理摘要：即將頒布的新版GMP提出了 HYPERLINK /list/pharmacy315_zt.shtml 藥品質量風險管理的概念。從質量風險管理的目的、內容、步驟著手，淺析質量風險管理的方向、方式以及與GMP的相關聯的條款，從而降低藥品質量風險，規避藥品質量缺陷的發生，為大眾的健康制造安全有效、質量可控的放心藥品。 關鍵詞：藥品；質量風險；管理 新新修訂的的GMPP即將頒頒布實施施，在學學習國家家食藥監監安函（220099）188號文件件附件，即即藥品品生產質質量管理理規范（專專家修訂訂稿）(下簡稱稱為新版版GMPP)后，覺覺得新頒頒布的GGMP與與國際上上發

2、達國國家的GGMP要要求更靠靠近，尤尤其其提提出了“質質量授權權人制度度”、“變變更控制制”、“糾糾偏處理理”和“質質量風險險管理”等等新增加加或進一一步強調調的內容容，凸顯顯了新版版GMPP的亮點點所在，這這必將對對我國的的藥品研研發、生生產、 HYPERLINK / 營營銷提出出更高的的要求，這這些指導導性的規規范條款款也為 HYPERLINK /list/company.shtml 制制藥企業業提升自自身的技技術水平平提供了了依據。在在學習了了新版GGMP后后，結合合自己多多年在藥藥廠生產產一線的的工作經經驗，對對新版GGMP的的“藥品品質量的的風險管管理”談談些體會會，以與與藥廠同同仁

3、進行行交流，探探索降低低藥品質質量風險險的方法法。 11藥品質質量風險險管理的的提出 11.1新新版GMMP的要要求 新新版GMMP在總總則后面面把質量量管理列列為第22章節，凸凸顯了“質質量管理理”的重重要性。具具體項目目與條款款數歸納納如表11，這說說明對藥藥品進行行風險管管理是GGMP的的要求。 表1具體體項目與與條款數數歸納11.2質質量風險險管理的的目的與與內容 11.2.1質量量風險管管理的目目的 質質量風險險管理的的目的是是避免讓讓患者承承受藥品品在安全全、療效效和質量量上的風風險，盡盡可能降降低藥品品在流通通環節的的風險，這這與制藥藥人平時時所倡導導的“藥藥品不是是一般商商品而

4、是是關系人人民的身身心健康康的特殊殊商品”的的提法完完全吻合合。中國國自古就就有“人人命之貴貴，重于于千金”的的理念，更更有“醫醫者當問問良心，藥藥者當付付全力”、堅堅持治病病救人、藥藥品質量量第一的的治業古古訓，這這也是中中國歷代代制藥人人對藥品品進行質質量風險險管理的的經典之之句，因因此對藥藥品進行行質量風風險管理理的目的的就是以以法規的的形式指指導藥企企規避質質量事故故或藥害害事件的的發生，保保護患者者的切身身利益。 1.22.2質質量風險險管理的的內容 藥藥品質量量風險管管理建議議從以下下3方面面進行。 (1)藥藥品療效效（適應應癥）方方面的風風險管理理。這是是對藥品品最基本本的要求求

5、，即“可可靠有效效”能治治療疾病病，達到到用藥的的目的，也也是藥物物品質的的保證，對對癥下藥藥有效果果，藥品品面市 HYPERLINK / 銷銷售也應應“有效效”。 (2)藥藥品安全全方面的的控制。藥藥品安全全方面的的風險管管理體現現在藥品品毒副作作用的大大小，以以及藥品品在使用用過程中中會不會會發生 HYPERLINK /zt/20090415/index.shtml 不不良反應應。在藥藥品研發發（臨床床階段）、生生產制造造、流通通營銷階階段都應應注意用用藥安全全，防止止藥品的的毒副作作用危害害患者，把把不良反反應降到到最低水水平。防防止安全全方面的的風險對對患者而而言顯得得更重要要。 (3

6、)藥藥品流通通使用過過程中的的風險管管理。流流通過程程中的風風險管理理包括運運輸、儲儲存、分分發、使使用各個個環節，這這是合格格藥品出出廠后所所經歷的的漫長過過程，對對這個過過程的風風險控制制遠比在在藥廠復復雜，這這個環節節也是藥藥品生命命周期不不可缺少少的一環環。 11.3藥藥品質量量風險管管理的由由來 (1)最最早可以以見于FFDA在在20002年發發布的221世紀紀GMPP中“一一種基于于風險管管理的方方法”，提提出了質質量風險險管理的的概念。 (2)220055年，人人用藥品品注冊技技術要求求國際協協調會（IICH）把把質量風風險管理理寫入文文件中，并并納入GGMP管管理范疇疇。 (3

7、)質質量風險險管理的的提出是是GMPP管理水水平的提提升與完完善，GGMP也也由最初初的關注注階段上上升為實實施階段段，由經經驗型向向科學知知識管理理型提升升。 22質量風風險管理理的方式式 新新版GMMP對藥藥品生產產企業提提出必須須對藥品品的整個個生命周周期依據據科學知知識和經經驗進行行評估，并并最終與與保護患患者的利利益相關關聯。 不難看出進進行藥品品質量風風險管理理其關鍵鍵要素為為以下幾幾個：藥藥品的整整個生命命周期、科科學知識識與經驗驗、評估估和保護護患者。風風險管理理的方式式由表22簡略表表明。 表2風險險管理的的方2.1質量量風險的的評估 風風險評估估階段是是先要對對產生風風險的

8、原原因、表表現形式式和引起起的危害害進行評評估。 (1)辨辨別（識識別）質質量風險險產生的的環節，找找出風險險產生的的關鍵因因素及關關鍵點。 (2)分分析質量量風險產產生的原原因以及及發生的的概率，找找出主要要的原因因和產生生風險的的關鍵要要素。 (3)危危害程度度的判定定：風險險對藥品品質量影影響范圍圍、嚴重重性以及及有否次次生危害害風險。 (4)評評估質量量風險的的級別，可可能會有有兩種情情況：11）顯形形風險，即即可見的的、已有有的或歷歷史上曾曾發生過過的；22）隱形形風險：正在發發生尚未未表現出出來或在在藥品有有效期內內會漸漸漸顯示出出來。 (5)評評估風險險對正在在生產的的藥品或或已

9、上市市銷售的的藥品影影響程度度與范圍圍，分清清是主要要風險還還是次要要風險。 22.2藥藥品質量量風險的的控制 質質量風險險控制可可以體現現在風險險控制的的方法、控控制的措措施和控控制的過過程3個個方面。 22.2.1風險險控制的的方法 質質量風險險控制方方法的著著眼點在在于人員員、硬件件和軟件件3個部部分。 (1)人人員。與與產生風風險或質質量缺陷陷相關聯聯的工作作人員的的職業素素質、崗崗位培訓訓、操作作水平有有關，以以此著手手采取措措施，加加以改進進或彌補補，來控控制質量量風險的的發生。 (2)硬硬件及材材料。從從廠房、設設備、環環境以及及原輔材材料方面面找出影影響因素素著手控控制。 (3

10、)軟軟件。從從與產生生風險相相關聯的的文件（例例如SOOP、工工藝規程程、檢測測方法、安安全操作作規程等等方面）進進行風險險的控制制。 2.2.22風險控控制的措措施 制制定的風風險控制制措施要要符合33個原則則：有效效、可控控、可追追溯檢查查。 (1)有有效：指指控制措措施針對對性強，有有的放矢矢，治根根，能防防范風險險的再發發生。 (2)可可控：可可操作性性強，解解決實質質性問題題，不做做表面文文章。 (3)效效果顯著著：在實實施了這這些措施施后能杜杜絕藥害害事件的的發生，彌彌補藥品品的質量量缺陷，以以提高藥藥品的質質量。 22.2.3風險險控制的的過程 為為規避風風險的再再次發生生，應對

11、對藥品的的生產制制造過程程、儲存存、分發發、營銷銷的流通通過程和和醫療使使用過程程進行全全面的控控制。控控制的過過程涵蓋蓋了供應應鏈、生生產制造造、分發發流通33個過程程的全部部。 22.3質質量風險險管理的的溝通 質質量風險險管理的的溝通體體現在對對內和對對外兩個個方面：對內而而言，產產品的缺缺陷以及及質量投投訴的信信息均應應在企業業內部各各相關部部門、生生產環節節相互溝溝通，做做到信息息共享，從從而引起起企業全全員對風風險的重重視、關關注、獻獻策、預預防；對對外而言言，應重重視風險險的級別別、危害害程度以以及控制制措施，及及時與外外界溝通通，如通通過行業業的質量量公報等等有關傳傳媒進行行正

12、面的的宣傳，對對患者和和社會進進行溝通通。具體體如下： (1)溝溝通要體體現在文文件上，有有記錄，可可以列入入藥品的的質量檔檔案中，對對質量風風險評估估后的控控制措施施、整改改結果均均要以文文件記錄錄形式公公開，必必要時通通過媒體體對外宣宣傳、發發布。 (2)向向主管部部門和監監管部門門溝通，爭爭取專業業機構的的指導，把把因藥品品質量缺缺陷給患患者帶來來的危害害降到最最低水平平。 (3)企企業應設設立發言言人制度度和建立立質量風風險管理理制度，由由授權的的質量發發言人對對外聯絡絡溝通。 2.4藥藥品質量量風險管管理的評評審 (1)匯匯總、歸歸納、總總結質量量風險產產生的經經驗教訓訓，以文文件形

13、式式供評審審使用。 (2)藥藥企主管管質量的的部門或或地方監監管部門門對發生生質量風風險的過過程進行行評審，評評審風險險管理的的控制措措施能否否防止風風險的再再發生，評評審的結結果應有有文件記記錄，并并得到質質量主管管部門的的認可。 (3)制制定出評評審后再再檢查的的措施計計劃。 22.5質質量風險險管理方方式 完完成上述述風險管管理的44個步驟驟即完成成了1個個管理循循環，這這樣的步步驟可用用兩種方方式進行行。質量量風險管管理示意意如圖11。 圖1 質量量風險管管理示意意22.5.1質量量風險前前瞻性管管理 對對于已作作出評估估的質量量風險，尚尚未有藥藥品上市市進入流流通環節節，可采采用前瞻

14、瞻性方式式進行管管理，做做到事先先排除防防止，這這種方式式可用于于工藝變變更、供供應鏈變變化、環環境改變變等引起起的質量量風險管管理。 22.5.2質量量風險回回顧性管管理 對對已經發發生的質質量問題題，在經經過評估估、控制制溝通，評評審后為為防止再再發生，在在藥品生生產制造造、儲運運流通以以及使用用過程中中用回顧顧性管理理方式進進行管理理。 3質量風險險管理的的方向 在在藥品整整個生命命周期內內容易產產生質量量問題或或缺陷的的環節就就是風險險管理的的方向。 33.1影影響藥品品質量的的主要因因素 影影響藥品品質量的的主要因因素體現現在以下下8個方方面：（11）人員員的素質質與操作作水平；（2

15、）原原輔材料料變動引引起的質質量風險險；（33）與藥藥物直接接接觸的的 HYPERLINK /list/bzcl_zl.shtml 包裝材材料；（44）生產產工藝變變更引起起的風險險；（55）關鍵鍵設備的的變更；（6）外外協作、供供應鏈的的變動；（7）公公用系統統、環境境的變更更；（88）流通通、使用用環節的的疏漏。 在在全過程程中，這這8個方方面應成成為質量量風險管管理的主主要方向向。 33.2建建立不同同側重點點的風險險管理制制度 質質量主管管部門應應對這88個方面面要求相相應的部部門建立立不同側側重點的的風險管管理制度度。 藥藥品生產產制造企企業，應應以提高高藥品的的生產水水平、加加強對

16、藥藥品質量量的可控控性為目目標，對對藥品生生產的全全過程進進行由全全員參與與的質量量管理，并并結合企企業的質質量方針針對藥品品生產實實施全面面的質量量管理，即即TQMM管理。 對對藥品監監管部門門而言，應應依據藥藥品質量量風險評評估的級級別以及及已發生生的藥品品不良反反應的記記錄調整整監管力力度與頻頻次，防防患于未未然。 33.3質質量風險險集中于于兩個方方面 藥藥品生產產企業常常遇到的的質量風風險集中中于兩個個方面，即即工藝變變更和供供應鏈的的變更。 33.3.1藥品品生產工工藝變更更引起的的質量風風險 任任何一個個批準實實施并經經驗證過過的生產產工藝在在變更時時都會或或多或少少影響產產品質

17、量量，這就就要求對對工藝變變更進行行質量風風險的管管理，確確定其對對質量產產生的影影響，并并進行有有效的驗驗證，以以確保藥藥品質量量標準能能嚴格執執行。 (1)生生產工藝藝變更引引起的質質量風險險評估可可分主要要變更和和次要變變更兩種種形式評評估，如如表3所所示。 表3主要要變更和和次要變變更兩種種形式評評估(2)在在新版GGMP中中提出“對對影響產產品質量量的變更更進行評評估管理理”，評評估其變變更對質質量的影影響，可可能影響響的范圍圍有4種種：對產產品質量量會產生生潛在的的影響、對對產品標標準產生生影響（質質量標準準）、對對產品質質量在有有效期內內的可控控性影響響、對產產品質量量穩定性性的

18、影響響，這些些在GMMP第110章第第4節中中有詳細細的表述述。評估估后按控控制、溝溝通、評評審的步步驟進行行有效管管理。 3.3.2供應應鏈變動動引起的的質量風風險的管管理 原原輔、包包材在藥藥品生產產過程中中若發生生變更也也會對藥藥品產生生質量缺缺陷。新新版GMMP中對對供應商商的資質質審批有有明確的的規定，在在供應鏈鏈發生變變化時要要進行驗驗證并做做好穩定定性考察察，確保保藥品質質量不受受影響，對對不符合合要求的的原輔、包包材應拒拒絕使用用。 33.3.3其他他 當當然，還還有其他他因素會會影響藥藥品質量量，但只只要從源源頭把控控，對供供應、生生產、流流通、使使用幾個個環節進進行風險險的

19、管理理，完全全可以杜杜絕藥害害事件的的發生。 44新版GGMP引引入與藥藥品質量量風險管管理相關關聯的條條款 新新版GMMP引入入與藥品品質量風風險管理理相關聯聯的條款款有下列列幾個方方面：（11）引入入了“藥藥品質量量問題的的分析”：事先分分析，預預測防患患，監督督檢查；（2）引引入了“質質量授權權人制度度”：明明確責任任，避免免干擾，重重點突現現“授權權”；（33）引入入了“質質量風險險管理”：對藥品品整個生生命周期期進行管管理。 (1)對對質量進進行風險險管理，確確保用藥藥安全，防防止類似似“齊二二藥”和和“欣弗弗”事件件等藥害害事件發發生。 中中華 HYPERLINK / 醫藥藥在藥品

20、品質量風風險管理理方面就就有“修修合無人人見，存存心有天天知”的的執業古古訓，其其終極目目的也是是為了維維護患者者的利益益；“懸懸壺濟世世，普救救蒼生”，質質量的風風險管理理與制藥藥企業誠誠信體系系的建立立也是息息息相關關的。 (2)企企業要做做好質量量風險管管理工作作就要建建立起獨獨立的質質量自檢檢體系和和進行質質量審計計的制度度。主管管質量的的部門能能獨立、細細致和有有效地自自檢，監監控企業業執行、實實施GMMP的狀狀況，有有針對性性地提出出必要的的整改措措施，評評估潛在在的質量量風險，防防止質量量缺陷的的產生。 (3)認認真貫徹徹執行GGMP是是進行質質量風險險管理不不可缺少少的一個個環

21、節。在在新版GGMP中中突出了了幾個問問題與質質量風險險管理息息息相關關不可分分割：11)異常常情況的的分析與與調查(OOSS)；22)產品品放行責責任人制制度；33)變更更控制；4)偏偏差處理理；5)糾偏與與預防措措施（CCAPAA）；66)回顧顧性分析析。 (4)企企業建立立藥品不不良反應應的監管管制度，重重視質量量投訴是是進行風風險管理理最直觀觀的手段段。“投投訴”也也是GMMP規定定的條款款，投訴訴可以使使藥企及及早發現現已經存存在的質質量缺陷陷和潛在在風險，為為風險的的評估與與控制提提供直接接的素材材。 (5)把把風險管管理植入入企業日日常GMMP管理理中，使使其成為為GMPP中一個個必不可可少的環環節，可可以最大大程度降降低質量量風險的的發生，使使企業生生產的藥藥品安全全有效，質質量可控控。5質量風險險管理貫貫穿于藥藥品的整整個生命命周期 55.1藥藥品整個個生命周周期中33個環節節 藥藥品整個個生命周周期中的的3個環環節（見見圖2）不不可缺少少，不可可分割。33個環節節中，易易被企業業忽視的的是后面面兩個環環節，在在儲運流流通時需需防止環環境對藥藥品的污污染，確確保藥品品在流通通過程中中的安全全。進入入終端使使用環節節，規范范用藥安安全，加加強 HYPER