1、文件名稱：設(shè)備清潔驗證管理規(guī)程文件編號：頁碼：1 / 7起草人：審核人：批準(zhǔn)人：日期：日期：日期：分發(fā)部門：行政部、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)管理部、設(shè)備工程部、口服固體制劑車間生效日期：.目的：建立設(shè)備清洗驗證管理規(guī)程，以規(guī)范設(shè)備清洗的驗證工作。.范圍：本規(guī)程適用于安裝試用前后設(shè)備、大修后設(shè)備、全部生產(chǎn)完成后設(shè)備清潔的 驗證。.職責(zé)：公司質(zhì)量負責(zé)人、驗證小組成員及各部門負責(zé)人對本規(guī)程的實施負責(zé)。.依據(jù)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）附錄：確認與驗證.程序清潔驗證定義有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求。清潔驗證注意事項清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、

2、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及 相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。清潔驗證的一般要求清潔驗證是通過文件證明清潔程序有效性的活動，目的是確保產(chǎn)品不會受到來自 于同一設(shè)備上生產(chǎn)的其他產(chǎn)品的殘留物、清潔劑以及微生物污染；為了證明清潔程序的有效性，清潔驗證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估確定，通常應(yīng)至 少執(zhí)行連續(xù)三個成功的清潔循環(huán)；清潔驗證計劃完成需要一定的時間，驗證過程中每 個批次后的清潔效果需及時進行確認；根據(jù)清潔驗證結(jié)果，必要時，在清潔驗證后應(yīng) 當(dāng)對設(shè)備的清潔效果進行持續(xù)確認。對于專用設(shè)備，清潔驗證可以不必對活性成分進行考察，但必須考慮清潔劑殘留 以及潛在的微

3、生物污染等因素，對于一些特殊的產(chǎn)品，還應(yīng)考察降解產(chǎn)物；對于沒有與藥物成分接觸的設(shè)備，清潔驗證可以不必對活性成分進行考察，但必文件名稱：設(shè)備清潔驗證管理規(guī)程文件編號：頁碼：2 / 7須考慮清潔劑殘留及微生物污染等因素；清潔驗證中需對下列放置時間進行考察，進而確定常規(guī)生產(chǎn)中設(shè)備的放置時間：設(shè)備最后一次使用與清潔之間的最大時間問隔（“待清潔放置時間”）設(shè)備清潔后至下次使用的最大時間問隔（“清潔后放置時間”）當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批 次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)（最長連續(xù)生產(chǎn)周期）清潔驗證流程汗發(fā)腦段博活SOP汗發(fā)腦段tKr設(shè)第取樣由母嬸米面設(shè)第取樣由母

4、嬸米面第計H確上得的希糊 號雪博特雇 *選定學(xué)感物點 清潔附加與制WtJJj 能 Ji法開維持證方嘉付好曜祥 Mb清潔驗證前提條件清潔規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，包括關(guān)鍵清潔程序的參數(shù)范圍完成風(fēng)險評估（包括關(guān)鍵操作、設(shè)備、物料包括活性成分、試劑、輔料、清潔 劑以及其他可能影響到清潔效果的參數(shù)）；分析方法經(jīng)過驗證；取樣方法及取樣回收率已經(jīng)驗證和批準(zhǔn)；文件名稱：設(shè)備清潔驗證管理規(guī)程文件編號：頁碼：3 / 7驗證方案已經(jīng)批準(zhǔn)，其中包括接受標(biāo)準(zhǔn)清潔驗證設(shè)備制粒、整粒、提升轉(zhuǎn)料、干燥設(shè)備混料設(shè)備壓片設(shè)備、包衣設(shè)備直接接觸藥品的內(nèi)包裝設(shè)備直接接觸藥品的容器其他與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備清潔驗證的步驟產(chǎn)品分組在對設(shè)備進行清潔驗

5、證前，首先應(yīng)依據(jù)該設(shè)備用來生產(chǎn)的產(chǎn)品進行分組。產(chǎn)品分組的原則在清潔溶劑中具有類似的溶解特性類似的管理方法和危險水平使用類似的生產(chǎn)設(shè)備對具有以上相似性的產(chǎn)品，可將其設(shè)為同一組，并依照此原則對所有產(chǎn)品進行分組，而同一組的產(chǎn)品，其生產(chǎn)設(shè)備清洗，采取同樣的清潔方法。在使用同樣清潔方法的同一組產(chǎn)品中，選擇一個產(chǎn)品作為驗證參照物；驗證參照物的選擇應(yīng)基于產(chǎn)品中活性成分的溶解性、基于各品種活性成分的毒性數(shù)據(jù)（LD5。計算標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品生產(chǎn)后設(shè)備的清潔難易程度進行綜合評估，選擇風(fēng)險系數(shù)最大的。當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進行評估，根據(jù)評估結(jié)果，確定是否需要進行清 潔再驗證。設(shè)備分組以下情況可分為一組相同的幾何形狀，

6、相同的特性，設(shè)備材料的構(gòu)成相同或相似，尺寸接近，所生產(chǎn)的產(chǎn)品相同或相似。對同一組設(shè)備，選擇相對最難清潔的一臺設(shè)備進行清潔驗證，最難清潔的設(shè)備可文件名稱：設(shè)備清潔驗證管理規(guī)程文件編號：頁碼：4 / 7考慮直接接觸藥品部位的幾何形狀最復(fù)雜，設(shè)備表面存在的死角最多等因素。分析方法驗證檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證，具體驗證方法參照分析方法驗證管理規(guī)程。取樣方法應(yīng)經(jīng)過驗證。通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。取樣回 收率一般不得低于50%多次取樣回收率的RS大于20%取樣方法及取樣位置棉簽取樣法：取樣棉簽應(yīng)不易脫落纖維，能很好被清洗劑所濕潤，不對清潔驗 證的檢測產(chǎn)生影響，且有一定的機械強度和韌性，能對設(shè)備

7、表面產(chǎn)生一定的壓力和摩擦力。 取樣時用清潔或含有乙醇的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種機械表面殘留物的測 定，取樣部位必須選擇機械設(shè)備的邊角，即最容易被固體殘留物沾污的地方作為清洗的驗 證關(guān)鍵點，取樣面積一般為25cm2/棉簽，固體口服制劑生產(chǎn)所用的設(shè)備，如壓片設(shè)備、包 衣設(shè)備、制粒設(shè)備、干燥設(shè)備、顆粒內(nèi)包裝設(shè)備等，一般采用棉簽法。取樣點的設(shè)置、取樣工具：必要時繪制取樣部位圖，取樣點的設(shè)置應(yīng)是最難清 潔的部位，一般來講，可選擇清潔的死角、表面不光滑的地方、幾何形狀最復(fù)雜的地方等; 驗證方案中，應(yīng)詳細列出各取樣位置以及選擇理由；取樣工具（包括尺寸大小）應(yīng)明確進 行規(guī)定，必要時取樣工具應(yīng)進行滅

8、菌處理。清潔驗證化學(xué)可接收標(biāo)準(zhǔn)基于毒性數(shù)據(jù)（LD50）標(biāo)準(zhǔn)最大允許殘留量：LD50 0.0005 70 BS 106MAC50-MDD SFMAC最大允許殘留量，mgLD50 :清洗前產(chǎn)品，mg/kg0.0005:是個經(jīng)驗值，來源于Layton開發(fā)的動物模型70：成年人的平均重量，kgBS1青洗后產(chǎn)品的量小批重量，用grams表示。MDD青洗后產(chǎn)品的最大日劑量，用grams表示。SF:對于藥品，安全因子為1000文件名稱：設(shè)備清潔驗證管理規(guī)程文件編號：頁碼：5 / 7每棉簽（25cm2）最大允許量Ls：MAC 10002Ls25 cm ESLs： 25cm2 的接受限度 n g/25 cm2M

9、AC: 最大允許殘留量，mg產(chǎn)品的共用面積，cm225cm 2:每個棉簽的擦拭面積。E :取樣回收率紫外分光光度法：以稀釋劑為空白，以棉簽的稀釋液為樣品在紫外一可見光波長范圍內(nèi)某一波長處測定 吸收度，A樣0 0.05abs。具體的波長根據(jù)測試的活性物質(zhì)性質(zhì)而定，若清潔驗證的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定了 該活性物質(zhì)的檢測波長，則采用該波長作為測試波長；若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定測試波長，則 采用掃描的方法在不同波長處測試吸收值，將最大吸收值時的波長作為測試波長。清潔驗證微生物可接受標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法為菌落計數(shù)法（CFU。微生物檢驗的取樣位置應(yīng)為微生物的可能最差區(qū)域, 可選擇較難靠近的地方以及可收集水的的排水區(qū)域等

10、，微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進 行。棉簽可接受標(biāo)準(zhǔn)： 50CFU棉簽接受標(biāo)準(zhǔn)為目測無可見異物。屬于半定量標(biāo)準(zhǔn)，是限度標(biāo)準(zhǔn)的補充。清潔驗證設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清 潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。目視檢查是一個很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但不能作為單一可接受標(biāo) 準(zhǔn)使用，必須配合其他可接受標(biāo)準(zhǔn)使用。清潔時限和清潔有效期的確定清潔時限在清潔驗證時，應(yīng)同時驗證生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的時間問隔，以評估此時間對清潔效 果的影響。清潔有效期文件名稱：設(shè)備清潔驗證管理規(guī)程文件編號：頁碼：6 / 7已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)的最長存放時間，一般在清潔完成后，每間隔一定時間在清 潔驗證取樣的另外

11、一處類似最難清洗部位采用棉簽法取樣進行微生物限度檢查，直至微生 物限度檢查接近清潔驗證的微生物限度可接受標(biāo)準(zhǔn)，即為清潔的有效期限，清潔有效期驗 證應(yīng)連續(xù)3次以上。驗證報告當(dāng)清潔驗證結(jié)束后，要由驗證小組成員對驗證結(jié)果進行總結(jié)、評價、整理后得出結(jié)論，并行成驗證報告，經(jīng)質(zhì)量負責(zé)人批準(zhǔn)后執(zhí)行。清潔驗證注意事項如無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的 方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進行。在清潔驗證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備潛在的累積效應(yīng)，即計算限度時，表面積應(yīng)當(dāng)考慮所有與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備表面積之和。驗證應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動化程度。當(dāng)采用自動化清潔方法時，應(yīng)當(dāng)對所用清 潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進行驗證；當(dāng)使用人工清潔程序時，應(yīng)當(dāng)評估影響清潔效果的 各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件。再驗證周期