1、非小細胞肺癌基礎知識2022/9/26非小細胞肺癌基礎知識非小細胞肺癌基礎知識2022/9/24非小細胞肺癌基礎知識2012年肺癌發病率全球年估計值1160萬新病例 （2008年數據）美國年估計值2226,160 新病例約85%的肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小細胞肺癌是在晚期診斷出的 （淋巴結受侵或轉移）41. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:10293. American Cancer Society, Cancer Facts &

2、 Figures 20124. . Accessed Oct 8th , 2012非小細胞肺癌基礎知識2012年肺癌發病率全球年估計值11. Jemal et a肺癌是最常見癌癥的死因，全球每年有138萬人死于肺癌 （占癌癥總死亡人數的18.2% ）1美國2012年的估計值2160,340人死于肺癌，多于乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌合計的死亡人數。1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:1029肺癌居于致死癌癥首位肺癌結直腸癌乳腺癌前列腺癌非小細胞肺癌基礎

3、知識肺癌是最常見癌癥的死因，全球每年有138萬人死于肺癌 （占癌統計數據表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 IIIB/IV期非小細胞肺癌 的5年存活率很低。 根據2001-2007年間對美國患者的統計，診斷為非小細胞肺癌晚期階段（已轉移的癌癥）的患者相對5年存活率為3.8%。. Accessed Oct 4th, 2012肺癌的死亡所有階段局部區域遠處無分期非小細胞肺癌基礎知識統計數據表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 htt估計的全球新癌癥病例和死亡人數(GLOBOCAN)Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90發達國家全

4、球新病例死亡人數非小細胞肺癌基礎知識估計的全球新癌癥病例和死亡人數(GLOBOCAN)Jema主動吸煙被動 煙量、年限、開始年齡 戒煙時間 紙煙風險比雪茄/煙斗高50%18歲以前關系密切肺癌的病因空氣污染油煙，汽車廢氣，工業廢氣等職業致癌因子石棉，無機砷，氡，鉻，煤煙電離輻射自然界，醫療儀器產生的射線飲食與營養維生素A，胡蘿卜素等抑制致癌物質攝入不足遺傳因素原癌基因突變，抑癌基因失活其它因素病毒感染，慢性肺部疾病如：肺結核,慢支炎等美國人口肺癌發生率與吸煙率的關系：20年的間隔非小細胞肺癌基礎知識主動吸煙被動50%18歲以前關系密切肺癌的病因美國人口肺癌發肺的解剖結構大體結構左肺2葉，右肺3葉

5、非小細胞肺癌基礎知識肺的解剖結構大體結構左肺2葉，右肺3葉非小細胞肺癌基礎知肺的解剖結構支氣管分級和淋巴結分組頸下、鎖骨上、胸骨頸靜脈切跡淋巴結（右）上氣管旁組（左）上氣管旁組血管前組氣管后組（右）下氣管旁組（左）下氣管旁組主動脈弓下組主動脈弓旁組隆突下組食管旁組肺韌帶組肺門組肺葉間組肺葉內組肺段內組肺亞段組Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260非小細胞肺癌基礎知識肺的解剖結構支氣管分級和淋巴結分組頸下、鎖骨上、胸骨頸靜肺癌的病理學分類大體類型中央型，主支氣管或葉支氣管，肺門處腫塊周圍型，近周邊部，與支氣管關系不明顯彌漫型，多個粟粒狀結節，較少見非

6、小細胞肺癌基礎知識肺癌的病理學分類大體類型中央型，主支氣管或葉支氣管，肺門小細胞肺癌(SCLC )約占肺癌的1/5，惡性度高發病年齡較輕（4050歲）多位于肺門附近的大支氣管生長快，侵襲力強轉移早對放療和化療較敏感非小細胞肺癌(NSCLC)鱗狀細胞癌squamous腺癌adeno（包括細支氣管肺泡癌BAC）腺鱗癌 (腺癌混雜亞型)大細胞肺癌large cell依不同組織學類型，表現不同對放化療敏感性較差肺癌的組織學分型小細胞肺癌 正常肺組織 肺腺癌 正常肺組織 肺鱗癌 大細胞肺癌非小細胞肺癌基礎知識小細胞肺癌(SCLC )非小細胞肺癌(NSCLC)肺癌的組織* 因為診斷標準的差異，總和不等于

7、100%。Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui30%鱗狀細胞癌18%小細胞肺癌40%腺癌15%大細胞癌肺癌的組織學分型非鱗癌非小細胞肺癌非小細胞肺癌基礎知識* 因為診斷標準的差異，總和不等于 100%。Ginsber 鱗癌多發于大支氣管，中央型多見發病年齡較大根據分化程度可分為高、中、低分化高分化者可見角化珠、細胞間橋等鱗狀上皮特征預后差，化療較不敏感腺癌女性多見多發生于較小支氣管上皮，周圍型多見分化程度不等，分化最好的為細支氣管肺泡癌歷史上術后療效較

8、鱗癌差，目前隨著新化療藥物的出現，預后提高大細胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高肺癌主要組織學類型的特征非小細胞肺癌基礎知識 鱗癌腺癌大細胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高肺癌主要2012UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification個體化治療是指以標準化的生物標記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性

9、靶點的治療方法 。非小細胞肺癌以前被認為是單一的疾病，目前研究其為一系列導致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤。Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2非小細胞肺癌的個體化治療:一種新思路腺癌鱗癌大細胞癌未知傳統觀點未知KRAS突變EGFR突變BRAF突變ALK重排MEK突變PIK3C

10、A突變HER2突變ROS1融合RET易位MET擴增非小細胞肺癌基礎知識2012Unknown個體化治療是指以標準化的生物標記物來識早期肺癌癥狀隱匿，早期診斷困難，大部分患者發現時病變已進展臨床表現與部位、大小、 類型、發展階段、有無并發癥有關肺癌四大癥狀：原發腫瘤引起的癥狀 咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發熱等腫瘤局部擴展引起的癥狀 呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征，上腫疼痛等癌腫遠處轉移引起的癥狀 頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區疼痛等肺外表現 激素、抗原、酶肺癌的診斷：臨床表現非小細胞肺癌基礎知識早期肺癌癥狀隱匿，早期診斷困難，大部分患者發現時病變已

11、進展肺影像學檢查胸部X線檢查，胸部CT檢查； PET；磁共振（MRI），支氣管造影組織細胞學檢查痰脫落細胞檢查胸腔積液者：胸水癌細胞，胸膜活檢CT引導下細胞學檢查組織活檢經氣管鏡肺活檢CT導向下，行經皮肺穿刺活檢胸腔鏡，縱隔鏡，開胸探查頸部、鎖骨上、腋下淋巴結活檢肺癌的診斷：客觀檢查非小細胞肺癌基礎知識肺癌的診斷：客觀檢查非小細胞肺癌基礎知識非小細胞肺癌基礎知識非小細胞肺癌基礎知識支氣管鏡 & 細針活檢標本標本小可用于分子病理診斷的組織有限手術切除標本標本充足非小細胞肺癌基礎知識支氣管鏡 & 細針活檢標本手術切除標本非小細胞肺癌基礎知識肺癌的分期：TNM臨床分期修訂時間所依據病例病例的來源時間

12、治療方式特點第六版19975319例（其中4351例來自MD Anderson)1975-1988手術為主缺乏內部和外部評價標準第七版200967725 例非小細胞肺癌（19個國家46個中心）1990-2000多種模式病例信息更全面，內部和外部評價標準更統一UICC最新TNM分期標準第七版2010年1月1日開始實施是全球腫瘤研究和治療領域的一件大事，是推動新一輪腫瘤診斷和治療技術發展的重要指導性文件非小細胞肺癌基礎知識肺癌的分期：TNM臨床分期修訂時間所依據病例病例的來源時間治肺癌的分期：TNM臨床分期原發腫瘤（T）分期區域淋巴結（N）分期遠處轉移（M）分期Tx原發腫瘤大小無法測量；或痰脫落細

13、胞、支氣管沖洗液中找到癌細胞，但影像學檢查和支氣管鏡檢查未發現原發腫瘤Nx淋巴結轉移情況無法判斷Mx無法評價有無遠處轉移T0沒有原發腫瘤的證據；N0無區域淋巴結轉移M0無遠處轉移Tis原位癌T1a原發腫瘤最大經2cm，局限于肺和臟層胸膜內，未累及主支氣管；或局限于管壁的腫瘤，不論大小，不論是否累及主支氣管N1同側支氣管或肺門淋巴結轉移M1a胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節）T1b原發腫瘤最大經2cm， 3cm，其他同T1aM1b原發腫瘤對側肺葉出現衛星結節；有遠處轉移（肺/胸膜外）T2a原發腫瘤最大徑3cm，5cm；或具有以下任一種情況：累及主支氣管但距隆突2cm；累及臟層胸膜；產生

14、肺段或肺葉不張或阻塞性肺炎N2同側縱隔和/或隆突下淋巴結轉移T2b腫瘤最大徑5cm， 7cm,其他同T2aT3原發腫瘤最大徑7cm，或具有以下任一種情況：累及胸壁、橫膈、縱隔胸膜、心包；距隆突2cm但未及隆突；產生全肺不張或阻塞性肺炎；原發腫瘤同一肺葉出現衛星結節N3對側縱隔和/或對側肺門，和/或同側或對側前斜角肌或鎖骨上區淋巴結轉移T4任何大小腫瘤，或侵及：心臟、食管、氣管、縱隔、隆突或椎體；原發腫瘤同側不同肺葉出現衛星結節N0N1N2N3T1aIAIIAIIIAIIIBT1bIAIIAIIIAIIIBT2aIBIIAIIIAIIIBT2bIIAIIBIIIAIIIBT3IIBIIIAIII

15、AIIIBT4IIIAIIIAIIIBIIIBM1aIVIVIVIVM1bIVIVIVIV根據相應的TNM組合分為I、II、III、IV共4期其中I、II、III期各自再分為A和B期非小細胞肺癌基礎知識肺癌的分期：TNM臨床分期原發腫瘤（T）分期區域淋巴結（N）肺癌的分期：TNM臨床分期I 期腫瘤小（3cm），不累及其他部位II 期腫瘤較小（7cm），僅累及附近的區域淋巴結Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260非小細胞肺癌基礎知識肺癌的分期：TNM臨床分期I 期腫瘤小（3cm），不累及其肺癌的分期：TNM臨床分期腫瘤大（3cm）但僅限于一側肺，但可

16、累及縱隔或對側的區域淋巴結腫瘤大小不限但累及了對側肺或縱隔重要器官，或發生全身其他部位的遠處轉移III 期IV 期非小細胞肺癌基礎知識肺癌的分期：TNM臨床分期腫瘤大（3cm）但僅限于一側肺，31%III期38%IV期24%I期7%II期Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.肺癌的分期：臨床診斷時的肺癌分期非小細胞肺癌基礎知識31%38%24%7%Fry WA, et al. Canc最重要的預后因素之一：體力狀態評分ECOG(WHO)評分評分卡氏評分正常活動0100正常、無癥狀和體征有癥狀，但幾乎完全可自由行動190能進行正常活動，有輕微癥狀和體征

17、80勉強可進行正常生活，有一些癥狀或體征70生活可自理，但不能維持正常活動或工作有時臥床，但白天臥床時間不超過50260偶爾需要扶助，但大多數時間可自理50常需人幫助或醫療護理需要臥床，臥床時間白天超過50340生活不能自理，需要特別護理和幫助30生活嚴重不能自理，須住院，但無死亡危險臥床不起420危重，需住院積極支持治療10病危，臨近死亡死亡50死亡非小細胞肺癌基礎知識最重要的預后因素之一：體力狀態評分ECOG(WHO)評分評分活檢病理報告非小細胞肺癌基礎知識活檢病理報告非小細胞肺癌基礎知識非小細胞肺癌診斷標準樣式右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期c右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期

18、p右肺上葉腺癌T2N1M0 IIb期非小細胞肺癌基礎知識非小細胞肺癌診斷標準樣式右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） 總結非小細胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時已是晚期中早期患者首選手術切除，但大部分患者均會復發，一旦復發即為晚期患者個體化治療的前提是獲取NSCLC患者的腫瘤組織小活檢：氣管鏡、肺穿刺（細胞學 NO）大活檢：手術切除、鎖骨上淋巴結活檢非小細胞肺癌基礎知識總結非小細胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時已是晚期非小細胞肺癌基礎知識（治療部分）Derek Yan非小細胞肺癌基礎知識非小細胞肺癌基礎知識（治療部分）非小細胞肺癌基礎知識肺癌是一種花費很高的疾病，不論是直接費用（

19、比如治療和資源使用）還是間接費用（比如生產力的損失）。住院治療是肺癌直接費用的主要原因。早期治療失敗會造成治療費用的顯著增加。肺癌每月平均總治療費用分布（美國）Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54肺癌的經濟負擔門診化療9%門診化驗2%門診就診35%住院49%門診處方4%急診就診1%非小細胞肺癌基礎知識肺癌是一種花費很高的疾病，不論是直接費用（比如治療和資源使用早期NSCLC治愈為目標防止復發/轉移促進恢復避免治療的長期不良健康影響 選擇獲益的患者目標通過治愈或延緩病變進展來延長生存期緩解癥狀改善生活質量最大限度地減少治療所帶來的不良反應晚期N

20、SCLC提高生存為目標緩解癥狀預防并發癥提高生活質量延長生存期治療目標非小細胞肺癌基礎知識早期NSCLC目標晚期NSCLC治療目標非小細胞肺癌基礎知識多學科綜合治療原則：根據病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發展趨勢，有計劃地、合理地應用現有的治療手段，以期較大幅度提高治愈率。規范化治療原則：由權威學術機構組織多學科專家顧問團經討論，依據循證醫學的原則，結合臨床實踐和最新的臨床研究進展，對某種腫瘤的診斷和治療提出標準化診治策略和手段。權威性：權威專家推薦，得到廣泛的認可和證實，能有效指導臨床實踐實用性：符合臨床實踐的需要并具有可操作性時效性：定期更新，根據最新的醫學科學發展和研

21、究進展不斷修改完善適用性：臨床應用時應需要根據當地實際情況進行討論修改參考性：需要臨床醫生根據病人的實際情況進行綜合的判斷個體化治療原則：腫瘤治療的發展方向。治療原則非小細胞肺癌基礎知識多學科綜合治療原則：根據病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯NSCLC多學科綜合治療中應用的標準治療方式主要包括：治療方法手術治療放射治療化學治療生物靶向治療支持治療非小細胞肺癌基礎知識NSCLC多學科綜合治療中應用的標準治療方式主要包括：治療方全肺切除術（20世紀4050年代） 1933年Graham施行全肺切除術治療肺癌，創立肺癌外科里程碑 肺葉切除術(60年代) 開始認識到全肺切除術并不是理想術式，肺葉切

22、除術更為優越多種改進術式（70年代） 以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能為指導思想，創立了各種支氣管、隆突切除成形術式區域淋巴結清掃（80年代） 完成了國際統一的肺癌胸腔淋巴結分區和分組的劃定心血管外科技術（90年代） 用于局部晚期肺癌的擴大切除和心臟大血管的重建21世紀：手術治療成為多學科綜合治療的有機組成部分NSCLC的手術治療并發癥減少針對性提高非小細胞肺癌基礎知識全肺切除術（20世紀4050年代）NSCLC的手術治療并發較敏感，作為綜合方法之一不適宜手術或拒絕手術的各期NSCLC早期NSCLC術后放療晚期NSCLC局部姑息性放療轉移灶的姑息性放療放療的副作用近期副作用：放療部位的皮

23、膚灼傷/潰瘍脫發疲勞惡心、嘔吐骨髓抑制遠期副作用：第二原發瘤放療的方式傳統放療三維適形放療（3DCRT）調強放療（IMRT）化放療質子/重離子放療NSCLC的放射治療非小細胞肺癌基礎知識較敏感，作為綜合方法之一放療的副作用放療的方式NSCLC的放化療的目的是根除腫瘤細胞肺癌病人在診斷時大部分（2/3）超越了手術切除的范圍，1/2已經有了臨床或潛在的播散，因此化療在NSCLC的治療中占有重要的地位NSCLC的化學治療類別作用機制代表藥物鉑類與DNA雙鏈結合，破壞生理功能，阻止細胞的生存和增殖順鉑卡鉑抗代謝藥核苷酸、葉酸等代謝途徑中酶的競爭性底物或抑制劑，抑制DNA合成吉西他濱培美曲塞紫杉類抑制微

24、管功能，阻止細胞分裂紫杉醇多西他賽長春堿類抑制微管功能，組織細胞分裂長春瑞濱喜樹堿類DNA拓撲異構酶I抑制劑伊立替康鬼臼脂類DNA拓撲異構酶II抑制劑依托泊苷NSCLC主要化療藥物非小細胞肺癌基礎知識化療的目的是根除腫瘤細胞NSCLC的化學治療類別作用機制代表類別化療方案給藥計劃已發表的含鉑雙藥方案順鉑 75 mg/m2，d1（或總量分3天給予）長春瑞濱 25 mg/m2，d1、8每28天重復，共化療4周期順鉑 7580 mg/m2，d1長春瑞濱 2530mg/m2，d18每21天重復，共化療4周期順鉑 100 mg/m2，d1依托泊苷100 mg/m2，d13每28天重復，共化療4周期順鉑

25、80 mg/m2，d1、22、43、64長春花堿 4 mg/m2，d1、8、15、22每21天重復，共化療4周期其他可接受的含鉑化療方案順鉑 80 mg/m2，d1吉西他濱 1000 mg/m2，d1，8每21天重復順鉑 75 mg/m2多西他賽 75 mg/m2每21天重復存在其他合并癥或不能耐受順鉑的患者的化療方案卡鉑 AUC 5，d1吉西他濱 1000 mg/m2，d1、8、15每28天重復，共化療4周期卡鉑 AUC 6，d1紫杉醇 200 mg/m2，d1每21天重復卡鉑 AUC 6，d1多西他賽 75 mg/m2每21天重復吉西他濱 1000 mg/m2，d1、8多西他賽 85 mg

26、/m2每21天重復，共化療8周期體力狀態可耐受的患者首選含鉑雙藥方案為標準化療方案含鉑化療方案共46周期不能耐受的患者可考慮不含鉑的聯合雙藥方案或單藥化療方案NSCLC的化學治療非小細胞肺癌基礎知識類別化療方案給藥計劃已發表的含鉑雙藥方案順鉑 75 mg/mNSCLC的化放療類別化療方案同步化放療方案順鉑 50 mg/m2，d1、8、29、36依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放療（總量61Gy）（首選）順鉑 100 mg/m2，d1、29長春花堿 5 mg/m2，每周一次X5同期胸部放療60Gy （首選）紫杉醇 4550mg/m2，輸注1小時，每周1次卡鉑 AUC 2，輸注

27、半小時同期胸部放療63Gy/7周/分34次同步化放療序貫化療順鉑 50 mg/m2， d1、8、29、36依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放療（總量61Gy）化放療完成46周后給予多西他賽治療，起始劑量為75 mg/m2紫杉醇 4550mg/m2，每周1次卡鉑 AUC 2，同期胸部放療63Gy序貫2個周期的紫杉醇200 mg/m2和卡鉑卡鉑 AUC 6序貫化放療方案順鉑 100 mg/m2，d1、29長春花堿 5 mg/m2，每周一次X5序貫放療60Gy，自d50開始，分30次給予紫杉醇 200 mg/m2，輸注3小時，每3周1次，2個周期卡鉑 AUC 6，2個周期序貫胸部

28、放療63Gy，自d42開始含鉑/不含鉑雙藥聯合同步或序貫放療用于早期或局部晚期NSCLC同步化放療療效由于序貫，但副反應較大化療藥物的放射增敏作用（5-Fu、鉑類、紫杉醇、吉西他濱）非小細胞肺癌基礎知識NSCLC的化放療類別化療方案同步化放療方案順鉑 50 mg各種抗癌藥共有的不良反應：出現較早，大多發生于增殖迅速的組織骨髓抑制胃腸道反應脫發局部刺激過敏反應部分抗癌藥的特殊不良反應神經系統反應：MTX，Ara-C呼吸系統反應：MTX心臟反應：蒽環類肝臟反應： Ara-C泌尿系統反應：大劑量CTX皮膚反應：CTX化療的不良反應和優化原則化療的優化原則：劑量強度/時間強度劑量提高: 治療間歇期不變

29、，增加每次用藥劑量用藥密度增加:每次用藥劑量不變而縮短用藥間歇時間提高耐受性運用耐受性好的藥物，以增加劑量強度運用支持療法減少骨髓抑制等副作用后期出現的不良反應不育第二原發腫瘤白血病：蒽環類非小細胞肺癌基礎知識各種抗癌藥共有的不良反應：出現較早，大多發生于增殖迅速的組織分子靶向治療的定義： 腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。NSCLC治療中的分子靶向治療藥物： 貝伐單抗 Bevacizumab/A

30、vastin西妥昔單抗 Cetuximab/Erbitux/愛必妥吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特羅凱NSCLC的分子靶向治療非小細胞肺癌基礎知識分子靶向治療的定義：NSCLC的分子靶向治療非小細胞肺癌基礎作用于受體細胞外區的單克隆抗體：愛比妥作用于受體細胞內區的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI): 特羅凱、易瑞沙特羅凱易瑞沙EGFR突變狀態對EGFR-TKI的親和力的影響EGFR突變狀態對EGFR-TKI療效的預測作用NSCLC的分子靶向治療：靶向EGFR的分子靶向藥物非小細胞肺癌基礎知識作用于受體細胞外區的單克隆抗體：愛比妥特

31、羅凱易瑞沙EGFR突止痛藥：阿司匹林、醋氨酚、非甾體類抗炎藥（NSAIDs)、可的松、鴉片類、類固醇止吐藥：滅吐靈、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗劑針對骨轉移的治療：雙膦酸鹽抗瀉藥：Lomotil, Imodium抗抑郁藥/抗焦慮藥：Tricyclics輸血/紅細胞生成素醫學知識/心理咨詢營養/惡液質：營養物質支持NSCLC的支持治療和其他治療非小細胞肺癌基礎知識NSCLC的支持治療和其他治療非小細胞肺癌基礎知識準確的臨床分期是決定治療策略的前提關鍵：病史和體格檢查，實驗室檢查，縱隔鏡檢查、胸腔鏡檢查、術中冰凍檢查、術后病理報告等。治療前、中、后動態評估。早期NSCLC局部晚期NSCLC晚期NS

32、CLC每個病人的條件不同，可能會具有很多復雜因素，且會隨著治療和疾病的進展發生轉化，需要進行個體化、動態的治療策略分析不同治療策略NSCLC的治療策略NSCLC的分期和治療與預后密切相關非小細胞肺癌基礎知識準確的臨床分期是決定治療策略的前提關鍵：病史和體格檢查，實驗早期NSCLCI期II期手術治療為主，結合放療或輔助化療；若不能行手術則行根治性放療術前新輔助化療地位尚有爭議手術治療為主，結合放療和輔助化療；若不能行手術則行根治性放療早期NSCLC治療策略非小細胞肺癌基礎知識早期NSCLCI期II期手術治療為主，結合放療或輔助化療；若早期NSCLC治療策略非小細胞肺癌基礎知識早期NSCLC治療策

33、略非小細胞肺癌基礎知識早期NSCLC治療策略非小細胞肺癌基礎知識早期NSCLC治療策略非小細胞肺癌基礎知識早期NSCLC治療策略疾病復發限制了外科手術的治愈率主要的復發方式為遠處轉移只有小部分患者為局部復發影響生存的主要因素為隱藏的微小轉移灶的存在PET在常規檢查認為可手術的患者中可發現1114存在遠處轉移48的根治術后的I、II期患者，免疫組化技術發現骨髓內存在微轉移灶，這部分患者的生存期下降輔助治療的重要性非小細胞肺癌基礎知識早期NSCLC治療策略疾病復發限制了外科手術的治愈率非小細胞IALT: 關于早期NSCLC手術后輔助化療的期隨機對照臨床研究 早期NSCLC治療策略：輔助治療已經根治

34、性手術切除并經病理確認的I、II或III期NSCLC (n=1867)對照組（n=932）：不做化療輔助化療組（n=935）：順鉑依托泊苷/長春瑞濱等輔助化療后續治療后續治療主要研究終點：OS次要研究終點：無病生存期、第二原發腫瘤、安全性非小細胞肺癌基礎知識IALT: 關于早期NSCLC手術后輔助化療的期隨機對照臨總生存期HR0.86 0.76-0.98, P0.03無病生存期HR0.83 0.74-0.94, P0.003早期NSCLC輔助治療的IALT研究非小細胞肺癌基礎知識總生存期無病生存期早期NSCLC輔助治療的IALT研究非小細早期手術患者大部分在5年之內復發27%42%58%83%

35、非小細胞肺癌基礎知識早期手術患者大部分在5年之內復發27%42%58%83%非小局部晚期NSCLC治療策略局部晚期NSCLC的概念：伴有縱隔淋巴結轉移（N2）和鎖骨上淋巴結轉移（N3），侵犯肺尖部和縱隔重要結構（T4），但用現有的檢查方法未發現有遠處轉移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期從臨床角度，可分為“可切除”和“不可切除”兩大類可切除的局部晚期NSCLC：新輔助化療手術術后輔助化放療不可切除的局部晚期NSCLC：約占 NSCLC的2030傳統治療是局部放射治療平均中位生存期 8-10月平均3年生存率 10%現行標準治療：化放療非小細胞肺癌基礎知識局部晚期NSCLC治療策略

36、新輔助化療手術術后輔助化放療非小細晚期NSCLC治療策略晚期NSCLC治療現狀：以化療為基礎：含鉑雙藥標準方案生物靶向治療嶄露頭角預后較差中位生存期810個月1年生存率 30352年生存率 1015非小細胞肺癌基礎知識晚期NSCLC治療策略非小細胞肺癌基礎知識一線治療最為關鍵二線治療三線治療進展進展晚期NSCLC治療策略晚期NSCLC: 不能手術的 IV 期（TNM7版以前包括濕性 IIIB期）根據患者體力狀態選擇治療方法PS 0-2：化療分子靶向藥物PS 3-4：最佳支持治療多線治療的概念：針對未進行針對晚期NSCLC的全身性治療而言非小細胞肺癌基礎知識一線治療二線治療三線治療進展進展晚期N

37、SCLC治療策略非小細分組ORR客觀緩解率OS總生存期CALGB 97301P17%6.7 個月PCb30%8.8個月ECOG 15942PC21%7.8個月GC22%8.1個月DC17%7.4個月PCb17%8.1個月ECOG 45993*PCb15%10.3個月貝伐單抗/ PCb35%12.3個月*Nonsquamous NSCLCC = cisplatin; Cb = carboplatinD = docetaxel; G = gemcitabineP = paclitaxel標準療法和不作分子選擇（1線）的治療進展緩慢1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol

38、2005; 23:190-1962. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-983. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550*非鱗狀非小細胞肺癌C = 順鉑; Cb = 卡鉑D = 多西他賽; G = 吉西他濱P = 紫杉醇非小細胞肺癌基礎知識分組ORROSCALGB 97301P17%6.7 個月PC分組ORR客觀緩解率OS總生存期TAX 3171最佳支持療法BSC-4.6個月多西他賽 755.5%7.5個月多西他賽 1006%5.9個月TAX 3202長春瑞濱或異環磷酰胺1%5

39、.6個月多西他賽 757%5.7個月多西他賽 10011%5.5個月JMEI3多西他賽9%7.9個月培美曲塞9%8.3個月BR.214安慰劑2,000,000例化療所致不良反應， 其中約100,000名腫瘤患者因此而死亡非小細胞肺癌基礎知識傳統的化療療效已達到平臺在美國非小細胞肺癌基礎知識Lung Cancer Mutation Consortium(Adenocarcinomas)2Alterations in targetable pathways(Squamous Cell Carcinoma; N=178)3PI(3)K/RTK/RAS signalling69% alteredEGF

40、RERBB2ERBB3FGFR1FGFR2FGFR3RASA1NF1NRASHRASKRASAKT3AKT2AKT1STK11AMPKTSC1TSC2MTORPTENPIK3CABRAF4%3%3%1%4%11%2%3%7%2%4%9%16%15%2%1%4%16%3%3%Cases (%)活化滅活50500Proliferation, cell survival, translationActivationInhibition某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異常基因的激活。這種現象稱為致癌基因依賴。1識別可用藥的致癌驅動因子創造了可使用高效治療性干預的可能性。已經有識別可

41、能致癌驅動因子的初步結果2,31. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2012; 489:51925非小細胞肺癌的致癌驅動因子肺癌突變聯盟（腺癌）2靶向路徑（鱗狀細胞癌；N=178）3PI(3)K/RTK/RAS發出信號69%改變增殖， 細胞存活， 轉譯活化抑制未檢測到突變非小細胞肺癌基礎知識Lung Cancer Mutation Consortiu證實驅動基因的經典流程

42、1. Soda M et al. Nature 2007;448:5615672. Zhang et al. Mol Cancer 2010; 9:188Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1Other fusion partners for ALK have also been identified, including NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC23T3Nudemicetumor/ injection0/80/80/88/80/88/82/2Vect

43、orEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-RasNPM = nucleophosmin 非小細胞肺癌基礎知識證實驅動基因的經典流程1. Soda M et al. NaEGFR-突變型非小細胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:23802388; Yang et al., J Clin Oncol 2012; 30 (suppl):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121128; Rosell at al., Lancet Onc

44、ol 2012; 13:2392461008060402000369121518212427無進展生存期 (%)100806040200月無進展生存期 (%)100806040200010203040無進展比例 (%)1008060402000369121518212427無進展生存期 (%)中位數 (95% CI) 無進展生存期吉非替尼(n=86)9.2 個月(8.013.0)順鉑和(n=86)6.3 個月多西他賽(5.87.8)吉非替尼 (n=114)標準化療 (n=110)p0.001p0.001厄洛替尼 (n=86)化療 (n=87)HR 0.37 (95% CI 0.250.54)A

45、fatinib (n=230)Cis/pem (n=115)PFS事件, n (%)152 (66)69 (60)中位 PFS (月)11.16.9HR (95% CI)0.58 (0.430.78)p=0.000422%47%月月月0369121518212427非小細胞肺癌基礎知識EGFR-突變型非小細胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemond根據研究者評估與基線相比靶病變的最佳百分變化Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019*不包括重新影像檢查前早期死亡，不可測量的疾病、非靶病變或緩解情況不能確定的患者。5例最佳總體緩解為“不能確定

46、”的患 者，獲得了不能評估的研究期間的掃描或者在獲得充分的掃描以評估緩解情況前中斷研究。3例患者在首次用藥后的42天內死亡，2例患者僅有非靶病變。利用Kaplan-Meier法進行初步估計。范圍包括截尾值。10080100806040200604020與基線相比下降或增加 (%)疾病進展病情穩定部分緩解完全緩解N=133* 可評估患者非小細胞肺癌基礎知識根據研究者評估與基線相比靶病變的最佳百分變化Camidge NCCN非小細胞肺癌指南 2013第二版EGFR = 表皮生長因子受體； NOS = 未確定組織學類型； PS = 體能狀態評分a參見病理評審原則（NSCL-A）。b.鱗狀細胞癌患者中

47、，觀察到的突變發生率是2.7%，鱗狀細胞癌患者中真實突變發生率的置信度3.6%。EGFR突變的頻率不能證明需要對所有腫瘤標本進行常規檢測。Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4.e.世界范圍吉非替尼可用的地區，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl