1、醫藥行業之舒泰神研究報告：C5a補體新靶點_新冠重癥免疫調節劑研發中背景：全球疫情再起，疫苗、針對病毒與免疫調節藥物三者皆需2021 年 11 月以來，全球新冠疫情再起，住院患者數重現上升自 2021 年 11 月以來，全球新冠疫情遭遇 Delta 毒株；入冬后的更快速傳 播與新變種 Omicron 快速傳播的雙重影響，美國、法國等多國單日新增新 冠確診患者數曾創歷史新高。雖然多國已普遍接種新冠疫苗，但第三針加強針的接種仍在進行中，新冠 住院患者數呈現快速上升態勢。自 2022 年 1 月以來，Omicron 的新一代變種 BA.2(下圖 3 中的 21M)快速 傳播；根據日本研究者在國際權威

2、醫學刊物新英格蘭醫學雜志發表的研究 報告，BA.2 的傳播力與 BA.1 相當，而毒性是后者 35%。而短短 2 個多月 的時間， BA.2 已經從零占比上升到全球新冠傳播株的 26%占比。應對新冠住院重癥患者，免疫調節劑成為救命必須針對新冠病毒有效的藥物，總體可以分為針對人體被病毒感染 3 個遞進的生理變化階段以及病毒復制的生命周期 4 個主要環節進行阻斷的策略。針對第一階段，病毒從外部環境進入人體；以及第二階段，人體自身免疫系統、或其與各種外部藥物及治療手段一起，共同狙擊阻斷病毒 復制的階段，疫苗，中和抗體與小分子抑制劑是有效手段。而一旦患 者進入第三階段，由于新冠病毒攻擊人體細胞的主要靶

3、點是血管緊張 素酶 2（ACE2），其位于 AR 信號通路，且在人體諸多臟器細胞高表 達，通常進入重癥階段的新冠患者很快處于免疫失衡狀態。這時，將 需要針對個體進行綜合救治，各類免疫調節藥物將在此環節發揮作用， 比如美國 FDA 批準的激素類老藥地塞米松、免疫抑制的 IL-6 抑制劑托 珠單抗等，都是屬于此類。尋找差異化的新靶點，形成了具有差異化競爭優勢的產品管線。公司針對 重癥感染的單抗產品線以 C5a 為靶點，開發多種治療藥物，并在化膿性汗 腺炎、血管炎、新冠等治療領域開展研究； STSG-002 是具有自主知識產 權的全新靶點，用于乙肝患者抗病毒治療。現售產品舒泰清是治療便秘的 金標準藥

4、物；蘇肽生，是中國第一個注射用鼠神經生長因子。轉型階段研發投入增加，加速構建完整藥物研發體系近年來，公司在轉型創新上加大了投入，將大量資金用于產品研發和生產 工藝改進。2016-2020 年間，公司的研發費用率逐漸提高。根據公司 2021 年三季報數據，2021 年公司研發費用已達 2.39 億元，占比營業收入的 56.10%。我們認為，隨著公司創新管線不斷推進、技術平臺不斷升級以及 生產工藝持續增進，預計公司的研發投入將持續增加。公司營收主要來自于注射用鼠神經生長因子蘇肽生和復方聚乙二醇電解質 散舒泰清。2018 年，公司主要受到因醫?？刭M、進入重點監控目錄等行業 政策影響，導致蘇肽生銷售欠

5、佳，出現收入下滑。2021 年，銷售收入開始 回暖，前三季度銷售額 4.26 億元，同比增長 43.93%。2020 年，由于公司 逐漸加大的研發投入以及由于疫情導致的銷售額下降，公司出現了歸母凈 利潤為負的情況，2021 年前三季度歸母凈利潤為-1.26 億元。公司擁有一只多元化、具備國際化視野的藥物開發團隊。研發人員大多擁 有醫學、藥學背景，以及在跨國藥企工作的經驗。2021 年，公司共有研發 人員 299 人，其中碩士學歷占比 58%，博士學歷占比 16%。免疫調節劑臨床穩步推進，或成重癥新冠治療用藥全球新冠疫情仍處于反復階段。截至 2022 年 3 月 14 日，在全球接種新冠 疫苗高

6、達 110 億劑的情況下，全球確診新冠患者已達 4.52 億人，死亡病例 過 602 萬人。新變異毒株 Omicorn 引發全球關注，多位點突變可能會加強病毒免疫 逃逸。11 月 26 日，WHO 將 B.1.1.529 命名為 Omicorn,該變異毒株含 有至少 32 個突變位點，遠遠多于 beta、alpha 突變株。隨后，英國、 中國香港、以色列等地區相繼發現 Omicorn 感染病例；12 月 14 日， 天津檢出首個 Omicron 變異株感染者，Omicron 變異株在全球范圍內 迅速擴散。當前獲批新冠病毒的治療藥物包括中和抗體和小分子藥物,針對非重癥 的新冠患者。目前被 FDA

7、 批準 EUA 的中和抗體有四家，分別來自于 再生元、禮來與君實、Vir/GSK 以及阿斯利康，中和抗體療法價格相 對較貴，需到醫院注射用藥。獲得 FDA 批準的小分子藥物來自于吉利 德的瑞德西委以及禮來的巴瑞替尼等。中國獲得批準的新冠中和抗體 來自騰盛博藥。當新冠患者發展成為重癥，抑制體內過度炎癥反應更為重要。重癥患者體 內往往存在免疫系統的穩態被打破、甚至引發炎癥因子風暴等，加重病情。 從免疫調節角度開發的新冠藥物，包括以色列 Bonus BioGroup 公司的 Exo-CD24 以及圍繞補體系統開發的舒泰神等。公司單抗藥物管線圍繞補體系統，形成了以新冠重癥治療為核心的研發管線，在研項目

8、 BDB-001、STSA-1002、STSA-1005 均展開針對 新冠重癥治療的臨床研究。在對受到冠狀病毒感染的 H1N1、N5N1、H7N9 感染的動物研究中發 現，補體系統中大量 C5a 的產生會使以中性粒細胞為代表的多種免疫 細胞趨化至肺部，在肺部形成正向循環式級聯反應，誘發炎癥因子風 暴，形成重癥肺炎和急性呼吸窘迫綜合征。當新冠病毒進入患者體內，輕中度時，由于免疫系統的有效調節，感 染仍局限于上皮；C5a 能夠在不引發炎癥風暴的情況下募集骨髓細胞， 消除部分病毒；但在重癥患者體內，病毒引發免疫逃逸，穿過上皮細 胞感染內皮細胞，C5a 募集的骨髓細胞和內皮細胞釋放的大量炎性細 胞因子

9、，引發新冠病毒相關因子風暴，導致病情惡化。新冠疫情爆發初期，公司迅速開展 BDB-001 治療新冠病毒相關的研究。 2020 年 1 月，公司基于對 BDB-001 在基礎藥理作用、臨床試驗應用的理 解，向國家藥監局遞交 BDB-001 用于新冠病毒相關疾病的臨床研究申請； 2 月開展臨床試驗。2020 年 7 月 10 日，BDB-001 開展了全球多中心、開 放、隨機平行對照的/期臨床試驗，目前入組人數超過 300 人，入組接 近尾聲。STSA-1002 與 BDB-001 是針對相同靶點 C5a 的單抗，不同的是 BDB-001 是 lgG4 嵌合抗體；STSA -1002 是由公司自主

10、研發的 lgG1 全人源單抗， 具有全球權益。STSA-1002 治療重癥新冠患者的臨床試驗，分別于 2021 年 7 月、9 月取得 FDA、NMPA 批準，進行臨床期試驗；于 2021 年 9 月、2022 年 1 月完成美國、中國首例受試者給藥。STAT-1005 是公司自主研發的全人源化 lgG4 單抗，通過高親和力特異性 結合人 GMR，阻斷 GMR與配體 GM-CSF 的相互作用。研究數據表明， 新冠病毒可以引發免疫細胞釋放 GM-CSF 等因子，激活炎癥性單核細胞和 淋巴細胞，形成細胞因子風暴，加重肺部損傷。因此，中和 GM-CSF 具有 緩解重癥新冠患者病情的可能。2021 年

11、 9 月，STAT-1005 治療新冠的臨床 試驗獲得 FDA 批準，現處于臨床期階段。圍繞補體系統開展深度研發，抑制劑產品恢復免疫系統穩態補體系統的級聯反應放大炎癥，或至生命危險補體系統，是由一系列蛋白質組成的人體先天免疫系統的一部分；補體反 應，是人體面對感染、細胞凋亡威脅時的一種自我保護機制，參與介導免 疫應答和炎癥反應。正常情況下，補體系統被激活后，通過產生一系列具 有溶菌、溶細胞的酶，消除外來抗原對人體的侵害；然而，補體系統的過 度激活會對組織器官造成損傷，引發疾病。補體系統的異常涉及多種疾病， 例如敗血癥、中風、哮喘、癌癥等。補體反應過程會介導一系列絲氨酸蛋白酶的級聯酶裂解反應，形

12、成攻膜復合物 MAC 殺傷靶細胞。補體的活化過程可分成由抗原抗體復合物激活的 經典途徑、由 C3 水解產物結合 Properdin 而激活的旁路途徑和由微生物表 面的糖類物質激活的凝集素途徑。三種途徑相對獨立又相互聯系，都可以 合成 C3，隨后在 C3 轉化酶的介導下，產生 C3a 和 C3b。C3 的裂解促進 了 C5 轉化酶的形成，進而激活裂解 C5 產生 C5a 和 C5b，這一行為被稱 為“終端補體激活”。補體激活路徑參與者 C5a，是抑制促炎進程的理想靶點C5a 是一種由 74 個氨基酸組成的跨度蛋白，是許多急性和慢性炎癥的重要 參與者之一。C5a 與在中性粒細胞上的受體結合時，會被

13、激活并移動到感 染源，產生的氧自由基和激活酶對細胞和組織造成損傷，導致器官功能障 礙甚至衰竭。此外，C5a 能夠誘導免疫感受態細胞（例如：樹突細胞或者 巨噬細胞）的信號級聯發生變化、影響 T 細胞反應和促炎 Th1 型反應，產 生更多的促炎細胞因子等。根據醫藥魔方統計，截至 2021 年底，全球針對 C5 相關靶點的上市藥物數 量僅為個位數，大多藥物處于在研階段，尚無針對新冠病毒的補體藥物上 市。公司最快的補體藥物研發已經進入臨床 II/期階段。三產品兩靶點，新適應癥積極拓展中公司在研產品 BDB-001 注射液，是子公司獲取德國 InflaRx公司授權許可 的 C5a 單抗藥物，由公司的全資

14、子公司，北京德豐瑞，于 2015 年 12 月， 通過與 InflaRx簽署共同開發協議，獲得授予該藥物（BDB-001）在中 國的獨占許可，德豐瑞約定將中國境內 BDB-001 銷售凈額的 5%交付 InflaRx，InflaRx約定將中國境外 BDB-001 銷售凈額的 1%交付德豐瑞。 2016 年，公司以 1810 萬歐元認購 InflaRx的 C 輪優先股，支持 inflaRx在 合作項目上的臨床研究支出。BDB-001 通過特異性結合 C5a，使 C5a 喪失結合受體的能力，從而抑制炎癥級聯反應，控制炎癥的發展。目前 BDB -001 開展的臨床適應癥為新 冠病毒、中重度化膿性汗腺

15、炎以及 ANCA 相關性血管炎。InflaRx擁有以 C5a 為靶點的獨家技術，公司于 2017 年在美國納斯達 克上市。公司引入 InflaRx的第一代抗 C5A 單抗候選藥物 IFX-1，擁有 中國權益，即公司的 BDB-001。目前 InflaRx公司針對 IFX-1 展開的 適應癥有新冠、化膿性汗腺炎、ANCA 相關性血管炎、壞疽性膿皮病 以及骨干細胞癌。化膿性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）是一種具有家族傾向、 反復發作的慢性炎癥性皮膚病，在葉腋、乳房下皺襞、腹部皺襞、腹 股溝、臀部和大腿內側出現疼痛的囊腫以及竇道。針對 HS 的治療手 段往往存在愈

16、合不佳、常見復發的問題。用于治療 HS 的生物制劑僅 有阿達木單抗（抗 TNF-單抗），但大約 50%的中度至重度 HS 患者 對阿達木單抗沒有反應。中國目前尚無治療 HS 的有效藥物。因此， HS 治療的臨床需求并沒有被滿足。關于 BDB-001 注射液用于治療 HS 的臨床前研究顯示出其具有良好的安全性和較強的免疫原性。 2018 年 7 月，公司收到了臨床試驗批件，目前處于臨床二期階段。 InflaRx關于治療 HS 的臨床二期數據表明，加入 IFX-1 經 16 周治療后， 膿腫、結節和竇道數量顯著減少。ANCA（抗中性粒細胞胞質抗體）相關性血管炎（AAV）是一種由 ANCA 介導的以

17、寡免疫復合物沉積的壞死性小血管炎為特征的一組疾 病。ANCA 通過刺激中性粒細胞釋放細胞因子，誘導中性粒細胞產生 脫顆粒作用，促進氧自由基和裂解酶釋放，破環血管內皮細胞。研究 發現，C5a 能夠誘導炎癥相關細胞朝炎癥部位聚集和激活，與 AAV 的 免疫發病機制相關。抑制 C5a 信號通路是治療 ANCA-AAV 的潛在手 段。2021 年 8 月，公司收到了利用 BDB-001 治療 ANCA-AAV 的臨床 試驗批件，目前處于臨床期階段。InflaRx關于治療 ANCA-AAV 臨 床二期數據表明，加入 IFX-1 經 16 周治療后顯示出良好的安全性和耐 受性，IFX-1 治療組顯示出了更

18、佳的臨床緩解。STSA-1002 是公司自主研發的以 C5a 為靶點的重組抗人 C5a 的 lgG1 全人 源單抗。和嵌合單抗相比，全人源單抗具有更低的免疫原性，療效與安全 性更好。STSA-1002 是公司具有全球權益、中美雙報的項目。STSA-1005 通過特異性結合人 GM-CSF受體并阻斷其與配體 GM-CSF 的相互作用，可以負向調節先天免疫反應。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）是肺泡中的一個穩態因子， 當其低水平表達的時候，有助于肺泡巨噬細胞的發育和維持。但是。 GM-CSF 的過度表達會引發炎癥、疼痛、趨化和組織損傷。神經生長因子類持續開發新品，前瞻布局小核酸藥物小核

19、酸領域積累多年，研發新靶點攻克乙肝病毒乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）導致的肝臟感染，是威脅全球健康的主要 問題之一。中國是肝病大國，全國現有的乙肝病毒攜帶者約有 8600 萬人， 約 2800 萬是需要治療的慢性乙肝患者。目前中國抗 HBV 藥物對 HBsAg （乙型肝炎表面抗原）和 HBeAg(乙型肝炎 E 抗原)的抑制效果有限，尤其 是降低 HBsAg 抗原水平，存在很大的臨床需求。STSG-0002 注射液是以重組腺相關病毒（rAAV）為載體，靶向 HBV 基因 組 P 區和 X區的 shRNA（short hairpin RNA）序列表達框的肝噬性復制缺 陷重組腺相關病毒。目的基因在細

20、胞中轉錄生成 shRNA, shRNA 隨后被剪 切成單鏈 siRNA(小干擾 RNA)，siRNA 可以特異性沉默 HBV 復制相關的 pgRNA 和 HBV 蛋白表達相關的 sRNA,從而達到阻斷 HBV 病毒復制的目的， 降低體內 HBsAg、HBeAg 和 HBc 蛋白在體內的水平。在乙肝轉基因的研究模型中，STSG-0002 注射液單次靜脈注射 HBV-Tg 小 鼠，結果表明可以劑量依賴性的降低小鼠血清和肝臟中的 HBsAg、HBeAg 的水平；STSG-0002 表現出一定的長效性，且在降低 HBV 相關抗原方面 的效果明顯優于經恩替卡韋（常見乙肝抗病毒藥物）處理的對照組。公司針對

21、 STSG-0002 的研究始于 2003 年，這是公司具有自主知識產權的 全新靶點。2019 年 9 月，公司獲得藥監局臨床批件，展開單中心、開放性、 劑量遞增評價 STSG-0002 注射液對慢性無癥狀 HBV 攜帶者的安全性、耐 受性及初步有效性的期臨床試驗。神經生長因子進一步開發，聚乙二醇產品線深度布局公司的神經生長因子產品蘇肽生，是中國第一個鼠神經生長因子領域的國 藥準字號產品，用于治療視神經損傷，于 2006 年獲得藥監局批文。神經生長因子（NGF）具有促進中樞和外周神經元生長、發育、分化、 成熟的作用，能夠加快修復神經系統損傷。針對效應神經元，NGF 可 以 1）影響效應神經元的

22、發育和分化 2）維持成熟效應神經元的正常功能 3）修復和再生成年動物效應神經元損傷。公司基于對神經生長因子作用與糖尿病機制的理解和認知，拓展其在糖尿 病足的臨床應用潛力。神經生長因子可以修復神經損傷，改善患者的血液 循環，促進潰瘍愈合。糖尿病足的形成是由于體內的高血糖環境引起末梢神經遲鈍，神經病變使得患者皮膚干燥瘙癢，血糖異常引發血液循環不佳，傷口難愈合， 嚴重感染者甚至有截肢的危險。我國共有 4 款注射用鼠神經生長因子上市，分別來自舒泰神、麗珠制 藥、海特生物和未名生物。根據藥智網數據，2020 年鼠神經生長因子 醫院銷售數據顯示，四家公司的銷售格局呈現四分天下的局面，舒泰神占比 25%。從

23、 2016-2020 年的銷售總額上看，舒泰神銷售總額達 38.96 億元，位居第一。聚乙二醇散類產品，舒泰清，是公司的第二個核心產品；用于治療功能性 便秘；術前腸道清潔準備、腸鏡以及其他檢查前的腸道清潔準備。舒泰清 是國內復方聚乙二醇散類產品中唯一具有兩個適應癥的產品，成為中國 消化內鏡診療腸道準備指南和中國慢性便秘診治指南的一線用藥。 在聚乙二醇類產品管線上，公司正在開發利用舒泰清治療兒童便秘及 糞便嵌塞治；并在開發舒泰清產品的口服新劑型，二者均為國內首仿。 舒泰清，為同品類中國市場占有率第一的產品。根據藥智網數據， 2020 年復方聚乙二醇電解質散醫院銷售占比 37%，排名第一；2016

24、- 2020 年間銷售總額達 15.8 億元，位列第一。盈利預測與投資分析盈利預測目前，公司的營收，主要來自于上市產品神經生長因子蘇肽生以及聚乙二 醇散類產品舒泰清。我們預計，針對重癥新冠研發的藥物將于 2022 年獲 批上市，針對 HBV 治療研發的藥物將于 2026 年獲批上市。蘇肽生和舒泰清：兩個產品上市多年，同類型產品中已經形成了較為 穩定的競爭格局；考慮到 2021 年新冠疫情對銷售的不利影響持續減弱， 我們認為蘇肽生 21/22/23 年銷售收入為 1.59/1.87/2.18 億元，同比增 長 19.00%/17.00%/17.00%；預計舒泰清新劑型將于 2022 年上市，舒

25、泰清 21/22/23 年銷售收入為 3.42/4.00/4. 88 億元，同比增長 19.50%/17.00%/22.00%。重癥新冠治療藥物：考慮到公司三個在研項目均針對重癥新冠治療開 發，故合在一起進行預測。考慮到研究進展最快的 BDB-001 已經進入 /期臨床，且入組接近尾聲。我們預測，在臨床試驗進展順利的前 提下，公司關于重癥新冠治療藥物將于 2022 年末獲批上市，給予全年 收入的 10%?？紤]到 BDB-001 在擁有中國權益的基礎上，在與 InflaR 協商獲取臨床試驗開展地區印尼、孟加拉的權益；STAG-1002、 STAG-1005 都是具有全球權益的藥品。我們從全球新冠存量患者出發， 考慮增長率、重癥率、患者占比、市占率等因素之后，假設 22/23/24 年用藥人數為 29/22/19 萬人。假設注射劑價格為 3000 元/支（考慮 2022 年底前后獲批，故 2022 年只對應全年 10%的收入）對應 22/23/24 年銷售收入為 0.43/6.65/5.58 億元。HBV 藥物：考慮到公司針對 HBV 病毒開發的 STSG-0002 項目目前處 于臨床期階段，尚處早期，我們預計，在臨床試驗進展順利的前提 下，公司關于 HBV 病毒治療藥物將于 2026 年獲批。我們從中國乙肝 存量患者出發，考慮