1、內容目錄 HYPERLINK l _TOC_250018 創新藥行業的發展機遇為相關投資帶來行業層面的確定性 3 HYPERLINK l _TOC_250017 未被滿足的醫療需求和技術進步是驅動創新藥領域長期成長的內因 3 HYPERLINK l _TOC_250016 助推創新藥領域發展的外因 6 HYPERLINK l _TOC_250015 靶點荒與大量潛在靶點仍未得到有效開發的現象并存為研發型企業帶來機會 7 HYPERLINK l _TOC_250014 創新藥企業有四大核心風險特別值得關注 8 HYPERLINK l _TOC_250013 新品種開發失敗風險是創新藥開發需面對的

2、首個重大風險 8 HYPERLINK l _TOC_250012 市場運作風險是創新藥開發成功后即需面對的風險 10 HYPERLINK l _TOC_250011 本應被充分重視但卻往往被低估的競爭風險 12 HYPERLINK l _TOC_250010 不易識別但影響深遠的實控人風險 17 HYPERLINK l _TOC_250009 從風險管控的角度出發尋找企業穩健成長的確定性 18 HYPERLINK l _TOC_250008 從研發風險的把控層面尋找確定性 18 HYPERLINK l _TOC_250007 從市場運作風險的把控層面尋找確定性 22 HYPERLINK l _

3、TOC_250006 從競爭風險的把控層面尋找確定性 22 HYPERLINK l _TOC_250005 降低實控人風險 23 HYPERLINK l _TOC_250004 投資策略 23 HYPERLINK l _TOC_250003 行業極強的頭部效應讓我們必須特別重視頭部公司 23 HYPERLINK l _TOC_250002 強大的臨床前實力和特色技術平臺可增強研發型初創藥企的確定性 24 HYPERLINK l _TOC_250001 頭部企業和初創企業之間的企業 24 HYPERLINK l _TOC_250000 風險提示 24圖表目錄圖 1： 單一可成藥新靶點得到驗證將讓

4、該靶點涉及的上下游通路對應蛋白均成為潛在靶點 3圖 2： 當前仍有大量未成藥潛在靶點有待開發 4圖 3： 2000 年以前使用頻率最高的 10 種母核一覽 5圖 4： 計算機模擬技術有望極大加速全新分子實體小分子靶向藥物的開發 6圖 5： 新藥研發各階段的典型成功率一覽 9圖 6： 創新藥研發成功率的高低更多與適應癥有關 9圖 7： 競爭的案例競爭導致市場獨占權時間縮短 12圖 8： 歐美 PD1 專利保護范圍覆蓋了一切開發該靶點的抑制劑并將其用于癌癥治療的做法 13圖 9： 中國 PD1 單抗專利則明確限制了抗體序列 14圖 10： 后發者靠低價取勝的案例 15圖 11： 后發者靠低價取勝的

5、案例 16圖 12： PD1 單抗所在的抗體藥領域規模優勢就非常顯著 17圖 13： 實現永續內生研發的創新藥企業最小安全規模的測算 19表 1： 批文扎堆情況暗示我國 PD1 單抗管線未來競爭有可能會非常慘烈 14創新藥行業的發展機遇為相關投資帶來行業層面的確定性未被滿足的醫療需求和技術進步是驅動創新藥領域長期成長的內因未滿足的醫療需求方面，以癌癥、艾滋病、心腦血管疾病、帕金森等為代表的疑難雜癥長期得不到根本解決，這讓醫療領域始終存在迫切的待解決的需求。此部分作為常識，這里不予介紹。技術進步對創新藥領域發展的推動，主要體現在新機理/新靶點的持續發現，以及提供越來越強大的研發工具兩方面。1）靶

6、點的持續發現和眾多存量潛在靶點未得到有效開發意味著創新藥未來仍存在巨大的空間。新靶點增長的來源有兩方面：某基因在疾病中的作用機制得到揭示，讓該基因成為對應疾病藥物開發的潛在新靶點；該基因在藥物開發中得到原理驗證，可額外讓約 4-10 個（經驗數值）相關聯的上下游信號通路涉及的其他基因同時成為同一機制潛在靶點（我們在圖 1 中以 IBD 藥物開發為例對此進行了展示）。圖1：單一可成藥新靶點得到驗證將讓該靶點涉及的上下游通路對應蛋白均成為潛在靶點資料來源：DH Kim. IMMUNE NETWORK Vol. 17, No. 1: 25-40, February, 2017*此圖中涉及的 IBD

7、治療藥物包括1）調節抗炎因子：抗-TNF 單抗類的英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗；作用于 IL-12/23 通路的Ustekinumab 和 apilimod；作用于 IL-17A 通路的 Secukinumab； 2）抗整合素、抑制淋巴細胞轉運的 Natalizumab 和 Vedolizumab；調節細胞內/外信號通路的 JAK 抑制劑:tofacitinib, filgotinib, , upadacitinib目前，尚未有效成藥的靶點在數量上則遠遠多于已成藥靶點。我們在圖 2 中，僅以癌癥靶點為例，有研究人員統計過被FDA 批準的 154 個癌癥藥物，其中有 85個為

8、靶向藥，這 85 個靶向藥總共可作用于 109 個癌癥相關靶點；但同時期，已被確認為和癌癥發生有直接聯系的癌癥驅動基因數目卻多達 553 個，且這 85 個靶向藥涉及的 109 個靶點與 553 個“癌癥驅動基因”間的交集僅有 30 個。圖2：當前仍有大量未成藥潛在靶點有待開發資料來源：A comprehensive map of molecular drug targets， Nature Reviews Drug Discovery， DOI: 10.1038/nrd.2016.230。這里以抗癌藥研發為例對為成藥靶點數量眾多進行了說明。2）技術進步正在為創新藥開發提供越來越強大的工具。靶

9、向藥物理性設計無疑是制藥業的主流趨勢，結構生物學+計算機輔助分子設計等技術的進步則為以靶向藥為代表的藥物理性設計帶來了越來越強大的工具。小分子靶向藥研發遇到難以克服的技術瓶頸正是導致易成藥靶點幾乎被開發殆盡、未成藥靶點中難以攻克的“硬骨頭”越來越多，以及全球整體藥物研發呈現研發投入日趨增大、研發周期日趨延長、每年新藥報批數量卻未出現顯著增長的關鍵原因，同時也是作為“半現代化”的、以抗體為代表的靶向生物藥會在 2000 年以后大量涌現的關鍵契機。靶向化藥設計的一般思路是，從自然界或制藥界已發現的某種能與目標靶點結合的起始分子出發，對這種分子的母核、側鏈等進行調整和改進，持續提高被改進的分子與目標

10、靶點相互作用的特異性和作用強度，改善其藥代動力學特性、生物利用度等藥理學性狀，最終創造出擁有特異性高、親和性高、藥代動力學特性優異、與不希望發生相互作用的分子相互作用的可能性低或不存在不希望的相互作用的全新分子實體。但自然界和制藥界以往發現的、核心結構差別較大的特異性靶向型分子的種類相對有限，且在對母核進行微調時，如何添加特定的側鏈一定程度同樣存在明顯套路，以至于業內的藥物化學家往往是在圍繞非常有限的基本骨架做著相對較小的改動。加之這種工作本身擁有“半科學半藝術”的特性，如何能在沒有已知先例的情況下找到能和某個特定靶標特異性結合的全新初始母核，同時在此基礎上超越原有的對分子進行微調的慣用路徑，

11、是特別在 21 世紀之前，困擾藥物化學家的難題。圖3：2000 年以前使用頻率最高的 10 種母核一覽資料來源：申港證券研究所。21 世紀以前，藥物化學家在定向設計靶向化藥時，所用的分子的母核庫整體而言沒有太大差異，這極大限制了有突破性的新靶向化藥的成功開發，此圖展示的即為 2000 年以前使用頻率最高的 10 種母核。以抗體和重組蛋白為代表的生物藥在上世紀末本世紀初得以大量涌現并快速崛起，很大程度正是被靶向化藥開發遇到技術瓶頸所驅動。這是由于一方面，靶向化藥的理性設計遇到瓶頸；但另一方面，制藥業卻可以直接利用哺乳動物免疫系統生成靶向抗體的天然機制、或生物信號通路中天然具備靶向性的蛋白，來更便

12、捷地解決靶向藥物定向開發的技術問題。但業界一般認為蛋白類靶向藥物是靶向藥研發技術在發展中經歷的過渡型藥物。這是由于，雖生物藥可更容易地解決靶向難題，但生物藥絕大多數必須通過注射給藥，且保存條件相對嚴格，讓生物藥在應用中，相對通常能通過口服方式給藥、保存條件要求不那么苛刻的小分子靶向化藥存在天然劣勢。這意味著，假如未來某款靶向生物藥所在的領域，開發出了機理、效果相若、能口服的靶向小分子化藥，這種小分子化藥大概率會快速搶占對應生物藥絕大部分份額。最典型的例子是，即便對胰島素這種應用數十年的成熟藥物，產學界現在依然在研究能否有分子量更小的、可以口服的胰島素，或是推進著將注射型胰島素改造成氣霧劑等的探

13、索。在結構生物學、生物信息學、藥物化學、計算機科學等技術快速發展的基礎上，作為交叉學科的計算機輔助分子設計技術（CADD）近年來取得的巨大進步有望在未來極大促進以靶向化藥為代表的新藥開發工作。CADD 通過模擬和計算靶蛋白關鍵位點與人工設計的配體（藥物開發所需的準前體化合物）的相互作用，可以通過“干實驗”方式進行高通量虛擬篩選，找到那些最有潛力與靶蛋白相結合、結合力強、特異性強的小分子，并在此基礎上進行一定程度的優化，最終在研究機構龐大的分子庫中，篩選到少量的最有潛力的前體化合物用于真實世界中的實驗驗證。CADD 可以顯著降低傳統靶向化藥開發中的隨機性和盲目性，顯著降低實驗篩選化合物數量，縮短

14、研究周期，節約研究成本。圖表 4 則是一個 CADD 用于發現目標靶標配體的研究實例圖4：計算機模擬技術有望極大加速全新分子實體小分子靶向藥物的開發資料來源：Computational modeling of the olfactory receptor Olfr73 suggests a molecular basis for low potency of olfactory receptor-activating compounds （DOI 10.1038/s42003-019-0384-8）說明：在該研究中，研究人員采用計算機輔助分子設計的方式，從一個包含約 158 萬個候選分子的庫中

15、，篩選到 64 個理論上能與 Olfr73 相互作用的潛在拮抗劑，并在這 64 個潛在拮抗劑中，對 25 個便于獲得的化合物（25 available compounds）進行了實驗驗證，發現其中有 17 個確實能與 Olfr73 相互作用，命中率達 68%左右。其步驟包括通過計算機模擬方法構建出嗅覺受體蛋白 Olf73 的結構，并對其進行優化（上圖中 a d 的過程）；從 25 個已被報導的化合物出發，對這 25 個化合物和 Olfr73 的相互作用特征進行研究，進行相互作用指紋圖譜分析（d, e）；利用上一步驟所得到的信息，在擁有 158 萬個化合物的庫中進行虛擬篩選，得到 64 個潛在目

16、標分子；對可得到的 25 個目標分子進行實驗驗證，驗證其是否能和 Olf73 相互作用。助推創新藥領域發展的外因大國運勢決定國家將長遠支持國內創新藥產業的發展，行業扶持政策只會隨時間推進不斷推出。隨中美在以 IT 科技、現代生命科技/醫療科技等代表性的高新技術領域事實上已成為競爭對手，從中國制造轉向中國創新，從核心技術依賴轉向核心技術自立，進而從技術輸入轉向技術輸出，這些重大歷史變遷的推進程度將從根本上決定我國長遠國運。國家亦在戰略層面以各種形式的產業政策大手筆鼓勵和押注創新，創新藥/創新醫療器械正屬于國家重點扶持的新興產業。在當前經濟仍不斷下行，經濟轉型成功對國運起關鍵作用的背景下，相關領域

17、的政策支持力度未來大概率持續加大會是預期之中的事件，絕不會僅限于已推出的優先評審、上市許可持有人制度、“863計劃”/“973 計劃”/“自然科學基金”對創新藥基礎研究的扶持等政策。醫改深化、帶量采購則將進一步倒逼藥企加速創新轉型。國家醫療保障局成為事實上的超級購買方，讓醫保部門在醫保談判中的議價能力得到大幅提升。企業方與“超級醫保局”談判，核心議價能力在于藥品性能是否優異以及藥品是否稀缺。醫保談判當前以仿制藥為起點，很大程度無非是仿制藥競爭格局更不容樂觀，企業溢價能力更弱而已，醫保控費作為醫改全局性的政策趨勢，長期影響力絕不可能僅僅局限在仿制藥領域，一定會從“最容易下手”的仿制藥起，繼續向普

18、通醫療器械、普通醫療耗材，最終向創新藥和創新醫療器械等整個醫藥制造業終端產品全面滲透。當前，指望仿制藥未來繼續享受往昔高價格已決不可取；而未來，隨創新藥研發競爭日趨激烈，即便對創新藥企業而言，借助進醫保以價換量，迅速取得遠超競爭對手的市場優勢和醫生端影響力大概率也將成為不得不面對的情形在這個過程中，只有最稀缺的創新好藥，才能擁有最強的議價能力，并最大程度保障品種的盈利空間，讓大力推動創新藥研發、以追求能以足夠快的節奏持續推出創新好藥，成為我國藥企維護自己長遠盈利水平、在產業整合中存活和占據相對優勢地位、確保長期發展空間的必由之路。資本介入已推動了生物醫藥初創企業近年來的井噴式出現，而香港科創板

19、改革、上海科創板推出更在制度層面，為人民幣資本醫藥項目，進一步完善了退出途徑，這對推進特別是風險最高的全新機理/全新靶點/罕有成功先例的早期創新藥項目推進有著至關重要的意義。產業中企業的研發特征已決定，能更有效推動以全新靶點/全新機理創新藥研發為代表的高風險項目的，是政府投資和風投資本支持的研發型創新藥企業，而非我們通常所知的、被大眾長期標榜的研發型巨頭藥企。靶點荒與大量潛在靶點仍未得到有效開發的現象并存為研發型企業帶來機會雖有待開發的靶點眾多，但當前制藥界卻真實存在靶點荒，這種矛盾現象的根源，和大型藥企的研發特征有很大關系。有違大家對跨國巨頭藥企研發強大、致力于創新的第一印象，跨國巨頭藥企開

20、展研發時通常反而是極端保守的，與其積極針對沒有成藥先例的全新靶點進行藥物開發，巨頭藥企更崇尚“發現新藥的捷徑依然是從老藥出發”這一研發理念，這是由巨頭藥企本身的局限性，以及該路徑客觀上的可行性共同決定的。巨頭藥企的局限性主要體現在如下方面其一，規模公司的風險控制訴求通常遠超初創型企業或小規模企業，這種對待風險的態度，很大程度制約了大型藥企介入以往沒有先例、但可能真正具備突破性質的、醫學角度非常值得對其進行針對性藥物開發的靶點的動力。畢竟，如果公司推出的某個藥物一旦出現嚴重問題，公司不僅很容易成為輿論的靶子，更可能面臨因訴訟導致巨額賠償甚至破產。其二，在管理方面，因公司研發部門主管的任期經常遠短

21、于最耗時的研發項目，讓此類項目長期可持續的推進面臨管理上的阻礙（部門主管一般更喜歡那些能在自己任期內取得成果的項目）。而針對無成藥先例的靶點開發藥物，光從零開始做臨床前研究可能就需要花費 5-8 年的時間，加上從臨床到注冊申報的額外 8 年左右時間，總共 13-16 年研發周期無疑正屬于耗時最長的研發項目。客觀方面，以老藥為基礎采用 Me-better 模式進行新藥研發同時擁有確實可行、周期短、確定性高的優點。推進 First-in-Class 型原始創新項目不確定性極高，且很難進行項目管理。雖平均而言，一個藥物從開發到最終獲批成功率不到 5%，但剔除相對高確定性的 Me-Better 型創新

22、后，First-in-Class 型的平均成功率將低到1%左右，對藥企業，如此低成功率的項目僅管理就有巨大難度。相比之下 Me-better 模式下不僅不需要原理驗證，前體化合物篩選也得到大幅簡化。一般而言，當針對某個靶點市場上已存在第一款靶向化藥時，Me-better 模式仍有著較大發揮余地。“Me-better”的典型策略有兩種：在一個相對飽和的市場中，推出一個可用于治療那些對現有療法都沒有反應的病人的新藥；降低藥物的副作用，改善藥物的藥代動力學特征（例如快速反應藥物、長效化藥物）。而一個領域的首款小分子靶向化藥往往具有各種缺陷，畢竟僅從反應率看，甚至真正的好藥通常也只有 60%-70%的

23、反應率。此外，從市場運作看，也是更為重要的是，雖 First-in-Class 型新藥項目無疑在資本市場中是博人眼球的題材，但回顧歷史，除抗體藥以外*注，史上最熱銷的藥物中，Me-better 的數量顯著高于First-in-Class。*注：最暢銷的抗體類藥物之所以以 First-in-Class 為主，是由于針對同一個靶點開發的、能成功走向商業化的不同治療抗體，通常最多只在免疫原性、藥代動力學存在差異，但藥效卻很難有顯著差異。相比巨頭藥企的保守，研發型初創藥企則一般更勇于冒險，讓初創企業可通過在探索方向上與巨頭藥企形成差異化，為自己爭取到發展空間。甚至，因初創藥企不具備大型藥企開展大規模臨

24、床、組織大規模市場運作的能力，初創型藥企還經常靠自己擁有的特色研發，與大型藥企在臨床和市場運作階段開展合作，讓初創藥企與大型藥企表現得像是產業鏈的不同分工者，而非直接競爭對手。創新藥企業有四大核心風險特別值得關注考慮到投資想取得長期的復利，重中之重的是風險控制和尋找高確定性，其次才是彈性。在一個長期趨勢向上的行業中，只要做好風險管理，借助行業向上的勢頭，取得盈利甚至超越行業平均增速的收益自然可水到渠成。因而在標的篩選中，我們將遵循風控第一的原則，首先研究項目成功中面臨的主要風險，其次再從控制相應風險的角度出發，自然而然地推出在創新藥領域，如何進行安全和高確定性的投資。新品種開發失敗風險是創新藥

25、開發需面對的首個重大風險創新藥開發風險大、耗時長、投入大的特點始終沒有改變。考慮到這已是大眾常識，因而我們這里不予詳述，僅列出核心數據作為參考。我們也將在后續研發風險管控部分直接使用這些數據進行相關測算。圖5：新藥研發各階段的典型成功率一覽資料來源：（上）Clinical Development Success Rates for Investigational Drugs 2006-2015； （下）北京時代方略除研發本身的長周期、高投入、高失敗風險以外，更為不利的是，創新藥研發各階段成功率的差異與適應癥、以及企業在相關方向上的先期積累是否深厚更緊密，這意味著，大公司在介入以往自己沒有相關積

26、累的領域時，很難通過提升研發成功率，讓自己做得比同行更好，甚至，可能由于先期積累落后于初創企業，以至于研發的確定性反而不如這些企業。圖6：創新藥研發成功率的高低更多與適應癥有關資料來源：Clinical Development Success Rates for Investigational Drugs 2006-2015但可以確定的是，在開發某個特定新藥的過程中，任何研發環節做得更扎實都有助于提升后續階段的成功率。特別，因臨床前研究的投入遠小于臨床階段投入，對臨床前研究采用盡可能嚴格的標準進行控制，做到不放行任何一個“模棱兩可”的化合物進臨床，越有助于臨床階段成功和降低研發失敗造成的損失。

27、市場運作風險是創新藥開發成功后即需面對的風險擁有一個好藥和靠它來賺錢之間的差距就是市場運作的力量。在一個競爭變得越發激烈的市場中，創新藥的成功除了必須有良好的效果，市場運作也至關重要。市場運作失利可以讓好藥失敗，市場運作成功也可以讓效果并非顯著優于先行者的藥物取得意外成功。以險些失敗的流感藥物 Tamiflu（達菲，口服給藥）的開發為例。這本是一款效果好且安全的藥物，因對年事已高且受心臟病或呼吸系統疾病困擾的病人來說，流感可能是致命的，流感藥物也被業界認為蘊含著重大商機。醫藥工業界曾在 2001 年推出兩個抗病毒能力優異的競爭性藥物，即 Tamiflu 和 Relenza（樂感清，吸入給藥）但

28、實際上直到 2004 年，這兩款藥物卻只有不到 100 萬的患者使用過，對應 8000 萬美元左右銷售額，遠遠達不到這兩個藥物的開發者最初預期的、兩年內能帶來的 20 億美元的收入，但這兩款藥物在生產、市場、銷售上的花費卻高達 3 億美元。事后發現，它們的開發者均忽略了這兩個藥物療效雖好、用藥卻存在明顯的不便利之處，即必須在癥狀出現后、發病前的 6-12 小時內服藥，但患者往往沒有機會在如此短的時間內獲得藥物，而企業在市場工作中亦沒有根據這一特點推進針對性更強的營銷工作。直到后續，2005 年流感大流行，Tamiflu 被多國政府作為庫藏藥物購買以應對不時之需，這才挽救了 Tamiflu，并讓

29、其成為“十億美元的藥用”；2009 年的甲型 H1N1 流感更讓達菲意外創造了 30 億美元年銷售額的輝煌。而當今，隨達菲的效果越來越多被大眾了解，大眾開始將該藥主動作為家庭庫藏藥物購買，并在流感季提前使用用于預防，也讓該藥物及其仿制藥得以擁有相對穩定的可觀年銷售額。相比之下，奧氮平的成功則讓業界瞠目結舌，業界普遍認為其成功只能從市場運作和銷售智慧來解釋。這是由于：首先，禮來的奧氮平作為治療精神分裂癥的藥物，是于強生的同類藥物利培酮上市后數年才推出，而通常情況下，一個同類新藥能在市場上取得矚目成功、甚至有時候僅僅是成功進入市場的唯一方法，就是讓醫生、保險公司、患者都普遍相信，新藥是如此新穎和出

30、色，能有效彌補既有藥物的顯著缺陷，以至于醫生和保險公司寧愿放棄廉價老藥而購買昂貴的新藥。然而，在當時，精神科醫生偏偏普遍認為奧氮平和利培酮的特性幾乎一模一樣，且當時幾乎所有國家被診斷出精神分裂癥的患者都付得起利培酮的藥費。但一般而言，一個“勉強”通過審批的、在效果或競爭格局等方面可能問題重重的創新藥很容易在市場運作中失敗，押注企業通過頂尖的銷售能力能讓缺陷顯著、甚至僅僅是和既往主流競品相比沒有突出優點的藥物取得成功的不確定性非常高。考慮到藥物實際運作中，市場投入一般高于研發投入本身（研發型跨國巨頭藥企銷售費用率普遍高于研發費用率不論跨國藥企多么希望將自己包裝成專注于研發的企業，它們在作為研發機

31、器的同時，更是龐大的營銷機器），市場運作失敗將給公司帶來比研發失敗本身更大的破壞。藥企直接用于市場工作的投入包括廣告、學術會議甚至各種形式的返利等。學術會議和各種形式的返利眾所周知，此類支出尤其高發于那些處于激烈競爭的細分領域中、效果相對已有主流產品改善不明顯（甚至是me too、 me worse）的噱頭產品，我們在此不予詳述。而營銷費用有時還可以非常昂貴，特別是那些用來治療并非致命的、或短時間內不會產生嚴重危害的病種的藥物，例如用于減肥、降低膽固醇、治療類風濕病關節炎等的藥物。隱性的市場運作成本則經常被包裝在研發費用中，體現為招募患者給醫生的直接返利，這種開支占了臨床研究中非常可觀的一部分

32、*注。*注：例如，以研發階段投入最大的臨床研究為例，通常，臨床階段的研究投入一般是臨床前投入的 5-20 倍，而其中患者招募費用通常又占到臨床費用的 30%以上，招募費用又有相當多比例（例如一半以上）是給醫生的返點。如果考慮到這些投入本質上是為了讓醫生更加支持某個藥企，這些費用和品牌建設投入（銷售費用）是沒有本質區別的，自然無法體現藥企的真正研發實力。本應被充分重視但卻往往被低估的競爭風險市場大、藥品效果優異絕對不等于藥品前景一定好。創新藥在一個足夠大的市場中想成為爆款，需要既擁有更好的療效（或/和應用更便捷），也擁有專利保護等壁壘以確保的良好競爭格局，二者缺一不可。競爭對企業的影響在于，競爭

33、輕的影響是為企業營收增長的確定性帶來極大變數，這種變數就算企業自己也難以預測；競爭導致的更糟糕的結果，則是在規模優勢 非常顯著的領域，將企業拖入不確定性極大的規模戰，最終在行業整合中，導致 巨額的產能消滅。因而，如遵循安全第一的原則，對因競爭導致核心業務存在巨 大不確定性的公司，最好的方法是不參與，找其他確定性更強的標的。實際中，藥品的競爭可能來自同機理藥物的直接競爭和不同機理的藥物的間接競爭，且后者往往更容易被忽視。但在本部分，考慮到我國當前同類管線扎堆的嚴重程度，我們重點討論的則是直接競爭的影響。對熱門靶點的扎堆研發導致競爭越發加劇，為創新藥后續銷售帶來的壓力不容忽視。實踐中，“發現新藥的

34、捷徑依然是從老藥出發”仍然是以研發和創新為標桿的海外 巨頭藥企最受青睞的新藥開發模式（我們在下一章節將進行介紹），這導致，雖有大量潛在靶點有待成藥，但藥企通常還是更喜歡圍繞那些少數的、已完成原理驗證甚至已有對應藥物上市的靶點進行創新藥開發。隨醫藥領域參與者增多，一旦一個有潛力的靶點得到原理驗證，以巨頭為代表的企業通常都會扎堆涌入這一靶點的開發，爭取在市場上盡早推出自己針對相關機理的首款產品，導致競爭加劇；此外，經常針對某機理已有了首個新藥，但該新藥存在顯著痛點（例如，只能覆蓋 60%-70%的患者，或是需要額外的伴隨診斷，或是給藥極為不便），巨頭也樂于在該領域繼續開發 Me-better 型藥

35、物，導致所在領域競爭加劇。這種情形在上世紀末已經出現，具體表現在，分子實體不同、但作用機理相同的同類創新藥的推出間隔縮短，對應機理的創新藥市場獨占期也變得越來越短。圖7：競爭的案例競爭導致市場獨占權時間縮短資料來源：藥物發現：從病床到華爾街在熱門靶點中，從競爭格局角度，要尤其警惕冠以“創新”之名，但本質是同類重復的創新藥。這種領域競爭的激烈程度，很可能遠超機理驗證完畢后，巨頭藥企扎堆研發、力爭推出對應領域首款新藥導致的競爭。在我國，PD1 單抗正是最具代表性的此類領域。PD1 單抗之所以在我國能按創新藥申報，且原研企業不來找中國企業的麻煩，很大程度正是利用了國內外PD1 專利保護制度的差異（詳

36、見圖 8-圖 9）。國外 PD1專利保護范圍覆蓋了一切通過開發 PD1/PDL1/PDL2 抑制劑并將其用于癌癥治療的做法（因而K 藥開發商必須給O 藥開發商支付6.5%的銷售提成作為專利費用），但我國專利保護則對抗體的具體序列做出了明確限制（這種限制在技術上很容易規避），因而國外 PD1 單抗競爭格局非常好，但國內卻幾乎一片紅海，讓國內的自主PD1 單抗從競爭格局看，事實上更接近仿制藥和生物類似藥。光從這種競爭格局出發，我們很容易推斷，帶量采購未來波及到 PD1 單抗幾乎是確定性的事件，而仿制藥領域帶領采購鋪開后，中標仿制藥價格的大幅下降大家已有目共睹。圖8：歐美 PD1 專利保護范圍覆蓋了

37、一切開發該靶點的抑制劑并將其用于癌癥治療的做法資料來源：專利文件 US8728474，專利文件 EP1537878B1圖9：中國 PD1 單抗專利則明確限制了抗體序列資料來源：專利文件 CN101213297B表1：批文扎堆情況暗示我國 PD1 單抗管線未來競爭有可能會非常慘烈受理號藥品名稱注冊分類申 請類型承辦日期NMPA 企業名稱CXSL1400138重組人源化抗PD-1 單克治療用生物制品 1新藥2015/1/21泰州君實生物醫藥科技有限公司隆抗體注射液CXSL1500096BGB-A317 注射液治療用生物制品 1新藥2015/11/11百濟神州（上海）生物科技有限公司CXSL1600

38、107重組人源化抗PD-1 單克治療用生物制品 1新藥2017/2/22泰州翰中生物醫藥有限公司隆抗體注射液CXSL1600125注射用重組人源化抗PD-1 單克隆抗體治療用生物制品 1新藥2017/4/20珠海市麗珠單抗生物技術有限公司受理號藥品名稱注冊分類申 請類型承辦日期NMPA 企業名稱CXSL1700073重組抗PD-1 人源化單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2017/8/7上海復宏漢霖生物技術股份有限公司JXSL1700041PDR001治療用生物制品進口2017/8/16Novartis Pharma AGCXSL1800025重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液治療用生

39、物制品 1新藥2018/3/6神州細胞工程有限公司CXSL1800032重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2018/4/11山東新時代藥業有限公司CXSL1800053重組人源化抗 PD-L1 單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2018/5/15蘇州君實生物醫藥科技有限公司CXSL1800082信迪利單抗注射液治療用生物制品 1新藥2018/7/30信達生物制藥（蘇州）有限公司CXSL1800084重組抗PD-1 全人源單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2018/8/1杭州尚健生物技術有限公司CXSL1800130重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液治療用生

40、物制品 1新藥2019/1/7百奧泰生物科技（廣州）有限公司CXSL1900002重組抗 PD1 人源化單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2019/1/17安徽安科生物工程（集團）股份有限公司CXSL1900027重組抗PD-1 人源化單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2019/3/25上海復宏漢霖生物技術股份有限公司CXSB1900009重組抗PD-1 全人源單克隆抗體注射液治療用生物制品補 充申請2019/4/30石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司CXSL1900059重組抗PD-1 人源化單克隆抗體注射液治療用生物制品 1新藥2019/6/26三生國健藥業（上海）股份有限公司

41、CXSL1900073SHR-1316 注射液治療用生物制品 1新藥2019/7/9上海恒瑞醫藥有限公司CXSL1900078注射用重組人PD-1 抗體單純皰疹病毒治療用生物制品 1新藥2019/7/24浙江養生堂生物科技有限公司JXSL1900101PDR001 注射用濃溶液治療用生物制品進口2019/9/29諾華（中國）生物醫學研究有限公司CXSL1900137杰諾單抗注射液治療用生物制品 1新藥2019/12/6嘉和生物藥業有限公司CXSL1600045GLS-010 注射液治療用生物制品 1新藥2016/6/6哈爾濱譽衡藥業股份有限公司資料來源：申港證券研究所同質化競爭如導致價格戰，將

42、給業內公司相關管線的長遠盈利能力帶來巨大不確定性，并且從經驗看，即便對藥企自己，競爭的影響也容易習慣性地被低估。特別，如果效果相若，給藥、運輸、存儲等應用方面的便捷性相若，一般情況下，后發的價低者完全有能力搶奪先入者的市場份額，認為先發者能僅僅靠時間上的先發優勢一點就能獲得長遠優勢是非常不現實的，不管是創新藥、生物類似藥還是仿制藥。我們在圖 10-圖 11 分別以 Zarxio 和氯吡格雷仿制藥為案例對此進行了說明。圖10：后發者靠低價取勝的案例資料來源：根據公開信息整理說明：這里展示的是 Zarxio 通過價格優勢后發制人的案例。Zarxio 和Granix 本質上均為安進 Neupogen

43、（Filgrastim）的 Biosimilar，其中，以創新藥名義獲批的 Granix 本質上是“首仿”，“次仿”Zarxio 的上市時間則滯后于 Granix 近兩年，二者效果沒有顯著差異。然而，次仿 Zarxio 價格比 Granix 低將近 20%（醫保支付給與 Zarxio 更大的折扣），在上市后不到 2 年，Zarxio 的銷售額即快速增長達到 Granix 的份額，而 Granix 的份額增長自 Zarxio 上市后即陷入了停滯。這種做法本質上就是價格戰。圖11：后發者靠低價取勝的案例氯吡格雷原研藥與仿制藥的市場份額變動情況100%80%60%40%20%0%2005200620

44、072008200920102011201220132014201520162017賽諾菲信立泰樂普藥業資料來源：根據公開信息整理說明：這里舉了樂普醫療氯吡格雷憑借低價快速搶占市場份額，并導致首仿新場份額占比下降的案例。樂普醫療氯吡格雷在以上三家企業里是最低的。例如，2017 年，75mg 規格的氯吡格雷，信立泰平均招標價格 8.42 元/片，樂普醫療平均招標價 6.80 元/片，賽諾菲平均招標價 15.98 元/片；氯吡格雷 25mg 產品的中標價格為：賽諾菲 15.5 元/片，信立泰 8.6 元/片，樂普醫療 6.5 元/片。樂普醫療氯吡格雷推出后，在 2016 年-2017 年，導致信立

45、泰氯吡格雷市占率出現下降。同質化競爭最大的不確定性更在于，在一個規模優勢非常顯著的領域（化藥原料藥、抗生素、抗體生產的規模優勢都非常顯著），價格戰將進一步把參與者拖入不得不為之的產能規模競爭，并進一步造成行業整體、公司自身的產能消滅和資本浪費（即公司即便通過規模戰取得最后的勝利，也是慘勝）。圖12：PD1 單抗所在的抗體藥領域規模優勢就非常顯著資料來源：Manufacturing Costs Will Be Critical to Biosimilars Success, Ronald A. Rader, BioPlan Associates Inc, 2016.11說明：單抗生產偏偏是個規模

46、優勢非常顯著的領域，具體表現在，一方面，大規模生產線的平均成本顯著低于小規模生產線的平均成本；另一方面，“永久性”不銹鋼罐的生產成本又顯著低于一次性的柔性生產袋的生產成本。因而，假如沒有專利保護等剛性壁壘確保某種單抗產品在某一段時間內的稀缺性，從同質化競爭必將導致產能擴張大戰。不易識別但影響深遠的實控人風險醫藥企業實控人三觀不正（實控人/創始人/大股東的風格就是企業的風格），輕則影響企業成長，重則可能為企業長遠發展帶來巨大法律風險。各行各業的發展歷史早已屢次印證，假如沒有法律的強大威懾力，逐利本性可以讓資本/企業的行為沒有任何底線；然而合規意味成本，于是有監管也必然有規避的訴求、策略和行為，這

47、對醫藥企業同樣適用。但因醫藥行業事關公共衛生安全，藥企急功近利等導致的不合規行為一旦引發真正的問題，可能帶來的惡果將遠超大多數其他行業。山東疫苗事件、長春長生事件這些違法違規導致嚴重公共安全問題的典型案例幾乎 人盡皆知，這里不再重述。但畢竟這些行為影響重大，可能導致的后果很嚴重，國 內藥企即便有通過不良方式控制成本的訴求，敢做到這種程度的歸根結底相對有限。實際中高發的則是以下情況：研發過程中，企業對速度的追求超過質量，以至于為趕研發進度，可做可不做的高質量研究往往不做，必須做的基礎研究則低標準完成，并以打招呼、走關系的方式確保有顯著瑕疵的產品快速獲批，最后做出“me too”甚至“me wor

48、se”的產品（例如，通不過一致性評價的仿制藥，以及和原研藥相似度低的生物類似藥）。這種不扎實的研發在有強烈套現訴求的、采用擊鼓傳花模式的 VCPE 資本介入的早期企業中尤其高發（研發人員即便想認真做，投資方快速推進項目的訴求經常也不允許研發人員扎扎實實慢慢來）。在行業競爭日趨激烈的背景下，“me too”、 “me worse”的產品即便推出，也很難有長期的生命力，此類產品就算市場運作的成功也是意外事件而不是確定性事件；更深遠的影響是，企業在這種模式下形成的產品開發體系一旦形成慣性，不僅不利于企業過硬研發功底的積累，更將在長期的視角下，在根基的層面，破壞企業長遠增長的確定性。相比之下，有扎實研

49、發的企業則會在臨床前階段，盡可能不放行有瑕疵的備選臨床前化合物，以降低后期投入更大的臨床研發、市場運作失敗的可能性，盡可能確保失敗能發生在盡量早的時點，以降低后期失敗導致更大規模資金浪費甚至法律問題的風險。生產過程中盡可能地偷工減料，降低成本，并偽造看起來高質量的生產記錄應對監管部門檢查。這在公司成一定規模后，公司部門管理人員不擇手段追求自己的績效時，又或是公司實控人非常在意公司利潤變動導致的公司市值更大幅度的變動時，將非常有可能發生。因而，三觀端正，扎實做事的企業是尤為寶貴的潛在投資標的。考慮到企業的風格就是創始人的風格，為盡可能排除這些風險，我們只能試圖去尋找由既往履歷盡可能干凈的創始人創

50、立的、既往履歷過硬的公司。雖資本市場對速度優先重要還是質量優先重要存在爭議，但從風控角度，三觀端正的創始人在做創新藥研發時，可能進度會慢一些，但卻更可能做出真正可靠的產品，并讓公司養成規范化經營的慣性；反之，三觀不正的創始人不僅幾乎必然要給上市公司埋下經營方面的雷，并且相關問題有持續惡化的傾向。正如規范化有慣性，不規范同樣存在慣性，不規范行為的結果一定是離違法違規的底線越來越近，甚至越過。從風險管控的角度出發尋找企業穩健成長的確定性從研發風險的把控層面尋找確定性對創新藥企業而言，穩定持續推出新品種的能力（例如每年穩定推出 1-2 個）是企業能實現長遠、可預見成長的關鍵。我們在前文已提到，創新藥

51、研發各階段成功率的差異與適應癥、以及企業在相關方向上的先期積累是否深厚更緊密。這將導致如下結果：大企業很難通過有效提升成功率來降低介入全新領域時的研發失敗風險，但設立一個平衡的臨床候選藥物組，通過風險的分散來降低個別管線研發失敗導致災難性后果發生的可能性卻是可以實現的。在某個方向有良好先期積累的企業研發失敗風險將低于同行。為平行推進多個管線以足夠分散研發風險足夠分散，擁有足夠大的體量是必要、首要的條件。在下文圖 13 中，我們以抗癌藥研發為例，假定創新藥企業平均每年能穩定推出 1-2 個新分子實體新藥并對其成功進行運作，測算了藥企至少要達到怎樣的規模才可能通過多管線推進來充分分散風險，實現永續

52、研發。結果顯示，在研發費用率依次取 5%（A 股藥企一般水平）、10%（A 股藥企較高水平）、15%（研發型跨國巨頭藥企偏低水平）、20%（研發型跨國巨頭藥企一般水平）的情況下，創新藥企業需至少分別達到年收入 176-351 億美元、88-176 億美元、59-117 億美元、 44-88 億美元的規模才能有足夠安全的體量，以確保充足且長期可持續的研發投入滿足研發需求。這種特性也意味著，創新藥領域必然具備極強的頭部效應。*但我們不能指望研發費用率僅僅在 5%-10%的企業，在綜合優勢遠大得多的、作為競爭對手的跨國巨頭企業每年持續 20%上下的研發費用率的情況下，能先于這些強勢巨頭，推出足夠的、

53、足以支撐公司營收達到如此體量的重磅產品，通過研發突圍。研發費用率低的企業在研發上幾乎一定有問題。圖13：實現永續內生研發的創新藥企業最小安全規模的測算資料來源：根據圖 5 數據測算。為提升研發成功率則需要在同一領域擁有良好的前期研發積累，而這種積累的優劣可直接被公司的臨床前研究實力，以及特有技術平臺所反映。對小分子靶向化藥研發而言，臨床前研究包括靶點確認、先導化合物發現、先導化合物優化、臨床前試驗（制劑開發、工藝驗證、穩定性驗證、毒性與免疫原性動物試驗等）環節：其中，靶點確認、先導化合物發現、先導化合物優化又是整個藥品研發流程中難度最高的部分，它們不僅特別依賴天才科學家“非標準的”才智與靈感，

54、在實際推進中，他們還需要作為配套工具的化合物庫。特別，化合物庫是實實在在存在的、可量化的，相比科學家難以預期的靈感，化合物庫更能客觀反映小分子化藥企業臨床前研發的積累與實力是否足夠深厚。靶點確認是新藥研發的至關重要的第一步，將直接影響和指導新藥研發的全流程，也是新藥開發后續一切工作的基礎。具體而言，當科學家發現某個家族或某類蛋白中的一個/幾個蛋白對某種疾病的發生或好轉起了非常重要的作用后，會用各類相關的小分子抑制劑，逐個阻斷這些蛋白，觀察是哪個蛋白的打斷對該生物現象的發生有明顯的影響，從而確認其所感興趣的究竟是哪個蛋白。該過程需要對基于治療的疾病做大量的文獻調研和生物信息分析，需用到一系列的小

55、分子庫、激酶庫、GPCR 庫等，可能還會涉及結構解析。例如，科學家發現 Rheb 通過 X 蛋白調控自噬的發生，并發現 X 蛋白是一個激酶。此時科學家便可用激酶庫進行篩選，簡單確定 X 蛋白是哪個/類激酶，并以 RNAi等技術進一步確認X 蛋白是否在整個生理過程中發揮重要作用。先導化合物發現旨在發現對待特定靶標或作用環節具有初步活性的苗頭化合物（hits），并從中篩選出性能最優者作為后續化合物優化的起始分子，該起始分子即先導化合物（lead）。發現 hits 可采用隨機篩選結合理性設計/虛擬篩選的方法（理性設計即我們前文提到的將被計算機模擬分子設計技術發展推動的關鍵關節）。而為從事先導化合物發

56、現，需要用到特定的化合物庫。先導化合物優化即通過分子對接、生物電子等排原理、前藥原理等技術方法，對先導化合物進行修飾和結構改造，以改善其親和力（效果）、藥代動力學特征、給藥特征、成藥性等，最終得到可用于后續臨床前試驗的候選藥物。此過程中，使用到的化合物庫也會隨研發推進得到持續豐富。在以上環節中我們提到的研究需使用的各種庫正是小分子靶向化藥臨床前研究中關鍵的核心研發資源。每個企業在自己探索研發的過程中形成的獨有化合物庫，凝練了藥企以往新藥研發時成功和失敗的絕大部分真實、可觸摸、無法復制的歷史，正是體現企業臨床前研發優勢、以及藥企深厚研發底蘊的精髓；獨特的庫也正是藥企在自己有積累的領域更容易“再現

57、成功”的根基與研發優勢的根源。特別對初創企業而言，獨有化合物庫及其代表的臨床前研究能力是初創企業能夠擁有的、即便大型藥企也很難復制的、最關鍵的核心競爭優勢。我們可以以如下例子說明化合物庫的寶貴價值羅氏研發CNS 藥物擁有漫長歷史，并發明了地西泮和其他許多苯二氮類藥物，因而在羅氏的分子庫里，苯二氮類分子等相關藥物的系列苗頭化合物的占比就會比從事其他方向藥物研發的公司大得多。后續，羅氏如繼續開發新的 CNS 藥物，在其分子庫里篩到活性分子的可能性就會比在沒有相關積累的其他公司庫里篩到活性分子的可能性高得多。但相反，如想篩選新的抗病毒藥物，雖羅氏是最早開發抗 HIV 藥物的公司之一，但羅氏研發抗病毒

58、藥物的時間卻很短，這意味著，在羅氏的庫里篩選新型抗病毒藥物苗頭化合物，可能得到的Hits 就會少得多。此外，即便針對同一個靶點開發小分子靶向化藥，由于不同公司彼此間分子庫存在差異，它們篩庫通常也會得到活性不同的化合物。對抗體藥開發而言，獨有的高效抗體平臺擁有著和小分子靶向藥開發中獨有的化合物庫類似的地位。例如藥王 Humira 即源自噬菌體展示庫技術。該技術于 1985 年被開發后，Gregory Winter 即意識到可將其用于開發更好的抗體藥物，并在 1989 年成立劍橋抗體技術公司（CAT，Cambridge Antibody Technologies），致力于使用該技術對 TNF-的動

59、物抗體進行改造。1994 年，BASF Koll 與CAT 簽訂聯合研發協議，BASF Koll 由此得到了噬菌體庫展示技術，且利用該技術，雙方于 1998 年得到候選藥物 D2E7，該藥物即日后的Humira，也是日后全球首個獲批的全人源抗體。2001 年，雅培以 69 億美元全面收購BASF，得到了包括 D2E7 等一系列生物藥 研發管線，更得到了噬菌體庫技術。通過雅培，Humira 于 2002 年獲批，該成果 立刻在產業界掀起波瀾，并推動噬菌體庫技術被全面用于癌癥等疾病抗體的開發。截至 2017 年 8 月，已上市的全人抗體藥物中有 8 個（占比 32%）是通過噬菌體展示的全人抗體庫獲

60、得的，其中 6 個（占比 75%）是通過噬菌體人天然抗體庫獲得的，該技術的重要性也讓其獲得 2018 年諾貝爾獎。后來居上的全人源抗體轉基因小鼠技術同樣在抗體開發中見證了技術平臺本身的巨大價值。以 Medarex 的 HuMAb 技術平臺為例，該平臺累計獲批了 10 個抗體藥物，這些藥物年銷售額高達 200 多億美元；Abgenix 的 Xenomouse 小鼠平臺則累計獲批了 6 個抗體藥物。它們也分別被重金被收購：2006 年，安進以 22 億美元收購 Abgenix；2009 年，百時美施貴寶以 24 億美元收購 Medarex然而從今天看，這樣的報價仍然顯著低估。該技術平臺價值之所以如