1、Advanced Organic Synthesis緒 論一、有機合成的歷史回顧二、有機合成化學的發展趨勢三、學習內容和方法四、重要參考書及期刊五、課程安排一、有機合成的歷史回顧1. 尿素的合成 （1828年，德國化學家 Wohler）有機化學的開始2. 顛茄酮的合成 1) 1902年，德國化學家 Willstatter (1915年獲Noble 化學獎）21 steps, overall yield 0.7%2）1917年，英國化學家 Robinson (1947年獲Noble 化學獎）3 steps, overall yield 90%Robinson為什么能是發現這條合成路線？Manni

2、ch Reaction (1912)3. 維生素B12 的合成 （Woodward, 1977年） 在Woodward及Eschenmoser 領導下, 經過兩個實驗室，100多位科學家的共同努力，于1977年完成了維生素B12的全合成工作。 將有機合成作為一種藝術展現在世人面前。 因在1945-1954年人工合成了奎寧、類固醇、馬錢子堿、羊毛甾醇、麥角堿等近20種復雜天然產物而1965 年獲Noble 化學獎E. J. Corey, (1990年獲Noble 化學獎) 如果說Woodward 一生奮斗的成就是將有機合成作為一種藝術展現在世人面前，那么Corey 則是將有機合成從藝術轉變成為科

3、學的一個關鍵人物。他的逆合成分析是現代有機合成化學的重要基石，推動了20世紀70年代以來整個有機合成領域的蓬勃發展。 逆合成分析 (Retrosynthetic analysis) Woodward (1981) 紅霉素的全合成 Y. Kishi (1987) ?？舅氐娜铣?S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成 K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994） 紫杉醇（Taxol)的全合成5. K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber K. C. Nicolaou, et al. The ar

4、t and science of total synthesis at the dawn of twenty-first century, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 39, 44 S. L. Schreiber, et al. Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery, Science, 2000, 287,1 964高立體選擇性 （High Stereoselectivity)原子經濟性反應 （Atom Economical Reaction

5、)綠色化學 （Green Chemistry)二、有機合成化學的發展趨勢1. 新試劑、新反應、新方法的發現永無止境 Epibatidine 的研究 Y(OTf)3-catalyzed novel Mannich reaction of N-alkoxy-carbonylpyrroles, formaldehyde and primary amine hydrochlorides C. X. Zhuan, J. C. Dong, T. M. Cheng, R. T. Li*, Tetrahedron Letters, 2001, 43(3), 461-463 Aldol 縮合反應的研究2. 與生

6、命科學和材料科學的聯系越來越緊密三、學習內容和方法 內容1. 對重要的基礎有機反應要能夠熟練運用新化合物的合成比葫蘆畫瓢逆合成分析跟蹤文獻，盡可能將最新的試劑、反應和方法應用于自己的研究工作中。3. 學習別人的思路，創造性地借鑒和運用 方法四、重要參考書及期刊 參考書F. A. Carey 著，王積濤譯，高等有機化學， B. 反應與 合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李潤濤，有機合成基礎，北京醫科大學出版社，2000。吳毓林，姚祝軍，現代有機合成化學，科學出版社，2001。W. Carruthers 著，李潤濤等譯，有機合成的一些新方法，河南大學出版社，1991。黃憲，王彥廣，陳振初，新

7、編有機合成化學，化學工業出版社，2003。王詠梅等，高等有機化學習題解答，南開大學出版社，2002。Dale L. Boger, Modern Organic Synthesis, The Scripps Research Institute, Tsri Press, 1999.Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 期刊Angew. Chem. Int. Ed. J. Am. Chem. Soc. J. Org. Chem.Org. LettersChem. Commun.TetrahedronTetrahedron Letters.Tetrahe

8、dron Asymm.SynthesisSynlett11. Synth. Commun.12. Eur. J. Chem.13. Eur. J. Org. Chem.14. Heterocyclics15. J. Heterocyclic Chem.16. J. Med. Chem.Bioorg. Med. Chem.Bioorg. Med. Chem. Lett.Eur. J. Med. Chem.20. J. Comb. Chem.五、課程安排 進度安排 2. 講授原則 復習老反應，補充新反應， 重點講進展，強調學思路。考試 1） 寫綜述一篇 （近5年的進展）（40%） 2） 筆試（60

9、%）Chapter 2 Formation of Carbon-Carbon Single Bonds一、General Principles烷化反應： E = 烷化劑縮合反應： E = 醛、酮、酯等Michael 加成：E = Mannich 反應二、影響反應的主要因素 a. 反應底物 （Substrate)-NO2 -COR SO2R -CN -CO2R -Ph , SOR A和B至少要有一個是 EWG A和B應該能使其 -碳上的H活化的基團，通常為吸電子基（Electron withdraw group EWG）。b. 堿 （Base）常用的堿： Ph3C- (Me2CH)2N- EtO

10、- OH- R3N 堿的選擇取決于底物的反應活性理想的堿：堿性強，親核性弱，并不進攻那些較敏感的基團，另外 能溶于非極性溶劑中。c. 溶劑 （Solvent)SolventO- alkylationC-alkylation反應速度常用的非質子極性溶劑 （polar aprotic solvent): DMF DMSO HMPAd. 親電試劑 （Electrophilic reagent)所有能與負碳離子發生反應的碳正離子或分子。例： RX, R-SO3H, RCO2Et, RCOR 這四種影響因素之間是相互聯系，相互影響的。在分析一個具體反應時，應該綜合分析考慮這四種影響因素。 三、烷基化反應

11、 (Alkylation)1. O-alkylation & C-alkylationExample 1Example 2Degree of substitution of alkylating agent:Example 32. 區域選擇性 （Regioselectivity) 區域選擇性受熱力學控制和動力學控制的反應條件影響很大.熱力學控制條件下主要生成取代基較多的烯醇;動力學控制條件下主要生成取代基較少的烯醇;Example 1Example 23. 立體選擇性 （Steroselectivity) 烯醇化合物的立體選擇性形成, 將為不對稱合成提供平臺.Example 1Example

12、2Example 3Example 44. 二羰基化合物的 -烷基化反應 ( -Alkylation of 1, 3- dicarbonyl compounds) J. Am. Chem. Soc., 1974, 90, 1082; 1963, 85, 3237; 1965, 87, 82.Example 1Example 2Example 3繼承與發展5. 芳基鹵化物與烯醇鹽的反應 (Reactions of aromatic halide with enolates)ExampleMechanism關鍵是要有形成苯炔的條件。6. 酮和酯的烷基化反應 (Alkylations of keto

13、nes and esters)避免Aldol 縮合反應發生的方法：烷化劑要待酮完全轉化為烯醇式后再加入。常用的堿：NaNH2, KNH2, NaH, Ph3CNa 等；有副產物。 LDA, LTMP, LHMDS 等效果很好。Example 1Example 2 不對稱酮的選擇性烷基化反應 (Selective alkylation of asymmetric ketones) 在一個 - 位引入一個活化基 (略） 如： Dieckmann Reaction; Claisen condensation 制成結構專屬性的烯醇負離子 在取代基較多的 - 位烷基化 (烯醇硅醚法) 堿性條件酸性條件

14、在取代基較少的 - 位烷基化 (烯胺法, Stork Enamine Synthesis) 通常，用活潑的鹵代烷，可以高產率生成C-烷基化產物； 但對于一般的鹵代烴， C-烷基化產物收率較底。若用 LDA在低溫下反應，則對各種鹵代烴均可得到高收率的 C-烷基化產物。 對于不對稱酮，主要在取代基較少的 - 位發生烷基化。Example 1Example 27. 對映選擇性烷基化反應（Enantioselective alkylations) 利用手性胺 利用二甲基肼 擴展： 二甲基腙鋰化合物的另一應用 二甲基腙鋰化合物容易轉化成有機銅化合物，而有機銅化合物在C-C鍵的形成中很有用。 利用SAMP

15、 和 RAMP若用 RAMP，則得到另一種對映異構體。 羧酸的-不對稱烷基化Example8. 極性翻轉（Umpolung) 俞凌翀，劉志昌，極性轉換及其在有機合成中的應 用，科學出版社，1991Example 1 安息香縮合Example 2 醛氰醇法Example 3 1, 3 二噻烷法不易發生Michael 加成反應。Example 4 乙基乙硫甲基亞砜法1, 4 二酮四、縮合反應 (Condensation)Aldol ReactionMichael AdditionMannich ReactionClaisen CondensationDieckmann CondensationDa

16、rzens ReactionReformatsly reactionAldol Reaction (condensation)1) 經典Aldol 反應的兩大缺點 不同醛、酮之間的反應常得到混合產物； 立體選擇性差2) 定向醇醛縮合反應 （Directed Aldol condensation)Metood 1 Preformed Lithium Enolates Z-enolates give predominantly syn (or threo) aldol products (thermodynamic enolates). E-enolates give predominantly

17、anti (or erythro) aldol products (kinetic enolates).Example 1- Steric size of R1 affects diastereoselectivity Origin of Diastereoselectivitya. Z-enolates Diastereoselectivity for Z-enolate (giving syn aldol product) is maximized when R1 and R3 are sterically demanding (R1/R3 interaction is maximized

18、). Diastereoselectivity also increases as metal is changed to boron. This is attritubted to a tighter T.S. (BO bond shorter, so R1/R3 steric interactions are magnified in T.S. for anti product). When R2 is very large the R3/R2 gauche interaction R1/R3 1,3-diaxial interaction (Why?).b. E-enolates Dia

19、stereoselectivity increases as R1 and R3 become sterically large, and a switch to the boron enolate will increase selectivity. Diastereoselectivity may switch when R2 is very large (Why?). Effect of R1 Effect of R3 Effect of R2Metood 2 Preformed Boron Enolatesa. Z-enolate Preparation and Reactionsb.

20、 E-enolate Preparation and Reactions- Originally difficult to control but:c. Examples of more recent methods to control boron enolate geometryAldol Condensation with Chiral Enolates Ti enolate promoted Evans aldol (non-Evans syn aldol) Chelated and non-chelated Ti enolatesMetood 3 Acid-Catalysed Dir

21、ected Aldol Reactions 該方法是在酸性條件下反應；但立體選擇性較差。3) 有機小分子催化醇醛縮合反應 （Small Organic Molecules Catalysted Aldol Reactions)Novel Small Organic Molecules for a Highly Enantioselective Direct Aldol ReactionJ. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 5262-5263Zhuo Tang, Fan Jiang, Luo-Ting Yu, Xin Cui, Liu-Zhu Gong,*, Ai-Qiao

22、Mi,Yao-Zhong Jiang, and Yun-Dong Wu*Key Laboratory for Asymmetric Synthesis and Chirotechnology of Sichuan Province, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu, 610041, China, College of Chemical Engineering,Sichuan UniVersity, Chengdu, 610065, China, and State Key

23、Laboratory of Molecular Dynamics and Stable Structures, College of Chemistry and Molecular Engineering, Peking UniVersity, Beijing, 100871, China2. Michael Addition Reaction Applications: Synthesis of 1,5-dicarbonyl compounds General Scheme Development: Asymmetry Michael Addition Reaction 手性金屬配位化合物催

24、化Macmillan Groups Work Small Organic Molecule catalyzed asymmetric Michael reactionsThe First Enantioselective Organocatalytic Mukaiyama-Michael Reaction: S. P. Brown, N. C. Goodwin, and D. W. C. MacMillan*, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125(5), 1192-11943. Mannich Reaction General Scheme 胺組份 氨、伯胺、仲胺 醛組份

25、HCHO, PhCHO, RCHO 可分別發生三、雙、單 Mannich 反應 活潑 H 組份醛、 酮、 活潑亞甲基化合物、酚類化合物、雜環、炔等。Example 2Example 1 Development: Asymmetry Mannich Reaction Lewis acid-catalyzed asymmetric Mannich reactions(a) Fujii, A.; Hagiwara, E.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5450; (b) Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S.

26、J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8180; (c) Ishihara, K.; Miyata, M.; Hattori, K.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10520; (d) Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2060;(e) Ferraris, D.; Yong, B.; Dudding, T.; Leckta, T. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548;(f) Ferrari

27、s, D.; Young, B.; Cox, C.; Dudding, T.; Drury, W. J., III; Ryzhkov, L.; Taggi, A. E.; Lectka, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 67.(g) Kobayashi, S.; Hamada, T.; Manabe, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5640. (a) Notz, W.; Sakthivel, K.; Bui, T.; Zhong, G.; Barbas, C. F., III Tetrahedron Lett. 2001, 42, 199; (b) Juhl, K.; Gathergood, N.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2995; (c) Yamasaki, S.; Iida, T.; Shibasaki, M. Tetrahedron 1999, 55, 8857; (d) List, B. J. Am. Che