1、發布日期 20121220欄目化藥藥物評價化藥質量控制標題 原料藥（仿制藥）CTD信息匯總表制備工藝存在的問題與建議作者 張震 李志萬 何伍部門 化藥藥學二部正文內容自從國家局于2011年6月下發關于印發化學藥藥學資料CTD格式電子文檔標 準（試行）和藥品注冊申報資料的體例與整理規范的通知（食藥監辦注201198 號），國內申報單位積極按照通知要求提交CTD格式的申報資料。經過審評，發現提 交的信息匯總表中存在一些問題，現就信息匯總表中原料藥制備工藝主要存在的問題 進行闡述。原料藥工藝在信息匯總表2.3.S.2生產信息”部分，主要內容為以下六方面：生產商生產工藝和過程控制物料控制關鍵步驟和中間

2、體的控制工藝驗證和評價2.3.S.2.6生產工藝的開發重點就以下方面存在的問題進行闡述：生產工藝和過程控制這部分內容由以下三部分組成：（ 1）工藝流程圖/反應方程式按照 CTD 匯總表的要求，可僅提供反應方程式，但是應標明各步反應的工藝參數 收率、所用溶劑和反應試劑。（ 2）工藝描述按照CTD匯總表的要求，應按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明 各反應物料的投料量及各步收率范圍。存在的問題：工藝描述要么過細，要么過于簡略，信息匯總表中的工藝描述應繁 簡適度，篇幅不要過長，要以最精煉的語言來說明，主要內容：投料量、主要反應條 件、反應進程和反應操作。以上兩部分在匯總表中可結合在一起，先

3、列反應方程式， 再進行詳細的工藝描述。建議格式：反應方程式：工藝描述：如，步驟1 ：在500L的反應釜中加入200L二氯甲烷，攪拌條件下加入75kg的 SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2 , 5060C條件下攪拌反應23h ; HPLC法檢測反應終點，當起始原料SM1的剩余量小于1%時視為反應完全。反應完畢， 反應液在90C條件下濃縮，冷卻析晶，得到約90kg中間體1，收率范圍為*% *%。經檢驗，中間體1質量符合其內控標準后，用于下步反應。3）生產設備存在的問題：按照 CTD 匯總表的要求，應提供主要和特殊設備的型號及技術參數，有的申報單位在信息匯總表中只是標明信息來源的

4、申報資料編號和頁碼，沒有具體的內容，應以表格形式將主要和特殊設備的型號及技術參數列出。如下表所示：編呂撫格丿型呂甲途i200Cl /A201J2搪瓷反應釜50C LGG-17舍咸J120304搪瓷清制釜200 LGG-17精制Ji206051由濾器20 LGt-17抽濾JilSDOl熱鳳循環烘箱RXH-70 型常溫1201干燥-2.3.S.2.3 物料控制按照要求應提供：生產用起始物料和重要物料的質量控制信息（包括來源/生產商 信息、質量標準等）。存在的問題：起始物料的標準描述過于簡單，依據不充分。申報單位通常是簡單 的提供一個表，將標準、供應商等列出，沒有更進一步的信息。建議對于工藝中使用的

5、一般的試劑或原料，可以通過列表明確來源、執行標準和 供應商等信息，但是對終產品質量影響較大的起始原料，由于其質量對原料藥的制備 工藝有較大的影響，特別是起始原料結構較復雜，或合成路線較短時更會產生重要影 響，對起始原料的質量進行控制是原料藥質量控制體系的重要組成部分，因此，對于 重要的起始原料，應將其來源（生產單位）、制備工藝（應明確主要中間體、所用的 溶劑、催化劑等）、質量標準（必要的話應明確標準依據）另行單獨列出，作為重點 評價內容之一。建議格式：品名：XXX來源：供應商：生產商：工藝：列出反應式，明確所用的溶劑、試劑、催化劑等。質量標準：列出主要項目的方法，對重要項目（如：異構體、特殊雜

6、質）應明確 的限度依據。2.3.S.2.4 關鍵步驟和中間體的控制按照要求應“列出所有關鍵步驟（包括終產品的精制、純化工藝步驟）及其工藝 參數控制范圍，并說明關鍵步驟是如何界定的、關鍵工藝參數范圍的確定有哪些研究 數據支持”。目前存在的主要問題如下：（1）關鍵步驟依據不充分對一個化合物的制備來說，每一個工藝步驟都比較重要，但是對終產品質量影響 最大的步驟應視為關鍵步驟，比如說，不對稱合成步驟、無水操作步驟、精制和純化 步驟等。在確定關鍵步驟時一般應結合反應機理和工藝研究的結果來確定和說明。（2）關鍵工藝參數范圍的確定缺少研究數據的支持存在的問題：一些申報資料中的匯總表中只是將參數范圍羅列出來，

7、沒有說明依 據或者僅籠統的說明“對終產品的質量有影響”，由于關鍵工藝參數是對反應的進程 或產品質量影響較大的工藝參數，因此，在說明關鍵工藝參數依據時應明確對該步反 應有哪些影響，超出參數范圍會影響反應的哪方面，必要時需列出相關數據，這也是 對工藝進行系統、科學研究和開發的反映。下表是一個工藝匯總表中確定關鍵工藝參數的例子：制宇依握貓擁気氧化訥落巔溫由二右氫氧化訥存n下言品遵一*曜解土貳左質H，姫杲啟度趙迂 疔釋解豆匡會抓決卒睛丹言，幣溫度過托 f于一丁宀反 應建度會隱低。在這樣溫度范凰可以保旺反應呃利進廳：也口一有 效總暉低雜質的生廂。詳見猶資料。-呆溫反應溫支調節反應的pH口茁寸底會旦致立喘

8、翎卒盾僭加八干R時睦蕭約祁：口耳話討和W立 品開易析晶*詳久KK資斜c析昌漏度-心護品溫度對產扁收率和質雖黒響議犬此溫變析品收率可:生 ipn-R.冃底單符合卑求。馮婕言肘至曜低至旳41需馮疸討 氐會使雜質曙加約1翎:詳見駅赍料。車空干燥溫叢455 弭溫套再于砧乜會-吏在品曜餅約陪館鈉:囚.上爲層錢低空直握駆 響產品的溶判甦留的去除，睦成溶刮聶霍的不合格。詳見我資 斜。上表中提供了關鍵工藝參數、參數范圍及相應的研究數據，依據比較充分，較好地 說明了關鍵工藝參數制定的依據。通常，在藥物的合成過程中，有不同的工藝步驟和較多的工藝參數，但在藥品評 價時更關注關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數的情況，由于其對

9、反應進程和產品的質量影 響較大，是重點評價的內容，也是在工藝驗證部分應重點關注的。2.3.S.2.5 工藝驗證和評價存在的主要問題：在工藝匯總表中只是簡單將工藝驗證方案編號和工藝驗證報告 編號，沒有實質內容。工藝匯總表中除以上內容外，還應簡要介紹工藝驗證報告/方案的主要內容，包括 工藝驗證的時間、具體的生產線及地點、批次、規模、明確關鍵步驟、對哪些關鍵工 藝參數進行了驗證及驗證結果等必要的信息。這些資料雖然會在申報資料中有較詳細的描述，但是在匯總表中對以上內容進行 概括和提煉，實質上也是工藝驗證進行全面的總結和評價。建議格式：XX工藝驗證方案編號：XX，版本號：XX ；XX工藝驗證報告編號：X

10、X，版本號：XX ；工藝驗證的時間：2010年10月11日至11月5日。在X廠X車間，批號：2010001、002、003，批量:80-100kg/批。關鍵步驟：驗證的關鍵參數：結論：2.3.S.2.6 生產工藝的開發按照CTD匯總表的要求，應簡要說明工藝路線的選擇依據（例如參考文獻或自行 設計），簡要描述工藝開發過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數 以及工藝路線等的變化）。目前存在的主要問題：沒有體現從小試-中試-生產的開發過程，對一個藥物的 合成來說，從小試到生產隨著批量的不斷增加，反應條件、設備和關鍵的參數應該有 一些變化，匯總表應體現出這個變化過程。建議格式：工藝路線的選擇依據：工藝開發過程中生產工藝的主要變化：批量、設備、關鍵參數的變化情況項目小試中試蘭產驗證批里80-90g1. 5-3. 5kg1弧g左右主要反應設備匹破璃反應瓶dOL-ICWL反應釜