1、體外診斷試劑注冊法規及審評技術要求培訓班（2015 年 8 月 廣州）現場直播整理稿本直播稿由小桔燈網獨家整理體外診斷試劑的產品說明書編寫相關要求主講人：吳傳松說明書是監管部門、廠商、用戶和審批的窗口。說明書應該是：注冊資料的中心，是證明性文件、綜述資料、穩定性研究、參考范圍、分析性能、生產工藝、主要原材料和臨床評價的中心。與說明書相關的法規文件：6 號令、總局【2014】第 17 號。與醫療器械產品說明書區別，被作為醫療器械注冊證一部分。小桔燈網版主總結說明書是一個窗口，是廠家與終端用戶、廠家與審批與監管部門進行主動溝通的一個渠道。另外，注冊申報資料中的內容，基本都會與說明書有所聯系各資料與

2、說明書的主要對應內容：主要原輔材料試劑組成及配方等反應體系及生產工藝試劑盒組成及操作方法分析性能試劑性能臨床評價試劑性能證明性文件廠家信息綜述資料指標概述及與臨床疾病相關性介紹等穩定性研究樣本、試劑等穩定性要求新舊版說明書中各項目名稱的改變舊版說明書新版說明書主要組成成份主要組成成分參考值（參考范圍）無陽性判斷值或者參考區間標識的解釋生產企業基本信息醫療器械生產企業許可證編號醫療器械注冊證編號產品標準編號無醫療器械注冊證（備案憑著編號/產品技術要求編號）說明書批準及修訂日期說明書核準及修訂日期不必要的發補在現有說明書格式要求的基礎上隨意增加說明項目特殊情況1、如果被測物組分較多或者有其他特殊情

3、況，可以采用與產品相關的適應癥名稱或者其他替代名稱。例如：食物特異性免疫球蛋白 G（IgG）抗體檢測試劑盒（酶聯免疫法）生化多項目質控品2、多水平質控品，不同濃度水平按照不同注冊單元申報，可增加有關濃度或賦值的描述性詞語。例如：C 反應蛋白質控品（高值）脂類質控品（水平 1）包裝規格：可測試的樣本數或裝量，除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。如果產品有不同組分，可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。格式要求：單一包裝規格，可以不加標點符號；多個包裝規格，按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進行區分，以句號結束。不建議采用列表形式進行描述。預期用途中，聯檢產品應該對所有檢測

4、項目進行表述。另外，注意注冊分類與臨床適應癥相關，比如鐵蛋白用于貧血，二類。用于腫瘤的是三類樣本類型中，指尖毛細血管血、新生兒血，等需要特殊采集的血液標本，需要進行說明注意避免使用早期診斷、預測、預后等詞語舉例：腫瘤個體化基因說明書預期用途一般要求1、明確產品體外定性或定量檢測。（腫瘤類型、樣本類型和經過驗證可檢測的基因靶點）突變基因舉例，EGFR 上報產品，有的企業報了 19 種突變.并未涵蓋所有突變情況此時說明書中應說明可檢測“經過驗證可檢測的基因靶點”預期用途+檢驗原理，這兩部分內容基本可以確定臨床試驗的框架，或者說這兩部分內容，與臨床試驗內容密切相關舉例：1. EGFR 不分型檢測試劑

5、盒，任意出現一種或多種突變，即報陽性。對比試劑盒也為某不分型的檢測試劑盒，陰陽性結果一致，注意，雖然不分型，但仍然需要對陽性的型別進行區分，以證明可以檢測 21 種突變2. 二類變成三類的試劑盒，比如巖藻糖苷酶 ELISA 試劑盒，對比方法，也用 ELISA 的試劑盒做對比。但對比試劑盒是二類產品。注意，同類試劑盒除了待測物一樣之外，還要考慮預期用途和管理類別的一致校準品和質控品也需要注意適用機型的問題HPV 批準的基本為定性產品，原因之一在于采樣過程無法準確定量。另外，HPV 的定量與感染可能有相關性，但考慮到宮頸癌鱗狀上皮細胞歐羅等問題，無法明顯呈現正相關。另外需要注意，說明書中所提到的適

6、用樣本，需要在臨床試驗中給予全部驗證樣本處理：例如 DNA 擴增前需要達到的濃度范圍，病例昂被操作細節：脫蠟、洗臘、封閉、修復、染色等。注意，所舉案例對于條帶深淺兩種情況分別進行了說明檢驗方法局限性的針對性很強，除通用要求外，企業還應該結合產品情況進行論述請大家注意定量產品分析特異性的計算方法用流感產品舉例，對說明書產品性能指標部分內容進行講解1、對相應的國家參考（如有）檢測的符合情況2、對于甲型流感病毒抗原（通用型）測試計劃，應首先說明有關其性能指標確定的病毒亞型基礎以及有關新型甲型流感病毒的警示，如：一下性能指標基于季節性 A/H1 和 A/H3 亞型確認，當其他新型甲型流感病毒出現時，其

7、相關的性能指標可能有所改變。3、甲型流感病毒抗原（通用型）各亞型驗證：用于甲型流感病毒（通用型）抗原的檢測試劑，應在此列出所有驗證過的各亞型病毒株的信息。4、 最低檢測限（分析靈敏度）：最低檢出濃度，建議采用生物學方式表示病毒滴度，如半數組織培養感染量（TCID50）或空斑形成單位（PFU）的形式，簡單介紹最低檢測限的確定方法以及對最低檢出限驗證所采用的病毒株信息。基本信息部分：1、注冊人與生產企業相同注冊人（或備案人）/生產企業名稱、住所、聯系方式；售后服務單位名稱、聯系方式，生產地址；生產許可證編號或者生產備案憑證編號2、委托生產注冊人（或備案人）/生產企業名稱、住所、聯系方式；售后服務單

8、位名稱、聯系方式；委托企業的名稱、住所、生產地址；生產許可證編號或者生產備案憑證編號3、進口產品注冊人（或備案人）/生產企業名稱、住所、生產地址、聯系方式；售后服務單位名稱、聯系方式，；代理人的名稱、住所、聯系方式器械說明書1、由醫療器械注冊人或備案人制作，隨產品提供給用戶2、涵蓋該產品安全有效的基本信息，用以指導正確安裝、調試、操作、使用、維護、保養的技術文件。3、要求：對疾病名稱、專業名詞、診斷治療過程和結果的表述；使用的符號或者識別顏色應符合國家相關標準的規定4、產品名稱應當使用通用名稱，通用名稱應當符合總局關于醫療器械命名規則第二類、三類器械產品名稱應與醫療器械注冊證中的產品名稱一致產

9、品名稱應當清晰的標明在說明書顯著位置內容應當使用中文，中文應當符合國家通用語言文字規范。可以附加其他文種，但應當以中文表述為準。器械適用范圍的描述應注意部分器械產品是可以多用途使用的，但在醫療器械產品注冊時，說明書中描述的適用范圍應該限定在人源性用途醫療器械標簽所用圖形、符號、縮寫等內容的解釋；說明書的編制或者修訂日期；其他應當標注的內容。問題 1：hpv 部分亞型分型，部分亞型不分型，做臨床的時候是選擇全分析型的對比試劑還是選擇部分分型的試劑？部分不分型里的亞型樣本量是不是每個亞型到不能少于 30 例回答：hpv 部分亞型不分型，做臨床的時候建議選擇全分析型的對比試劑。如果選擇部分分型的試劑

10、，那么這部分不分型里的亞型樣本需要進行分型鑒定問題 2：對臨床樣本，要求有一定比例的新鮮樣本，這個在哪能體現出來，就是最后藥監局查的時候，他通過查什么來確定用的是啥樣本回答：在你的臨床數據匯總表中，需要對樣本的采集、保存情況進行說明。另外臨床報告的總結和統計環節需要進行體現和說明講課內容基本結束，下面開始答疑1. 鼠抗抗體試劑，可以用兔抗或者羊抗做對比試劑嗎？性能可比的情況下，應該是可以的2. ER/PR 要求參加各級質控，省內質控可以嗎可以3. ER/PR 指導原則中規定蠟塊和冰凍樣本中可以做 200 例同源性比對，流行性感冒病毒檢測的鼻咽拭子/口咽拭子能否同樣參照該原則可以4. 申報注冊的

11、產品，IVD 設備功能指標多于免臨床目錄上列明的產品。能豁免嗎，或者豁免相同項目指標，只做多出指標的臨床驗證應該可以5. 新型肝癌標志物，PCR 方法檢測。是否可以與現有腫瘤標志物（如 AFP）比較是否與 AFP 有同等作用？6. 待考核試劑與比對試劑結果不符，是否影響統計。使用金標準復核后結果與待考核試劑一致如果不符結果數量較多，企業需要進行一定說明。如果產品與金標準符合性更好，是否需要與金標準進行比對7. 經過較大設計變更的產品能否與企業已上市產品進行比對可以8. 包含核酸提取的試劑，對比試劑的待測樣本相同提取方法不同。是否可以選擇該產品作為對比試劑看產品性能，能夠達到相近或優于待考核試劑

12、的，都可以9. 如果試劑盒有多種提取試劑的，在臨床時是否需要做同源性評價不需要10.首次注冊診斷試劑滿足何種條件可以免臨床診斷試劑應該不可以免臨床11. 說明書操作步驟發生改變，變更還是首次注冊？有些可以按變更，有些改動較大的應按照首次注冊實施12。定性產品無法得到檢測值，如何確定檢測限不能對檢測結果進行量化的話，可以采用替代方法。比如膠體金采用不同比例稀釋的方法13，參考范圍可否采用行業標準可以14，國內注冊的只有一家，不供貨。能否采用國外已注冊產品可以15，定量 PCR 試劑盒的對比方法均為定性，如何選擇比對方法以腫瘤為例，可采用臨床疾病診斷、病例切片分期診斷以及平行指標等作為輔助定量評價

13、16， 優化后試劑盒樣本類型增加了痰液樣本，對比試劑想選擇一代產品（不適用痰液標本）不可以用一代產品做比對17. 說明書中，主要組分如何寫明主要組成成分濃度不能明確定量的，可以給予一些替代性指標。18.聯合檢驗產品名稱很長，說明書或標簽中能否采用縮寫縮寫應以中文為準，19，對于臨床統計學負責人有什么要求沒有特殊要求20，臨床試驗總報告是否需要牽頭單位簽章沒有牽頭單位的，申請人完成報告并簽字；牽頭單位做的總結報告，牽頭單位蓋章21，臨床機構對樣本稱呼習慣不同，是否需要統一需要統一22，臨床試驗，只能在樣本階段體現盲法，在實驗時無法體現盲法建議在臨床實驗過程中盡量體現對試驗人員盡量不要干擾23，部

14、分病原體很難進行培養，能否采用其他方法作為金標準具體問題具體分析，不強制要求培24，醫學決策水平附近需要滿足的比例指南中只是體現需要在參考值附近進行選擇，但沒有具體養法的要求。25，定量試劑臨床試驗方法是否需要完全按照 EP 要求進行方法可以參照，但不是法規的強制要求，如果能夠完全執行最好26. 如果申報產品，在國內無上市產品且無金標準。能否采用國外注冊產品對比試劑可以，但最好是業界內公認的產品，或在國內已有使用，或經過質控和評估的。而且盡量采用美國 FDA 注冊產品27，對比試劑的校準和溯源情況是否需要體現在方案和報告中可以體現28，臨床試驗中的干擾樣本是否需要納入黃疸等樣本干擾樣本主要針對

15、容易混淆的樣本，也可以增加黃疸乳糜等樣本29. 2 類調整為 3 類，按三類報批時是否需要重新做臨床？臨床于 14 年完成調整類別后，如果之前的臨床內容與現有變更后臨床目的一致的，可以認可。臨床完成時間較早的問題可以與器械司溝通30，同一人不同時間多次獲取的標本，能否視為不同樣本可以作為隨訪樣本，但不應該視為多份樣本31，干擾和交叉試驗中，有否規定做哪些指南中有體現一些基本參考內容，沒有硬性規定，企業根據產品實際情況確定32， 產品說明書是否可以作為標簽貼在標簽上沒有遇到這種情況，需要跟器械司溝通33. 標簽比較小，注冊和生產信息寫一個可以合并，但抬頭要標識清楚34，產品首次注冊，配套半自動設備。增加全自動設備機型時是否需要做臨床半自動增加到全自動設備，建議增加臨床。35, 試劑盒說明書中是否需要體現試劑盒生產日期需要體現生產日期和失效日期36. 2014 年 10.1 前 第一家單位協議已經簽訂，第二家在 2015 年簽訂。是否需要在藥監局備案需要37. 研究人員簡歷需要全部參與人員的簡要介紹38，手工操作試劑盒增加半自動機型是否需要臨床需要，做對比實驗一般是 200 例左右39.EGFR 對比可否采用測序可以40. 沒有牽頭單位，臨床報告誰負責進口產品應該代理人負責，國產試劑是申請人負責41，IVD 尿液分析設備，臨床機構數量應不少于 2 家，4