1、度洛西汀治療化療所致神經病變的研究進展化療致周圍神經病變相關資料度洛西汀治療化療所致神經病變的文獻閱讀 化療致周圍神經病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 是腫瘤病人化療期間出現的一種常見藥物劑量 - 限制性不良反應。 主要表現為感覺和運動異常，以及自主神經功能紊亂、感覺性共濟失調，出現四肢無力、麻木、刺痛、燒灼感，戴襪套或手套樣異常感等癥狀，偶爾還表現為運動神經癥狀，交感神經受累和顱神經病表現，癥狀可能持續數月甚至數年。 CIPN 常導致病人難以維持規律化療，臨床上常通過減低化療藥物劑量、延長化療周期或停藥來緩解疼痛，影響

2、治療效果，并且可能增加疾病復發風險，降低病人存活率。什么是化療致周圍神經病變？Cascella M. Chemotherapy-induced peripheral neu_x0002_ropathy: limitations in current prophylactic strategies and directions for future research. Curr Med Res Opin, 2017, 33(6):981 984.神經毒性評定標準 神經毒性評定標準參照世界衛生組織制定的抗癌藥物急性以及亞急性周圍神經毒性分級標準： 級：正常； 級：感覺有一場或腱反射功能減退； 級：

3、感覺異常癥狀加重或存在輕度無力現象； 級：感覺異常嚴重至患者不耐受或有顯著性運動障礙；患者癱瘓； 級：死亡；抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO） 第一種：膠質細胞活化 (activation of glial cells)：有研究證實，脊髓膠質細胞活化與神經病理性疼痛的發生和發展密切相關。Preet 等研究中，紫杉醇 CIPN 模型小鼠中脊髓神經膠質細胞較對照組顯著活化。 第二種：線粒體功能障礙 (mitochondrial disorder)：線粒體在能量代謝和自由基代謝中占據著重要地位，線粒體功能異常在 CIPN 發生發展中發揮舉足輕重的作用。Magdalena 等研究發現，順鉑

4、通過誘導線粒體 p53 積累和線粒體膜去極化，引起線粒體損傷，導致線粒體功能異常，致使 CIPN 行為學異常。 第三種：氧化應激 (oxidative stress)：氧化應激是細胞凋亡和炎癥反應的重要介質。Jan 等研究發現，氧化應激在 CIPN 發生中發揮關鍵作用，早期應用抗氧化酶可減輕神經元功能紊亂。 第四種：離子通道改變 (ion channel change)：離子通道的結構和功能正常是維持生命過程的基礎，離子通道是鉑類抗癌藥物的毒性靶點。Juliette 等研究發現，TRP 離子通道亞型 TRPM8 和 TRPA1 的異常表達介導了奧沙利鉑誘導冷痛覺和機械痛覺過敏，給予超級化激活通

5、道 (HCN) 抑制劑伊伐布雷定后，奧沙利鉑誘導冷痛覺過敏明顯緩解。CIPN 發生機制研究進展馬凱麗,程志祥.化學治療導致周圍神經病變的發生機制及防治進展J.中國疼痛醫學雜志,2018,24(03):218-220+224.約 30% 40%化療病人會發生 CIPN常見致CIPN的化療藥奧沙利鉑急性毒性：約85%-95%的患者在數小時或數天內出現短暫的感覺障礙；慢性毒性：當累積劑量大于800mg/m2時（約8-10個周期）；停藥可逆；順鉑成人順鉑的累積劑量達到400-700mg/m2時會出現感覺異常；一般停藥3-6個月后其損傷可逆；長春堿類長春地辛的神經毒性為長春新堿的1/2，長春花堿的神經毒

6、性更為明顯，一般發生于治療前3個月內。紫杉類周圍神經毒性發生率為52%，多數發生在給藥后48小時內。主要發生于四肢末端，被稱為“手套襪子”分布模式。停藥可逆；沙利度胺外周神經毒性是沙利度胺最嚴重毒副反應之一CIPN 防治進展 目前腫瘤病人在進行抗腫瘤治療的時候，大家注意力更多集中于抗腫瘤治療本身，不太關注CIPN，而一旦抗腫瘤治療結束，醫務人員對 CIPN關注更會減少，再加上 CIPN 尚沒有很好的防治方法，導致目前 CIPN 防治不容樂觀。一些研究發現，度洛西汀、乙酰左旋肉堿、氨磷汀、天麻素、黃芪桂枝五物湯、細辛、延胡索乙素等藥物，以及非藥物治療，如神經阻滯、電針等，對 CIPN 防治都有一

7、定效果，但目前只有度洛西汀推薦使用，其它藥物或治療方法因循證醫學證據不足，臨床可酌情應用。Hue Jung Park. Chemotherapy induced peripheral neuropathic pain. Korean J Anesthesiol 2014 July 67(1)： 4-7神經病理性疼痛診療專家共識鹽酸度洛西汀腸溶膠囊適應癥：用于治療抑郁癥；40mg/日至60mg/日用于治療廣泛性焦慮障礙；60mg/日用于治療慢性肌肉骨骼疼痛；起始劑量為30mg連續1周給藥，使患者適應藥物治療后增加至60mg每日一次超說明書用藥？鹽酸度洛西汀腸溶膠囊說明書-修改日期：2018年09

8、月04日腫瘤患者抑郁現狀 國內外研究顯示,大多數腫瘤化療患者對治療缺乏信心,存在不同程度的抑郁情緒障礙。國外腫瘤患者化療伴發抑郁發生率為16.3%40.1% ,國內腫瘤患者化療伴發抑郁發生率高達32.5%62.86%，抑郁促使腫瘤發生、發展、轉移和復發。 化療是目前臨床上治療腫瘤的主要方法之一，在殺滅腫瘤細胞的同時，對機體也造成一定的創傷。化療期間患者承受各種軀體不適和心理困擾，其中最常見是抑郁。抑郁是一種悶悶不樂、憂愁壓抑的消極心情，它主要是由疾病過程伴隨著的現實喪失或預期喪失引起。輕者表現為少言寡語、無精打采，對外界任何事物都不感興趣; 嚴重的抑郁往往導致患者自暴自棄，放棄治療，甚至自殺。

9、抑郁病人往往伴有生理功能紊亂，如食欲和性欲下降、睡眠紊亂等。李秀,吉兆寧.腫瘤化療患者抑郁情緒臨床干預的研究進展J.中國臨床藥理學與治療學,2017,22(01):110-114.抑郁診斷表現 以心境低落為主要特征且持續至少兩周，在此期間至少有下述癥狀的四項：（1）對日常活動喪失興趣，無愉快感；（2）精力明顯減退，無原因的持續疲乏感；（3）精神運動性遲滯或激越；（4）自我評價過低，或自責，或有內疚感，可達妄想程度；（5）聯想困難，或自覺思考能力顯著下降；（6）反復出現想死的念頭，或有自殺行為；（7）失眠或早醒或睡眠過多；（8）食欲不振，或體重明顯減輕；（9）性欲明顯減退。李秀,吉兆寧.腫瘤化療

10、患者抑郁情緒臨床干預的研究進展J.中國臨床藥理學與治療學,2017,22(01):110-114.度洛西汀禁忌鹽酸度洛西汀腸溶膠囊說明書-修改日期：2018年09月04日表現為認知功能/行為改變、神經肌肉異常、植物神經功能不穩定三聯征12不良事件*1安慰劑(N=175)度洛西汀 60mg/d(N=168)度洛西汀 120mg/d(N=170)惡心7%42%44%頭暈6%12%19%口干4%11%18%乏力3%13%15%多汗6%9%17%失眠5%12%10%便秘4%12%10%腹瀉5%5%9%性欲減退2%11%8%厭食癥2%10%9%嗜眠癥2%7%10%嘔吐1%5%11%鎮靜1%6%9%Kop

11、onen H, et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9(2):100-7欣百達說明書. 修改日期2018年09月04日 Pangallo BA, et al. Curr Med Res Opin. 2010 Nov;26(11):2643-51欣百達常見不良反應輕微，隨治療時間延長而逐漸減少，可逐漸耐受1*以上列出了發生率大于5%的不良事件，數字來自1項主要的持續9周、多中心、隨機、雙盲、固定劑量、安慰劑對照研究，平均年齡為43.8歲(范圍為18歲)，接受度洛西汀60mg/d或 120mg/d治療的患者。詳細信息見說明書2開放標

12、簽延長期試驗的時間段(1年)330-120mg/d頭痛焦慮乏力背痛失眠惡心頭暈肢體疼痛腹瀉多汗口干10.9%7.9%7.6%7.2%7.2%6.9%6.5%6.2%6.2%5.5%5.2%一項開放標簽研究后，患者(n=229)進入為期4年開放標簽延長期試驗。評估度洛西30-120mg每日一次治療廣泛性焦慮障礙的長期療效和安全性；以上列出的安全數據是基線至1年隨訪期發生率大于5%的不良事件度洛西汀治療說明用法用量：度洛西汀的起始劑量為每日30mg，一周后調整到每日60mg（治療神經毒性），可一次服用或分兩次服用。常見不良反應有惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫等。服用要求：整粒吞服。不應咀嚼或碾

13、碎服用；也不應打開膠囊殼，將內容物撒在食物上或與液體混合服用。因為這些操作可能會對腸溶衣產生影響。使用本品時無須考慮飲食情況。如果忘記用藥，一旦想起立即服用。如果已經接近下次用藥時間，忽略上次的漏服，直接按照以往用藥時間服用正常劑量。不可同時服用兩倍的劑量。藥理作用：選擇性抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取，提高二者在突觸間隙的濃度，在疼痛傳導途徑中的下行通路發揮作用。鹽酸度洛西汀腸溶膠囊說明書-修改日期：2018年09月04日預防性應用度洛西汀與中藥泡洗能夠有效降低紫杉醇化療患者神經毒性癥狀發生率，減少神經毒性對患者造成的傷害，提升患者的治療依從性及生活質量，具有較高的臨床推廣價值。 度洛西

14、汀聯合自擬溫痹方預防紫杉醇所致外周感覺神經障礙的療效分析：治療組 治療組度洛西汀（生產企業：禮來）口服20 mg/次，每天2次，同時采用自擬溫痹方泡洗（川烏30 g、草烏30 g、大血藤30 g、花椒30g、路路通30 g、桑枝30 g、當歸15 g。）對照組 不作處理VS外周感覺神經障礙的發生率31.0%（度以上）16.7%69.8%46.5%85例紫杉醇化療分方案治療的患者所有患者均行紫杉醇化療方案予以治療，共治療6個周期。隨機分為研究組42例和對照組43例周向群,許小燕,諸有華,聶小萍,邵小平.度洛西汀聯合自擬溫痹方預防紫杉醇所致外周感覺神經障礙的療效分析J.當代醫學,2017,23(1

15、5):133-135. 度洛西汀治療紫杉醇所致周圍神經病變的療效觀察 一位68歲的胃癌患者，他接受了胃切除術，然后接受了8個周期的化療，包括每周服用紫杉醇。在紫杉醇治療下，他抱怨嚴重的周圍神經病變，導致生活質量下降。在聯合使用度洛西汀治療后，他的癥狀得到了緩解。度洛西汀治療紫杉醇所致周圍神經病變有一定的臨床應用價值。度洛西汀用量30mg每日 Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Dulox

16、etine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, 30(7), 734736. 報告了一個60歲的婦女轉移性乳腺癌，使用度洛西汀成功地治療紫杉醇引起的周圍神經病變。她接受了曲妥珠單抗和紫杉醇(PTX)聯合治療，但由于第15天發現的3級周圍神經病變，最終停止了治療。由于周圍神經病變，她在治療結束后第90天服用度洛西汀。此后，周圍神經病變降至1級，使PTX能夠在繼續使用治療。 Nagashima S.A c

17、ase of Paclitaxel-induced peripheral neuropathy successfully treated with duloxetine.Gan To Kagaku Ryoho.2015V42N5:617-9 在接受這項研究的231名患者中，115人被分配到A組(度洛西汀第一組，安慰劑第二組)和116名B組(安慰劑第一組，度洛西汀第二組)。第一周每日服用多洛西汀30毫克或安慰劑1粒，每日30毫克多洛西汀或安慰劑2粒，共4周。度洛西汀對化療性疼痛性周圍神經病變患者疼痛、功能及生活質量的影響：一項隨機臨床試驗。 Takenaka, M., Iida, H., Mat

18、sumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, 30(7), 734736. 接受度洛西汀初始治療的患者疼痛評分降低中位值明顯較高。開始先接受安慰劑患者組疼痛評分降至某水平的比例為38，開始先接受度洛西

19、汀患者組同比比例則達59。在疼痛性化療所致周圍神經病變患者中，與安慰劑相比，使用度洛西汀5周后疼痛減輕更大。 Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medic

20、ine, 30(7), 734736. 不要用戰術的勤奮掩蓋戰略的懶惰雷軍 Yang,YH ;Lin,JK;Chen,WS;Teng,HW.Duloxetine improves oxaliplatin-induced neuropathy in patients with colorectal cancer: an open-label pilot study.Support Care Cancer.2012 Jul ;20(7) :1491-7度洛西汀改善奧沙利鉑引起的結直腸癌患者神經病變：一項開放標簽的試點研究。-臺北市仁愛醫院 結果25例患者中，14例(56%)有明顯改善。單因素和多因

21、素分析發現，患者的年齡、腫瘤來源、化療方案、紫杉醇或卡鉑的累積劑量、既往用藥、維持劑量和治療時機與多洛西汀的療效無關。 作為一種選擇，度洛西汀可以有效地應用于紫杉醇引起的婦科癌癥患者的周圍神經病變，而不論患者的年齡、腫瘤的來源、化療方案或以前的藥物治療。 Otake, A ; Yoshino, K ; Ueda, Y ; Kimura, T.Usefulness of duloxetine for Paclitaxel-induced peripheral neuropathy treatment in gynecological cancer patients.Anticancer Res.

22、2015 Jan ;35(1) :359-63本研究旨在評價度洛西汀治療婦科癌癥患者紫杉醇所致周圍神經病變的療效及不良反應。目前腫瘤病人的治療手段逐漸增多，幸存者數量正在增加，延緩和控制 CIPN 迫在眉睫。雖然化療藥物抗腫瘤作用機制很明確，但導致 CIPN 發生機制可能不同，從而導致 CIPN 的發生發展具有不可預測性，癥狀的發生、嚴重程度和持續時間個體差異很大。目前關于度洛西汀可有效緩解CIPN的報道較少，雖部分實驗證實了度洛西汀的有效性，但樣本量小，試驗方法有一定得局限性，因此關于度洛西汀對CIPN的療效還有待進一步研究。現有的文獻支持中，對于度洛西汀治療依然是推薦60mg，起始30mg

23、一周后增量60mg維持五周對神經毒性能達到最好的緩解效果。總結參考文獻Cascella M. Chemotherapy-induced peripheral neu_x0002_ropathy: limitations in current prophylactic strategies and directions for future research. Curr Med Res Opin, 2017, 33(6):981 984.抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO）馬凱麗,程志祥.化學治療導致周圍神經病變的發生機制及防治進展J.中國疼痛醫學雜志,2018,24(03):218-

24、220+224.Hue Jung Park. Chemotherapy induced peripheral neuropathic pain. Korean J Anesthesiol 2014 July 67(1)： 4-7神經病理性疼痛診療專家共識鹽酸度洛西汀腸溶膠囊說明書-修改日期：2018年09月04日李秀,吉兆寧.腫瘤化療患者抑郁情緒臨床干預的研究進展J.中國臨床藥理學與治療學,2017,22(01):110-114.周向群,許小燕,諸有華,聶小萍,邵小平.度洛西汀聯合自擬溫痹方預防紫杉醇所致外周感覺神經障礙的療效分析J.當代醫學,2017,23(15):133-135.Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Med