1、干眼新定義與診療規范編者按：“2015眼科診療新進展”會議于2015 年 1月 24 日在廈門召開，本次會議邀請到眼表干眼治療領域的權威專家共同探討干眼診療的新進展。大會對亞洲最新公布的干眼定義及其診療規范進行詳細的講解和分析，加強淚膜穩定性這一概念在干眼診療中的重要地位，并且對干眼中重要的一型黏蛋白缺乏型干眼的診療規范從一個更高、更廣、更新的角度進行深刻的講解，提出關于針對性用藥的指導性建議，期望能有助于干眼診療的管理，更好地為患者服務。亞洲干眼新定義劉祖國教授廈門大學眼科研究所干眼已成為影響人們生活質量的一類常見眼表疾病。近年來干眼在我國的發病率逐漸上升。根據文獻報道，目前世界范圍內干眼發

2、病率大約在 5%35% 不等，其中女性高于男性，老年人高于青年人，亞洲人高于其他人種。根據我國現有的流行病學研究顯示，干眼在我國的發病率與亞洲其他國家類似，約21%30% 。我國 2013 年版專家共識對干眼的定義是由于淚液的量或質或流體動力學異常引起的淚膜不穩定和（或）眼表損害，從而導致眼不適癥狀及視功能障礙的一類疾病。亞洲最新公布的干眼診斷標準：有干眼的癥狀，同時淚膜破裂時間（ BUT） 5s即可診斷干眼。我國采用的干眼診斷標準是：有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和BUTC 5s或Schirmer I試版表面麻醉） 5mm/5min 可診斷干眼；或者有上述主

3、觀癥狀之一和5s v BUTC 10s或5mm/5min v Schirmer I試驗結果（無表面麻醉）10mm/5min 時，同時伴有角結膜熒光素染色陽性可診斷干眼。亞洲最新公布的干眼診斷標準與我國以及其他國家地區的診斷標準相比，最大的特點是更加簡單，并且能夠涵蓋大部分患者。Schirmer試驗w 5mm/5min的大部分患者一般 BUTC 5s；對于有角膜染色的大部分患者其BUT通常w 5s。所以BUTC 5s可涵蓋大部分干眼的患者，BUT代表的是淚膜 穩定性，BUTC 5s說明淚膜的穩定性差，而淚膜穩定差既是 干眼的發病啟動因子，也是干眼的發病結果，淚膜穩定性在干眼疾病中有著至關重要的地

4、位。眼表黏蛋白與干眼病以往認為眼表淚膜主要由三層結構組成：脂質層、水樣層、黏液層。現在研究證明，淚膜為二層結構：脂質層、水-黏液凝膠層。脂質層主要由瞼板腺分泌，淚膜中的水主要由淚腺分泌，黏蛋白主要由杯狀細胞分泌。2007 年國際干眼病專題研究會在干眼的最新定義中著重強調，干眼伴有淚膜滲透性增加和眼表炎癥，并將抗炎治療定為干眼分級治療中的明確內容。炎癥在干眼發病中的作用越來越受到重視，針對炎癥環節治療干眼已成為近年研究的熱點。干眼發病的核心機制是眼表滲透壓增高，激活上皮的炎癥信號通路，促使一系列炎癥因子的表達，從而使得眼表上皮細胞和杯狀細胞受到損害，黏蛋白分泌下降，最終造成淚膜的不穩定性，這又加

5、重淚液的高滲透狀態，這一惡性循環是如今公認的干眼發病的核心機制。2013 年中華醫學會眼科學分會角膜病學組所制定的干眼臨床診療專家共識中將干眼分為五型：水液缺乏型干眼：水液性淚液生成不足和（或）質的異常而引起，如Sjogren 綜合征和許多全身性因素引起的干眼；蒸發過強型干眼：由于脂質層質或量的異常而引起，如瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、視屏終端綜合征、眼瞼缺損或異常引起蒸發增加等；黏蛋白缺乏型干眼：為眼表上皮細胞受損而引起，如藥物毒性、化學傷、熱燒傷對眼表的損害及角膜緣功能障礙燈；淚液動力學異常型干眼：由淚液的動力 學異常引起，如瞬目異常、淚液排由延緩、結膜松弛等； 混合型干眼：是臨床上最常見的干

6、眼類型，為以上兩種或兩種以上原因所引起的干眼【1 】 。其中黏蛋白缺乏型干眼在臨床上越來越受到重視，現如今也是一大研究熱點。黏蛋白缺乏型干眼指的是結膜杯狀細胞或角膜上皮細胞發生炎癥或損傷時 （如手術源性上皮損傷、眼表化學傷、熱燒傷， MGD ，維生素 A 缺乏、滴眼液中的防腐劑等）造成凝膠型黏蛋白或跨膜蛋白缺乏，導致淚膜不穩定引起干眼。其臨床表現主要是 BUT 顯著下降，并且與MUC5AC 的表達水平呈正相關，值得一提的是最近新發現MUC19 黏蛋白分泌量較大，病變時顯著減少，其可能對于干眼的發病機制貢獻更大患者眼表不適，結膜、角膜有損傷，主要表現為麗絲胺綠染色和熒光素染色陽性，使用增加黏蛋白

7、層厚度的局部藥物后可改善角結膜的損傷。黏蛋白缺乏型干眼的檢測手段有麗絲胺綠染色、虎紅染色探測角結膜損傷，角膜共聚焦顯微鏡可以觀察杯狀細胞的狀態，印跡細胞學染色可以觀察角結膜上皮細胞以及杯狀細胞的狀態。黏蛋白缺乏型干眼的治療主要是針對黏蛋白層的治療。黏蛋白是一類高度糖基化的大分子糖蛋白的總稱，由肽核心和寡糖側鏈組成，目前報道人黏蛋白共有23 種，分為跨膜型與分泌型。Shirai K 等人【 2】將小鼠黏蛋白基因MUC16 敲除后，發現小鼠眼表的炎癥因子表達上調，角膜內可見更多的巨噬細胞，并且角膜上皮呈基底細胞樣增殖。干眼患者中，杯狀細胞的密度顯著降低，其分泌性黏蛋白 MUC5AC 蛋白及其mRN

8、A 的表達水平顯著減少。Contreras 等人【3】將編碼改良的MUC5AC 納米質粒運用于干眼模型的小鼠中，可見到杯狀細胞密度在治療后明顯恢復，并且有效阻止干眼的炎癥進程。該實驗證明MUC5AC的表達恢復能夠成功改善眼表狀況，及干眼病的疾病病程。此外，對于進行治療的小鼠沒有出現明顯的不良事件。臨床上所用的藥物中，思然中的HPG 模擬分泌型黏蛋白在眼表形成網狀結構，使雙重潤滑劑聚乙二醇和丙二醇持久滯留于眼表可高達44min ，顯著高于其它人工淚液的眼表停留時間10-20min 左右， 思然中的HPG 具有雙親特性（親脂， 親水） ，其親脂特征可有效覆蓋疏水角膜上皮，親水特征可牢牢鎖住淚膜中的

9、水分，所以與其它人工淚液不同，我們說思然補的是有根之水。Moon 等人【4】研究發現相比于生理鹽水，羧甲基纖維素（HPMC ）滴眼液，透明質酸鈉（HA）滴眼液，思然在增加黏液層厚度方面有著絕對的優勢，因為作用機制不同， HPMC ， HA 滴眼液及生理鹽水均沒有增加粘蛋白厚度的功能。Durrie 等人【 5】發現干眼患者在用眼時眨眼頻率降低到9.02 秒一次，也就是說任何治療干眼的人工淚液，如果在使用后對于干眼患者的淚膜破裂時間沒有延長到9.02 秒，那么患者的眼表就有一段時間處于無保護狀態。該研究發現思然在滴用2 小時后淚膜破裂時間依然可以延長到9.2 秒以上，而此時0.1% 玻璃酸鈉的延長

10、時間只有6.8 秒，到目前為止，沒有任何一種人工淚液在一日應用4-6 次時可以全程保護眼表，重要原因在于眼表停留時間不足夠長。多數人工淚液在1h 后就失去了保護作用，所以 2h 以后的保護作用就顯得尤為重要和可貴，思然在滴眼后120min 仍能有效延長 BUT 時間， 與其獨特的配方HPG 形成的軟性生物膜的“繃帶”效應是有很大關系的。此研究真正說明了說思然可以為干眼患者的眼表提供真正有效的長時間保護。總的來說， 眼表黏蛋白與干眼密切相關，對于黏蛋白缺乏型干眼， 臨床中重視結膜損傷的檢測，建議虎紅、麗絲綠胺染色的應 用。臨床治療干眼建議黏蛋白的補充治療。總結亞洲最新公布的干眼診斷標準是有干眼的

11、癥狀，同時淚膜破裂時間(BUT) w 5s即可診斷干眼，該標準使干眼診斷 更加便捷。此共識與其它所有公開發表的共識相比，將 BUT的作用提升了一個非常高的高度，因此治療干眼更應該應用顯著提高BUT 的人工淚液。黏蛋白缺乏型干眼在臨床上越來越受到重視，思然能夠模擬分泌型黏蛋白一方面覆蓋疏水 角膜上皮，一方面銜接水液層，真正做到了補充有根之水， 從而有效緩解干眼患者的痛苦，提高患者滿意度。PHA-MC-20150304-0001 參考文獻：【 1】 干眼臨床診療專家共識(2013 ) ，中華醫學會眼科學分會角膜病學組。【 2】Shirai K, Okada Y, Cheon DJ, Miyajim

12、a M,Behringer RR, Yamanaka O, Saika S.Effects of the loss of conjunctival Muc16 on corneal epithelium and stroma in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 May 8;55(6):3626-37. doi: 10.1167/iovs.13-12955.【 3】Contreras- Ruiz L, Zorzi GK, Hileeto D, L-Gapezi a A,Calonge M, Seijo B, S a nchez A, Diebold

13、Y.A nanomedicine to treat ocular surface inflammation: performance on an experimental dry eye murine model.Gene Ther. 2013 May;20(5):467-77. doi: 10.1038/gt.2012.56. Epub 2012 Jul 19.【 4】 Moon SW, Hwang JH, Chung SH, Nam KH. The impact of artificial tears containing hydroxypropyl guar on mucous layer.Cornea. 2010 Dec;29(12):1430-5. doi:10.1097/ICO.0b013e3181ca636b.【 5】Durrie