1、 復發和轉移性乳腺癌的化療進展1乳腺癌的化學治療 50%的乳腺癌會復發或出現轉移，中位生存時間2年左右。幾乎所有病人都需要化學治療，通常需要2-4線方案，直至腫瘤無法控制。治療主要包括化療和內分泌治療和生物靶向治療等。化學治療是激素受體陰性或激素耐藥乳癌，以及快速進展腫瘤的主要治療方法。2蒽環類治療復發或轉性乳腺癌 自70年代以來，已經確立了其在乳腺癌的化療地位。 是早期和晚期乳腺癌化療的標準治療藥物。 蒽環類單藥療效40%左右 （CAF/FAC/FEC/AC/EC） 蒽環類藥物特有的心臟毒性-CHF是這類藥物的劑量限制性毒性。盡管EPI和THP的心臟毒性更低。 近幾年來脂質體阿霉素（PLD，

2、Doxil ）因其心臟方面的安全性，在乳腺癌的應用越來受到重視。3研究目的：PFS不差于ADR的等效性研究，心臟毒性明顯低于ADR。脂質體ADR與傳統ADR一線治療MBC的Phase III 臨床研究N=509 MBC，心臟功能正常16%ADRRPLD 50mg/m2 q4wADR 60mg/m2 q3w心臟事件：LVEF下降與藥物劑量的關系4病人情況5結果6心臟安全性分析7累積ADR劑量與心臟毒性亞組分析8ADR劑量累積與LVEF改變的關系9結論PFS和OS與ADR相當，毒性不同：PLD有更好的心臟安全性，在ADR治療過的患者（16%）中顯示心臟毒性發生率更低。脫發嘔吐都比ADR少見；但掌跖

3、紅斑和黏膜炎更多見。可以用于年齡65歲，有心臟危險因素，以及過去已經用過ADR的MBC。10紫杉類治療MBC現狀單藥 一線治療療效25-50%，中位TTF3.5-6月。與蒽環類聯合一線療效：55-63%，中位TTF 7.8月。紫杉類單藥或與蒽環類聯合是轉移性乳腺癌的標準一線化療方案。紫杉類尤其是紫杉特爾已經成為新的藥物臨床研究和新藥開發的參考藥物。常用方案：AT/ET/TAC等研究進展：紫杉類與非蒽環類聯合（DX/D；GT/T）兩個紫杉對照研究（TAX311） 每周方案與3周方案對照（ CALGB 9840 ）單藥序貫與聯合對照（GEICAM-9903）11紫杉類和非蒽環類聯合化療12TTP總

4、生存05101520251.00.80.60.40.20.04 .26.11.00.80.60.40.20.0051015202530Months卡培他濱/泰索帝 泰索帝Months泰索帝+卡培他濱 vs 泰索帝單藥 (III期)卡培他濱/泰索帝 泰索帝13XT 與Taxotere比較明顯改善 RR (42% 與 30%), TTP (6.1 與 4.2月) 。 XT較 Taxotere 延長生存（14.5與11.5月 ），是蒽環類治療過MBC患者的標準治療。XT 不損害QoL。方便的劑量調整可以用于XT副作用的處理 。 XT與Taxotere對照研究結論 OShaughnessy J et

5、al. J Clin Oncol 2002;20:28122314GEMZAR + Paclitaxel vs. Paclitaxel in Patients as frontline therapy for MBCTreat until documented PDAll sites of disease assessed every 8 weeks GT arm Q3W T arm Q3WDay 1:Paclitaxel 175 mg/m 2 (3 hr)Gemcitabine 1250 mg/m2Day 8:Gemcitabine 1250 mg/m2Day 1:Paclitaxel 17

6、5 mg/m2 (3 hr)RANDOM KS.Albain et al. ASCO 200415Interim analysisEndopoint GT T P-valueRR(95% C.I.) 40.8% 22.1% .0001 (34.9,46.7) (17.2,27.2) M-TTP(95% C.I.) 5.2 2.9 .0001 (4.2,8.6) (2.6,3.7)6-month 37% 23% .0027(progression free)KS.Albain et al. ASCO 200416Interim overal survivalDeaths 160 183Censo

7、red 40.1% 30.2%M-OS(m) 18.5 15.8 (95% C.I.) (16.5,21.2) (14.4,17.4)12-mon survival 70.7% 60.9%18-mon survival 50.7% 41.9%KS.Albain et al. ASCO 2004Log rank P=.018 Hazard ratio 0.78(0.63,0.69)Endopoint GT(267) T(262)FDA 2004/517隨機化(3周方案)泰索帝 75 mg/m2 d 1卡培他濱 1250 mg/m2 bid d 114泰索帝 75 mg/m2 d 1 吉西他濱 1

8、000 mg/m2d 1 , d 8 蒽環類失敗后一線或二線 主要終點: PFS, ORR, TtTF 治療至治療失敗或出現不可接受的毒性研究在 2004 年3月結束n = 305S. Chan etc. ASCO 2005 Abs.581泰索帝+吉西他濱 vs 泰索帝+卡培他濱(III期臨床)18S. Chan etc. ASCO 2005 Abs.581泰索帝+吉西他濱 vs 泰索帝+卡培他濱(III期臨床)GD CDn=150 n=145 ORR27%31% (P=0.4537)治療周期數754cycles642cycles手足綜合癥0%24%腹瀉7%17%粘膜炎4%16%PFS, OR

9、R, TtTF all efficacy parameters are similar患者特征：預后較差，50% 器官患者有3個以上發生轉移19 Docetaxel and Paclitaxel 直接比較治療轉移性乳腺癌 -Phase III (TAX 311 ) Ravdin P, Eur J Cancer 2003;1(Suppl 5):s201.Abstract 670 Docetaxel 100mg/m2 （1h）q3wPaclitaxel 175mg/m2（3h）q3wR至腫瘤進展蒽環類治療過的MBCN=449N=225N=22420Objective Response in ITT

10、 population Docetaxel Paclitaxel P value -ORR(CR+PR) 32% 25% 0.10SD 38.2% 39.7% M-TTP(m) 5.7 3.6 .0001 95% C.I. 4.6-6.9 3.1-4.2OS (m) 15.4 12.7 0.03 95% C.I. 13.3-18.6 10.6-14.8 Objective Response in Evaluable Population Doce Pacli P valueORR 37.0% 25.9% 0.02SD 42.9% 42.9% 21 泰索帝ORR高于泰素, 在ITT沒有達到統計學

11、顯著性 差異（32% vs 25%, P值= 0.10）。在可評價病例分 別為37%和25.9%, P=0.02. TTP 明顯優于泰素組（5.7m vs 3.6 m , P=0.0001） OS 明顯優于泰素組（15.4m vs12.7m, P=0.03）,多 因素分析時P值0.001. 級血液和非血液毒性高于泰素 組，而泰索帝中位療程數6，泰素4。TAX 311 研究結論22Weekly Paclitaxel Superior to Standard Every-Three-Week Schedule for MBC CALGB 9840 MBC根據一線或二線治療以及HER2狀態，隨機分4

12、組standard paclitaxel (q3w)weekly paclitaxelstandard paclitaxel +H q3wBweekly paclitaxel +HCALGB 9840 (asco 2004 abstract #512).Andrew D. Seidman, MD, the studys principal investigator, of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center23結果RR明顯以weekly paclitaxel 優于3weekly,分別為40%和28% (p = 0.017; odds ratio, 1.

13、61) 。增加trastuzumab對HER2-negative患者不增加療效。Weekly paclitaxel TTP更長， (p = 0.0008; adjusted hazard ratio, 1.45).trastuzumab 同樣對HER2-negative沒有明顯作用。患者對Weekly Paclitaxel耐受性更好，血液毒性輕，神經毒性高。24 Higher-Dose Paclitaxel 沒有改善轉移性乳腺癌治療效果 CALGB trial 9342Eric P.JCO V22 N11 June 1 2004確定Paclitaxel 3小時輸注的最佳劑量。474例MBC,過

14、去接受過0-1個方案化療。隨機分3個劑量組：175/210/250/mg/m2 3h q3w。25結果和結論：RR分別為 23%, 26%, 和21% for the three regimens。劑量與療效沒有顯示明顯相關。劑量與TTP相關性有統計學意義， (P = .04) 但是多因素分析差異不顯著。 生存分析沒有統計學意義。高劑量組神經毒和血液毒性更多見，3組生存質量沒有明顯區別。 更高劑量Paclitaxel 3小時輸注沒有改善OR, SR和QOL。TTP略有改善，但是高劑量有更多毒性。所以Paclitaxel 3小時輸注，3周給藥時，175mg/m2應考慮為最佳劑量。 26OR: 3

15、1.8% (14 of 44 ; 95% CI 17.5-46.1), no CR. 7/14 docetaxel抗藥者有效。 M- DR 6.1 months ( 2.1-12.7). M-TTP 5.0 months臨床SAE (3/4) :neutropenia (27.2%), leukopenia (25.0%), neuropathy-sensory (13.6%), febrile neutropenia (6.8%), anemia (2.2%), constipation (2.2%), and edema (2.2%). Weekly paclitaxel 對 doceta

16、xel-resistant 轉移性乳腺癌是有效的，研究顯示部分交叉抗藥。沒有毒性累積的證據。Weekly Paclitaxel治療 docetaxel抗藥MBC: a single-center study.研究設計: Paclitaxel (80 mg/m2) 每周方案， 44例docetaxel治療進展的轉移性乳腺癌。Japan Sawaki M. Tumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-927每周凱素治療紫杉類耐藥MBC 兩個Phase II TrialOShaughnessy JA凱素是納米白蛋白紫杉醇, 是第一個通過受體介導通道(gp60),使 腫瘤細胞紫杉醇濃度更

17、高。紫杉類耐藥MBC，n=106凱素 100 mg/m2 /W 3 doses, 1 week of rest ORR 15%PFS 12ms 13%1yr SR 38%凱素 125 mg/m2 /W 3 doses, 1 week of rest 紫杉類耐藥MBC，n=75安全性：G3/4：中粒減少，感覺神經異常，血小板減少，黏膜炎28在MBC維持治療的作用Paclitaxel (200 mg/m2 ）Epirubicin (90 mg/m2)every 3 weeks 8cycleN=550(215)CR/PR/SDRPaclitaxel (175 mg/m2 ）no further ch

18、emotherapyevery 3 weeks 8cycle*HR+ HTStudy FindingsMaintenance PaclitaxelNo MaintenanceNumber109106Median TTP8.0 months8.9 monthsMedian OS28 months29 monthsTable : Results of Maintenance Therapy29聯合和單藥序貫化療30 ADR和Doce序貫和同時給藥一線治療 MBC: (GEICAM-9903) Phase III Study AT ：ADR 50 mg/m2 +Docetaxel 75 mg/m2

19、,每 21 天.Emilio Alba, Spain 2003 ASCO(Abstract 27). A-T ：ADR 75 mg/m2 3 Docetaxel 100 mg/m23 q 21dN=144例 MBC過去用過ADR: 2療程ADR, 再給4療程docetaxel (A- T), 或3程 AT,再用 docetaxel 100 mg/m2 .R31 療效和安全性分析 中粒減少： A- T arm AT arm P 29.3% 47.8 % = .02 （Asthenia, diarrhea, and fever more in the AT arm） ORR: 61% 51% M-

20、DR 8.7 m 7.6 mM-TTPs 10.5 m 9.2 mM-OS 22.3 m 21.8 m NS 結論：序貫A T 較同時AT減少中粒下降，可作為MBC治療選擇。32單藥序貫與聯合化療 Phase IIIJCOG 9802AC 40/500mg/m2 6Doce 60mg/m26AC/Doce 交替6RMBCN=441 AC或Doce組PD后交換到對側方案治療, AC/D組PD后繼續原方案再次治療.33JCOG 9802臨床研究結果2005ASCO Updated OS ,初始Doce優于初始AC組,P=.0434單藥序貫與聯合化療比較,顯示相同的ORR和TTP, 以及OS。單藥序

21、貫組不良反應發生率較低，耐受性更好。35Her2 過表達的MBC的治療36仍然需要進一步解決的問題Herceptin 的最佳劑量和給藥方法？單藥Herceptin（ H0650 ）與細胞毒藥物聯合（ HO648g ）聯合1個還是2個藥物？(BCIRG101/102)Herceptin治療進展后還能再用嗎？每3周還是每周給藥？什么患者獲益最大？可用于輔助治療嗎？37Trastuzumab First Line Monotherapy Study H0650 Response Rate N=114 patients 2mg/kg Vs 4mg/kg Complete responses7ptPar

22、tial responses 23 ptOverall response rate30 pt (26%)Time to response 1.8moResponse duration 11-22mo38Comparative Study HO648gOverall Objective Response RateP - value 0.1038 0.000139Comparative Study HO648gTime-to-Disease ProgressionH + P (n = 92)median = 6.9 moP (n = 96)median = 3.0 moH + AC (n = 14

23、3)median = 8.1 moAC (n = 138)median = 6.1 mop = 0.0003p = 0.000140Overall survivalCT patients treated withHerceptin after disease24%62%65%progression1.00.80.60.40.200515253545H + CTCTProbability of survival25.4 months (25%)20.3 monthsRR=0.76p=0.025Time (months)41Phase II trials of Herceptin plus doc

24、etaxelHerceptin was administered as a 4mg/kg initial dose followed by 2mg/kg weekly until progression42Herceptin in combination with vinorelbine1Burstein H, et al. J Clin Oncol 2001;19:2722302Jahanzeb M, et al. Breast Cancer Res Treat 2001;69:284 (Abstract 429)43Herceptin plus gemcitabinePhase II st

25、udy (n=59) of Herceptin plus gemcitabine (1,200mg/m2 day 1 and 8 q3-weekly)RR = 33% (22/59)In patients with IHC 3+ disease, RR = 45% (17/38)OShaughnessy JA, et al. Breast Cancer Res Treat 2001;69:302 (Abstract 523)44Herceptin in metastatic breast cancerSumaryEvidence supports Herceptin therapy in HE

26、R-2overexpressing metastatic breast cancer1.Herceptin with chemotherapy in first lineimproved time to treatment failureincreased response ratesimproved survival2.Herceptin monotherapy active in first line and in second/third linefavourable safety profilesurvival data in first line not inferior to co

27、mbination therapy45Miller et al. ASCO 2005. Oral presentation during symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer. Bevacizumab 10 mg/kg Days 1, 15 + Paclitaxel 90 mg/m2 Days 1, 8, 15(n = 365)Paclitaxel 90 mg/m2 Days 1, 8, 15(n = 350)Patients with locally recurrent or metastat

28、ic breast cancer, ECOG performance status score 0-1(N = 715)Stratified by disease-free interval, number of metastatic sites, adjuvant chemotherapy, andestrogen receptor statusBevacizumab Paclitaxel 1st linefor Locally Recurrent or Metastatic DiseaseEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2100 tria

29、lFirst planned interim analysis of randomized, first-line, phase 3 trial46Miller et al. ASCO 2005. Oral presentation during symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer. Bevacizumab Paclitaxel for Locally Recurrent or Metastatic DiseasePFS significantly longer with combinatio

30、n therapy10.97 months vs 6.11 months HR = 0.498 (95% CI, 0.401-0.618), P .001Overall survival significantly higher for patients receiving bevacizumab + paclitaxel vs paclitaxel aloneHR = 0.674 (95% CI, 0.495-0.917), P = .01Overall response significantly better for patients treated with bevacizumab +

31、paclitaxel28.2% vs 14.2% for paclitaxel alone cohort (P .0001)47Grade 3/4 EventBevacizumab + Paclitaxel, %(n = 342) Paclitaxel, %(n = 330) P ValueHypertension13.30 .0001Thromboembolism1.21.2NSBleeding0.90NSProteinuria2.40.0004Neuropathy20.514.2.01Fatigue5.0 2.7NSNeutropenia5.33.0 NSDecreased LVEF0.30.0NSMiller et al. ASCO 2005. Oral presentation during symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer. Bevacizumab Paclitaxel for Locally Recurrent or Metastatic DiseaseBe