1、口服避孕藥發展史1基于對甾體激素的研究第一個臨床試驗于上世紀50年代進行1961年1月1日 第一個避孕藥Anovlar在澳大利亞上市到目前為止全球共有535個產品2009年 口服避孕藥被評為150年來最重大的藥物發明口服避孕藥發展史2合成孕激素的研制首創者是美國科學家Gregory Pincus、張明覺、Djerassi等第一個合成的孕激素是異炔諾酮首次臨床研究是在波多黎各中國的OC研究開始于60年代初，第一批為1號避孕藥（復方炔諾酮）和2號避孕藥（復方甲地孕酮）50年代末口服避孕藥的問世被譽為節育技術的一次革命，它打破了以往只能靠手術節育或放置宮內節育器，或性生活時采取避孕工具、殺精藥，或是

2、更原始的節育方法如禁欲，體外排精、安全期避孕等。口服避孕藥這一新的突破，改變了整個節育技術、計劃生育的形勢。 肖碧蓮 院士 （中華婦產科學2423） 短效復方口服避孕藥免 費 提 供市 場 銷 售復方左炔諾孕酮（21+7）媽富隆復方左炔諾孕酮三相片敏定偶復方炔諾酮（1號）美欣樂（低雌素）復方甲地孕酮（2號）達英-350號片特居樂（三相片）按優選順序排列優思明/YAZ、安今益OC的主要成分雌激素：最初的OC中炔雌醇150，后均使用低劑量雌激素（50g),目前的雌激素均35g，最低的為美欣樂（媽富隆的妹妹）20g。孕激素主要有： 睪酮類：19-去甲基睪酮 孕酮類：17-羥基孕酮 螺內酯類口服避孕藥

3、中的孕激素種類及特點孕激素種類孕激素產品藥理作用臨床作用睪酮類（雄激素家族）炔諾酮 （一代）1號片弱雄作用可能發生痤瘡左炔諾孕酮（二代）21+7地索高諾酮（三代）媽富隆無雄作用保持皮膚光潔孕二烯酮敏定偶孕酮類（孕激素家族）甲地孕酮2號片抗雄作用醋酸環丙孕酮達英-35治療痤瘡螺內酯類屈螺酮優思明抗雄作用抗鹽皮質激素作用治療痤瘡保持體重緩解經前癥狀各種孕激素藥理學特性 孕激素活性 抗雄激素活性 抗鹽皮質激素活性 雄激素樣活性孕酮 + (+) + 屈螺酮 + + + 炔諾肟酯 *+ (+)左炔諾孕酮+ (+)去氧孕烯+ (+)炔諾酮 + (+)醋酸環丙孕酮 + + + 表示具有明顯活性; (+) 表

4、示在治療劑量下活性可忽略; 表示無活性；*代謝為左炔諾孕酮-OC的避孕作用干擾下丘腦-垂體-卵巢軸的正常功能抑制排卵對生殖器官的直接作用，影響宮頸粘液、子宮內膜、輸卵管，影響受精和著床COC對健康的好處減少子宮內膜癌和卵巢癌的發生月經周期規律，經期縮短，經量減少 治療經前期綜合癥和痛經 減輕或治療痤瘡治療子宮內膜異位癥圍絕經期HRT保護婦女的生育能力 使用方法正確，避孕效果極高 避免非意愿妊娠減少人工流產 防止宮外孕的發生 防止盆腔感染激素避孕方法與卵巢癌卵巢癌流行病學研究協作組匯總了 45 項觀察性研究的23,257 例 (31%) 觀察對象 和 87,303 例對照對象(37% ) 停藥后

5、 30 年以上的 RR 0.73, 長期使用者的RR為 0.5 使用 10 年，每1000婦女中發病的例數，從 12 降至 8 死亡例數從 7 降至 5 絕對數值，對于每年預期發生的30000例卵巢癌 防止了20000例的發生和10000例的死亡 Source: Beral et al. Lancet 2008; 371:303- 14OC與子宮內膜癌能減少50%的子宮內膜癌(IARC,1999)OC 。在停止使用OC后的15-20年，危險性仍然較低。中國的研究經常使用OC者，子宮內膜癌發生率較低（Xu et al., 2004 ） 。OC治療功能失調性子宮出血排除器質性疾病及妊娠相關出血，無

6、需診刮止血者，可選擇OC用法：出血量多時，婦康片，0.625mg*8#，q8h，血止后每3天減1/3，服21天或貧血糾正后停藥。月經來潮D3-5天服用媽富隆或達英-35等調整月經，連服3個周期 出血量不多時，可選擇媽富隆或達英-35等2-3#/天，血止后減量OC治療痛經在采用其他方法的同時，OC也是一種選擇用法：D5開始，1#/天，抑制排卵，減少子宮肌層前列腺素釋放，使子宮收縮減少，緩解痛經。OC治療經前緊張綜合癥（PMS）PMS 癥狀與診斷標準（ACOG指南）連續3個月經周期，在經前5天內出現以下一項或多項情感或軀體癥狀情感癥狀：抑郁、易怒、易激惹、焦慮、意識障礙、社會功能退縮軀體癥狀：乳房

7、脹痛、腹脹、頭痛、四肢水腫影響正常生活最初的調查并沒有發現服用OC對PMS的改善Bancroft and Rennie, 1993直到出現新型OC優思明：炔雌醇+屈螺酮 屈螺酮的來源：17-螺內酯，是安體舒通類似物，是唯一具有PMS治療益處的利尿劑；具有抗鹽皮質激素活性，可對抗雌激素所誘發的水鈉潴留作用，其抗雄作用僅相當于環丙孕酮的1/3。緩解了PMS女性的經前期癥候群，改善了健康相關生活質量和健康感OC治療PCOSPCOS即多囊卵巢綜合癥，表現為高雄激素血癥或高雄激素表現 痤瘡： 40%青春期女性和10%成年女性 OC可以改善輕度、中度和重度痤瘡 治療痤瘡依靠其孕激素活性 多毛： 達英-35

8、中的孕激素成分是醋酸環丙孕酮 醋酸環丙孕酮可以減少毛發生長達英-35：炔雌醇+醋酸環丙孕酮，是目前抗高雄的首選藥物，一般3-6月，復查相關指標。可重復使用OC治療子宮內膜異位癥子宮內膜異位癥是婦科最常見、治療方法較多、治療效果各異而且易復發的疾病之一選擇OC治療目的：減輕癥狀，延緩復發OC優點：便宜、副作用小、“月經”規則已經作為生育后婦女一線治療藥物。用法：1#/天，連服3個月人流后立即開始服用可規律月經縮短出血時間降低感染率避孕作用圍絕經期HRT對圍絕經期的判斷對圍絕經期人群進行HRT前的評估用藥的選擇： 單孕激素 單雌激素 雌+孕連續序貫 雌+孕連續聯合OC與靜脈栓塞育齡婦女不常見 (5

9、 21/100,000 w y ) 基因與獲得性危險因素的之間的協同作用 復方制劑的危險性與總劑量和孕激素的類型相關 在使用的頭4個月危險性最高，其后降低， 停藥后3個月恢復到停藥前水平 健康婦女的總危險性很低COC對體重的影響使用低劑量的口服避孕藥時，只有很少部分使用者會遇到這種情況，80%以上體重無改變或減輕服用COC對體重的影響可能:原因： 1.食欲增加導致脂肪增加 2.水鈉潴留造成暫時的體重增加OC與乳腺癌相關性的證據英國的隊列，100萬婦女年的隨訪無論是長期的既往使用還是現用，危險性均不增加CARE，以人群為基礎的病例對照研究對浸潤/原位癌均無增加，包括40歲以上的使用者美國，以人群

10、為基礎的病例對照研究不增加死亡的危險性，包括30歲以上的使用者有家族史的加拿大人的前瞻性研究既往和現用的使用者均無增加OC 對胎兒的影響Harlap 等對33545個孕婦進行臨床觀察分析因此，服用現代COC停藥即可懷孕，無需等待36個月曾服用COC及停藥一個月內妊娠 (人)其他避孕措施或未避孕P值觀察妊娠數852225023畸形發生率()17.215.0-20.10.05懷孕時誤服COC不會導致新生兒生理性缺陷Bracken 等采用薈萃分析，評估在孕早期服用口服避孕藥后發生先天畸形的風險，分別對先天性的心臟缺陷和肢體短小缺陷進行分析 研究發現：先天性的心臟缺陷的發生風險為1.06，而肢體短小缺

11、陷的發生風險為1.04 ，提示孕早期服用口服避孕藥同新生兒生理缺陷之間無相關性 Obstet Gynecol. 1990 Sep;76(3 Pt 2):552-7.總結OC可以有效避孕OC可以建立規律的月經OC可以改善月經相關癥狀：月經紊亂、痛經、經前緊張綜合癥OC可以改善高雄激素血癥OC可以治療功血和內異癥OC長期使用可以預防卵巢癌和子宮內膜癌禁用情況血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病、深部靜脈炎或靜脈血栓栓塞史腦血管或心血管疾病高血壓，160/100已知或可疑乳腺癌糖尿病伴腎或視網膜病變良、惡性肝臟腫瘤已知或可疑雌激素依賴性腫瘤肝功損傷妊娠吸煙者慎用情況高血壓160/100，需定期監測者糖尿病無并發癥者高脂血癥良性乳腺疾病膽道疾病或ICP病史CIN嚴重偏頭痛，但無局灶性神經癥狀以下非OC的禁忌癥二尖