1、 血液科感染特點及新耐藥問題南昌大學第一附屬醫院血液科張榮艷 血液病合并感染的特點血液系統疾病，特別是惡性血液病患者常常經受放化療，多處于免疫功能抑制/低下狀態，極易遭受各類微生物感染如若治療不當/不及時，不但影響治療計劃，甚至危及患者長期生存合理應用抗生素是血液專家的永恒課題之一中性粒細胞缺乏患者感染的臨床特點來勢兇猛,進展迅速，移植和化療后早期階段最為突出發熱普遍存在, 有時僅為診斷感染的唯一指征缺乏感染定位癥狀與體征，影像檢查亦可陰性病原培養的普通標本其陽性率低，抗體不易形成 1695例血液病患者感染發生率范蕓, 徐少全 & 常乃柏 et al.(2019). 1659例血液病患者醫院感

2、染分析 回顧性調查我國血液科2019-2019年1659例住院患者發生細菌和真菌感染的研究 醫院感染率22.1，占總發生率的90.6% 血液科感染性疾病的主要種類田丁，中國抗生素雜志2019年8月第29卷第8期，462464感染性疾病例次數感染性疾病例次數敗血癥16皮膚感染21呼吸道感染94顱內感染2腸道和肛周感染31高熱、未明27合計191次/184例血液系統疾病合并感染中，以呼吸系統感染居多，占50左右，其中肺炎74例血液科致病原分布文細毛, 任南 & 吳安華 et al.(2019). 白血病患者醫院感染1310株病原菌分布及耐藥性分析. 在血液科感染的致病菌中，革蘭陰性菌感染占46，在

3、治療過程中，應予以充分重視主要的革蘭陰性致病菌為：大腸桿菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌、不動桿菌、腸桿菌屬等 血液科細菌感染特點感染發生率高；病原菌由外源性轉向內源性，條件致病菌增多，多重耐藥和泛耐藥菌多，感染的發生率及嚴重程度與外周血中性粒細胞數呈負相關，且與中性粒細胞減低的持續時間相關，當外周血中性粒細胞數低于0.5109/L時，感染的危險明顯增高。因此，對中性粒細胞缺乏患者出現原因不明中等度發熱時應予高度重視。 血液病合并感染的治療原則血液病合并感染常常都很嚴重，如治療不當或不及時治療常遭致惡果此類感染致病菌檢出率低，治療應以經驗性治療為主IDSA2019用藥指南推薦，對于重癥感染和高危病人

4、，應首選高效的廣譜抗生素，建議首選的經驗性藥物治療。內 容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題革蘭陰性桿菌耐藥動態及泛耐藥問題血液科真菌感染特點MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 2019;29:1171-1177.一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結果顯示MRSA在全球廣泛流行 Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2019;32:S114-32. 全球MRSA菌血癥的比例不斷增高2意大利:

5、 50%希臘: 34%英國: 27%法國: 21%西班牙: 19%香港: 74% 日本: 72%新加坡: 62%臺灣: 61% 澳大利亞: 24% 南非: 42%美國: 34%阿根廷: 43%智力: 45%巴西: 34%墨西哥: 11%我國？甲氧西林耐藥和敏感葡萄球菌的耐藥率比較%抗生素MSSA 敏感(1397)MRSA耐藥(1963)抗生素MSSA敏感(1397)MRSA耐藥(1963)青霉素91100復方新諾明4.726.2苯唑青霉素0100磷霉素2.633.8氨芐/舒譜深0.876.9利福平2.949.2頭孢唑林0.493.7萬古霉素00左復沙醒8.788替考拉寧00紅霉素53.192.

6、2利奈唑胺00甲氧西林耐藥和敏感的凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率比較%抗生素MSCNS1030MRCNS3391抗生素MSCNS1030MRCNS3391青霉素74.9100復方新諾明28.161苯唑青霉素0100磷霉素19.228.4氨芐/舒譜深0.528.6利福平2.511.2頭孢唑林0.934.2萬古霉素00左復沙醒7.645.1替考拉寧00.1紅霉素54.888.8利奈唑胺00糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率比較%抗生素糞腸球菌 1281屎腸球菌 1017慶大霉素(高濃)48.672.1氨芐12.989.5呋喃妥因6.453環丙沙星4385.9紅霉素78.394磷霉素9.320.4利福平49.182

7、.9萬古霉素0.10.5替考拉寧0.31.8利奈唑胺00Teicoplanin替考拉寧，壁霉素與萬古霉素抗菌譜基本一致；VanB基因導致耐萬古的腸球菌對替考拉寧敏感但在感染中所占比率很低.對溶血葡萄球菌和其他凝固酶陰性葡萄球菌已出現0.5%耐藥菌和1.1%的中介度敏感菌株； 萬古霉素穩定: 應用了50年全球出現11株耐藥株,在中國未檢出萬古霉素耐藥的金葡菌(VRSA).對糞腸球菌有0.1%和對屎腸球菌僅0.5%的耐藥率.力奈唑胺對MRSA和MSSA,對MRCNS和MSCNS均未出現耐藥和不敏感的菌株對糞腸球菌和屎腸球菌均未檢出耐藥菌株對鏈球菌未檢出耐藥菌株HA-MRSA主要感染住院病人，幾乎都

8、是通過身體接觸傳播的，通常感染那些年紀較大、病情較嚴重、皮膚有傷口（例如褥瘡）或有導管通到體內（如導尿管）的人，健康人很少會被感染。CA-MRSA能夠感染健康人擁擠的監獄中頗為流行最近年在美國各地的城鎮社區（包括洛杉磯、舊金山、紐約、波士頓、邁阿密等大城市）也出現了多次小規模爆發男同性戀者，在皮膚接觸中傳染。運動員、軍人、小學生、新生兒也是高危人群。據洛杉磯郡衛生部發布的消息，在郡監獄中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治療。在洛杉磯市發現數十名男同性戀者被感染，另有35名小學生入院治療。歐洲已檢測到類似的病菌07年11月：新華社記者內參報告，上海發現“超級細菌”感染患者 CA-MRSA

9、美國CDC 標準, CA-MRSA 感染者不具有醫院獲得性MRSA 感染者的因素 ,常感染身體健康的青壯年美國弗吉尼亞州貝德福德一名17歲高中生就因感染MRSA而死亡，21所學校停課 。阿什頓邦茲，07年10月4日感到身體一側疼痛，就到當地一家醫院就診。 10月17日死亡。 .Zeller JL, et al. JAMA patient page. MRSA infectionsJAMA. 2019 Oct 17;298(15):1826. CA-MRSA世界分布圖萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趨勢.Wang G et al. J Clin Microbiol. 2019;44:

10、3883-3886近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值1g/mL*一項自2000年1月至2019年12月UCLA醫學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監測結果年分離菌株的百分比(%)2000(n=945)2019(n=1026)2019(n=1317)2019(n=1297)2019(n=1418)新名詞解釋 VRSA： 多有萬古治療史，伴有VRE感染或定植萬古MIC16ug/ml，替考 32vanA基因的MRSA萬古替考臨床治療無效目前美國報告9例，7例在密西根州VISA萬古MIC4-8ug/ml，替考16細胞壁前期合成突變，仍研究中檢測不容易治療困難hVISA

11、萬古MIC2-4ug/ml，替考8治療誘導發生，細胞壁前期合成突變，仍研究中檢測極不容易，治療有時困難 耐萬古霉素機制可能3種原因 原因之一細菌壁成分合成增加，細胞壁增厚。在h-VISA的細胞壁中非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸的比例 升高和青霉素結合蛋白的表達增多。非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸導致游離的D-丙氨酰-D-丙氨酸側鏈增多，而這些游離的側鏈可以捕獲萬古霉素，將其錨定在細胞壁中，阻礙了萬古霉素到達作用靶位細胞壁增厚是VRS的共同特性，其厚度與葡萄球菌對糖肽類抗生素的敏感性相關。但為低耐。 耐萬古原因之2：附屬基因調節群多態性 （accessory gene group polymorphism）Sa

12、koulas等人發現，附屬基因調節調節子（accessory gene group, agr）功能喪失治療過程中對萬古霉素治療MRSA過程有效性減弱的一個重要原因，原因之3.vanA基因由腸球菌向金葡菌的轉移 早在1992年英國體外法證明腸球菌的vanA基因可傳遞 給金葡菌（MIC32） 2019-2019，美國9名患者分離9株VRSA，印度1例 多數同一患者體內分離到VRE，證明金葡菌的高耐藥性 由耐藥基因傳遞而得。 高耐萬古霉素（MIC32）。內 容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題革蘭陰性桿菌耐藥動態及泛耐藥問題血液科真菌感染特點 2019年1231株腸桿菌屬細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏

13、感阿米卡星13.779.6慶大霉素2868.9哌拉西林48.644.8哌拉西林/他唑巴坦22.465.2頭孢呋辛54.539.3頭孢噻肟37.746.8頭孢他啶36.959頭孢吡肟14.379.7頭孢哌酮/舒巴坦976.4頭孢西丁98.71.3亞胺培南0.998.9美羅培南0.998.9環丙沙星2370.3復方磺胺甲噁唑34.763.9對頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類、頭孢吡肟和阿米卡星的耐藥率較低（15%）2019年3988株銅綠假單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星18.773.9慶大霉素39.256.2哌拉西林40.159.9哌拉西林/他唑巴坦32.867.2替卡西林/克拉維酸505

14、0頭孢哌酮40.345.4頭孢他啶29.365.2頭孢吡肟2663.2頭孢哌酮/舒巴坦22.854.8氨曲南31.248.4亞胺培南35.861.4美羅培南28.566.6環丙沙星29.861.2碳青霉烯類的耐藥率為2836%，亞胺培南比美羅培南略高對所測試抗菌藥的耐藥率均接近20%或以上 07年12家醫院3157株不動桿菌屬細菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星51.846.4慶大霉素62.536.4氨芐西林/舒巴坦43.343.5哌拉西林/他唑巴坦54.437.8頭孢噻肟62.56.7頭孢他啶52.439.7頭孢吡肟5539.3頭孢哌酮/舒巴坦5.373.9頭孢西丁97.42.6亞胺培

15、南35.363.1美羅培南39.958.6環丙沙星6037.3米諾環素32.954.2頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率低，對所測試抗菌藥耐藥率均較高兩種碳青霉烯類耐藥率均35%2019年12家醫院1180株嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦16.363.4左氧氟沙星12.984復方磺胺甲噁唑11.487.9米諾環素1.597.4 泛耐菌和多重耐藥泛耐菌:如果該細菌對第3和4代頭孢菌素,含酶抑制劑的復方制劑,碳青酶烯類,氟喹諾銅類和氨基塘甙類均耐藥,但對多粘菌素敏感為泛耐菌.多重耐藥菌:對5類藥物中的一類或幾類耐藥為多重耐藥菌.泛耐藥菌株（Pan drug Resistant S

16、trains）細菌：鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌對常規藥敏試驗的藥物均耐藥哌拉西林、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、氨曲南、環丙沙星、阿米卡星、慶大霉素、亞胺培南強力霉素和SMZ-TMP采取哪些措施菌株重新鑒定試驗其它藥物：多粘菌素/粘菌素敏感性試驗或協同試驗KPC酶導致的泛耐藥細菌美國 KPC-1, 2019年在一株對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌中發現，以后僅在幾年時間內，已在美國、特別在美國的東北部各州蔓延，并造成局部地區暴發流行。 中國:肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產酸克雷伯菌、沙門菌屬、弗勞地檸檬酸桿菌和銅綠假單胞菌等。除陰溝腸桿菌可有染色體介導外，其

17、他各類細菌均可為質粒介導，已成為臨床治療難題 舒普深獨特組方有效針對不動桿菌舒巴坦對不動桿菌具有獨特的殺菌作用針對結合位點： 不可逆結合作用于細菌的PBP2 ,而多數青霉素、頭孢菌 素類作用于PBP1及PBP3 針對產酶耐藥： 抑制細菌產生的廣譜內酰胺酶(TEM1，TEM2, SHV1) 多數ESBLs 頭孢哌酮聯合舒巴坦對不動桿菌 具有協同和相加抗菌作用頭孢哌酮聯合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現出抗菌協同作用，對39%的不動桿菌菌株表現出相加作用。Jones RN et al, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY(1987)25(9) 1725-1729 不動

18、桿菌易于在醫院內傳播，是正成為全球臨床醫生的巨大挑戰被 稱為陰性桿菌中的MRSA不動桿菌的感染發生率及耐藥率均在逐年上升，特別是對包括碳氫酶烯耐藥的泛耐株出現明顯上升舒普深獨特組方對不動桿菌具有協同抗菌作用，2019年CNET耐藥監測表明，不動桿菌對舒普深的耐藥率明顯低于其它抗生素舒普深美滿霉素治療不動桿菌感染在中國具有成功經驗，明顯高于其它治療方案ATS指南推薦舒巴坦復合制劑治療不動桿菌感染小 結 血液科侵襲性真菌感染診治 若干問題的探討化療粘膜屏障的破壞大量廣譜抗生素的使用念珠菌定植細胞免疫低下；菌群失調；屏障破壞；Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 20

19、19;136:447-463.念珠菌血癥播散入血液急性白血病患者發生念珠菌血癥的高危因素1Martino R, Subira M. Ann Hematol. 2019;81:233-243. Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 2019;136:447-463.時間(天)急性白血病患者粒缺時易發生侵襲性曲霉感染1,2中性粒細胞計數32815220.00.51.01.5長時間粒細胞缺乏 (14 days)曲霉感染粒細胞缺乏 Karp J et al. Rev Infect Dis. 1991;13:592-599. Pagano L et al. Haemato

20、logica. 2019;91:1068-1075. 30101420400.00.51.01.5急性白血病患者長時間粒缺時復發/發生侵襲性曲霉感染的風險更高1,2長時間粒細胞缺乏 (25 days)時間(天)中性粒細胞計數曲霉感染粒細胞缺乏 院內真菌感染比例及流行趨勢Martin GS et al. N Engl J Med 2019;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119932019201920192019500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌真菌0年膿毒血癥侵襲性曲霉患者在血液科最為常見1

21、994-2019年法國一項前瞻性流行病學調查結果Cornet m et al. J Hosp infect. 2019;514:288-296 大多數霉菌感染發生在化療的早期階段化療時間第一階段鞏固階段復發后再次化療階段43%8%28%111/259*20/259*73/259*可評估病例血液病患者在治療期間發生霉菌感染的比例Pagano L et al. Haematologica. 2019;91:1068-1075.住院時檢測1尸檢結果*236.8%73%侵襲性真菌感染發病率/檢出率12.3%侵襲性真菌感染歸因死亡率31%75的真菌感染在患者臨死前尚未得到證實侵襲性真菌感染實際發病率可能

22、遠高于臨床所見另一項尸檢結果發現Pagano L et al. ematologica. 2019;91:1068-1075.Chamilos G,et al.Haematological.2019;91:986-989* 2019-2019年,對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示粘膜侵襲性念珠菌病的模型化療損傷易位感染選擇念珠菌屬抗生素正常共生菌群系統感染 HSCT受者真菌易感因素惡性血液病患者粒細胞功能不良及數目異常；強烈的預處理方案致嚴重骨髓抑制；長期免疫抑制劑的應用；GVHD者消化道粘膜損傷；CMV及/或GVHD引起間質性肺炎多見；長期留置靜脈導管，尤其是輸注高營養的溶液，易發

23、生真菌感染。 IFI 診斷標準和治療指南IFI / IFDIFD定義的三大因素宿主因素 / 臨床特征 / 真菌學依據IFD診斷的分級確診 / 臨床診斷 / 擬診IFD治療的策略預防性治療/ 經驗性治療 / 擬診治療 / 確診治療接受其他T細胞免疫抑制劑治療 遺傳的,嚴重免疫缺陷異體HSCT移植受者2019宿主因素中性粒細胞減少征4 days 未明原因發熱 光譜抗生素移植物抗宿主病 3周以上類皮質激素 38C and 既往真菌病AIDS免疫抑制藥 10 days 粒缺中性粒細胞減少征 3周以上類皮質激素IFD 的定義EORTC/MSG 臨床特征下呼吸道感染竇感染CNS 感染播散性念珠菌病2019

24、IFD 的定義EORTC/MSG 真菌學組織. BAL or 痰培養霉菌竇吸物培養霉菌組織或無菌體液可檢測真菌血液、BAL、CSF 真菌抗原2019BAL、CSF、血液，Beta-D-glucanPCR ？IFD 的定義EORTC/MSG =未分類=MycologyClinical featuresHost factors+Clinical features+Host factorsNegativeorNot doneHost factors陰性未知Clinical features+Host factorsNegativeorNot done+Host factorsMycologynone

25、未知疑診臨床特征宿主因素陰性未知宿主因素臨床特征宿主因素陰性未知宿主因素真菌學未知擬診真菌學臨床特征宿主因素=tissue鏡檢確診 組織培養IFD 的定義EORTC/MSG 真菌感染診斷真菌學，依據？影像學CTPET特異性抗原檢測半乳甘露聚糖（GM）(13)-D-葡聚糖抗原（BG）特異性核酸的檢測PCRIFI確診組織血培養組織學培養真菌學 IFICT影像學特征空氣半月征（air crescent sign）結節（nodules）空洞（cavity）Caillot et al 2019月暈征 （halo sign）PET / CT Scan真菌抗原檢測半乳甘露聚糖（GM）GM，是存在于曲霉菌胞壁

26、上的一種抗原成份； ELISA-GM，提高了非侵襲性診斷方法的敏感性和特異性；ELISA-GM可檢測血清、尿、支氣管灌洗液，在臨床癥狀出現以前即可測到該抗原，且抗原滴度與真菌播散程度、治療反應及預后有關。診斷界值：美國FDA已將0.5作為GM 陽性診斷界值；界值0.5和0.8的敏感性均為96.5%，特異性分別為85.1%和97.3%；高危患者一次樣本0.8或連續2次0.5，即可行搶先抗曲霉菌治療。半乳甘露聚糖（GM）臨床應用標準化, 已確證念珠菌甘露聚糖抗原，Platelia；曲霉菌半乳甘露聚糖抗原，Pastorex篩選血漿和血清有助于診斷BAL 液有助于診斷成人化療患者中最好的檢測方法陽性判

27、定值的爭論，需更多的研究真菌抗原檢測(13)-葡聚糖（BG）BG的檢測是目前可用于診斷除接合菌、新型隱球菌外所有真菌感染的檢驗方法;Ostrosky-Zeichner等，對333例確診及擬似診斷IFI患者進行檢測：在血清BG60 pg/ml為陽性界值時，敏感性和特異性分別為69.9%和87.1%在血清BG80 pg/ml為陽性界值時，敏感性和特異性分別為64.4%和92.4%Clin Infect Dis, 2019, 41(5):654-659. (13)-葡聚糖（BG）的臨床應用幾乎可以檢測所有真菌（除接合菌、新型隱球菌外）標準化和確證，FungitecG有待研究篩選的價值有待評價診斷的價

28、值有待評價需要人群研究陽性判定值的爭論容易出現交叉反真菌特異性核酸檢測PCR優點快速可顯著提高檢測的敏感性和特異性可監測療效缺點PCR缺乏統一的應用標準不能判斷檢測的陽性結果是感染還是定植檢測過程中易出現假陽性和假陰性預防性治療（所有高危患者）經驗性治療早期積極治療確診治療抗真菌防治策略預防治療的適用人群接受高強度免疫抑制治療的骨髓移植患者；急性淋巴細胞白血病誘導階段，粒細胞缺乏并同時接受大劑量皮質激素的患者；淋巴瘤接受利妥昔單抗或嘌呤類似物聯合化療，出現粒細胞及淋巴細胞雙重減少的患者等；重癥再生障礙性貧血患者等。 預防治療的藥物選擇伊曲康唑和氟康唑：適合在預防階段應用；兩性霉素B：毒性大，不適合在預防階段應用；氟胞嘧啶：抗菌譜較窄，毒副作用明顯，且單藥使用易出現耐藥；預防治療的療程:取決于宿主危險因素的改善。重要性 :IFI診斷困難、預后差治療及時效果才好經驗治療的指征：粒細胞減少 (38C)3 - 7 天廣譜抗生素治療無效經驗性治療2019美國感染性疾病學會指南: 經驗治療的建議治療情況一線藥物