1、血 栓 形 成 機 制及 抗 栓 藥 物 作 用 靶 點北京協和醫院血液科潘 家 綺血栓形成機制及抗栓藥物作用靶點 定義 好發部位和臨床表現 危險因素 血栓組成成份 血栓形成機制 抗栓藥物作用靶點血栓形成機制 定 義 循環血液在血管或心臟 形成凝血塊的病理過程 稱為血栓形成 凝血塊稱為血栓或栓子血栓形成機制 定義 好發部位和臨床表現 危險因素 血栓組成成份 血栓形成機制 抗栓藥物作用靶點血栓形成的部位心臟、血管系統的任何部位 都可形成血栓： 動脈 靜脈 微循環血栓形成部位血栓形成機制 定義 好發部位和臨床表現 危險因素 血栓組成成份 血栓形成機制 抗栓藥物作用靶點血栓形成臨床表現臨床表現取決于

2、： 局部血管狹窄 血管阻塞的程度 遠端血管的栓塞靜脈血栓 靜脈血栓好發部位： 四 肢 常無臨床癥狀 急性癥狀： 下肢腫痛 肺栓塞 流產 死胎 遲發性癥狀： 栓子損傷靜脈瓣 引起靜脈瓣功能不全 肺多發性小栓子不溶解 引起慢性肺動脈高壓髂 股 靜 脈 血 栓 形 成 急 性 期 癥 狀深 靜 脈 血 栓 形 成 遲 發 性 癥 狀深 靜 脈 血 栓 形 成及 碎 片 脫 落動 脈 血 栓 形 成動脈血栓形成 好發部位 有基礎疾病的血管或心臟 血流受阻、組織缺血引起臨床癥狀 或小片栓子 或附壁栓子脫落 致遠端體循環栓塞心臟內栓子：常由于內膜受損、炎癥 或心室擴張、運動障礙 或人工心瓣 可以無癥狀 或

3、栓塞遠端體循環出現重大并發癥冠 脈 血 栓 形 成微 循 環 血 栓 形 成體循環或微循環 彌散性血栓引起 DIC血小板微栓子 引發缺血性壞疽 或繼發出血性疾病血栓形成機制 定義 好發部位和臨床表現 危險因素 血栓組成成份 血栓形成機制 抗栓藥物作用靶點靜 脈 血 栓 危 險 因 素動 脈 血 栓 形 成 危 險 因 素血 栓 形 成 機 制 定義 好發部位和臨床表現 危險因素 血栓組成成份 血栓形成機制 抗栓藥物作用靶點血 栓 組 成 成 份 血栓由血細胞和纖維蛋白原組成 一種或幾種細胞組成比例 或細胞與纖維蛋白的比例 受血流動力學因素影響因此 動脈血栓與靜脈血栓的組成 有所不同血 栓 組

4、成 成 分 與 血 流 動 力 學高流速下及斑塊破裂處形成的動脈血栓 主要由血小板聚合物 微量纖維蛋白包繞而組成血流郁滯區的靜脈血栓 由散在或夾雜的纖維蛋白 和大量紅細胞所組成 血小板含量相對較少血小板血流動脈TMPGI2動脈(高流速)、靜脈(低流速)下血栓形成機制血流血小板靜脈凝固系血 栓 組 成 成 份隨著血栓的老化、組成結構改變血小板水腫、溶解，被纖維蛋白逐漸替代內皮細胞、白細胞 釋放纖溶酶、蛋白水解酶 使纖維蛋白裂解成碎片非阻塞性栓子滲入到血管壁 使粥樣斑塊迅速增長局部部分地阻塞及血流加速 附壁栓子脫落可引起栓塞嚴重狹窄可引起心肌細胞損傷、心律失常 在強烈致栓刺激下 可產生完全性閉塞

5、或 管脈循環阻塞機 體 正 常抗 栓 機 能 血管壁的抗栓作用抗凝與促凝系統平衡 天然的血漿蛋白酶抑制物 抑制活化凝血因子正常（未受擾亂的）血流 對活化凝血因子的稀釋 分離血小板聚合物纖維蛋白溶解系 對纖維蛋白栓子的溶解作用C內皮細胞ABADP酶D前列環素一氧化氮抑制血小板聚集ADP腺苷酸蛋白 C凝血酶活化蛋白 C蛋白 S組織纖溶酶原活化物纖溶酶原纖溶酶肝素抗凝血酶IIIThe vascular endotheliums role in maintaining d fluidity in the absence of significant insult is subserved everal

6、 molecules that are either on the surface of endoal calls orreleased by them. Included are prostacyclin and endothelium-dependent relaxing factor(EFRF), OR NITRIC OXIDE (NO), witch inhibit platelet adhesin (A). Along with ADPase,PGL2 and EDRF(NO)also inhibit platelet activation and aggregation (B).

7、Thrombomodulin and heparin-like molecules inhibit coagulation(C), and tissue-type plasminogen activator(t-PA)activateds fibrinolysis(D).血漿抑制血小板活化和聚集降解因子Va和 VIIIa抑制凝血酶活性纖維蛋白降解TM凝 血 瀑 布 反 應 與 天 然 抗 凝 物凝血活化(凝血酶生成)血小板凝血因子纖溶抑制因子/調節因子PAI-1a2-抗纖溶酶富組織胺糖蛋白(HRGP)凝血抑制因子/調節因子ATIII蛋白C蛋白SHCII纖溶酶活化纖維蛋白溶解凝 血 與 纖 溶

8、途 徑凝血纖溶內源性FIXaF VIII外源性F VII組織因子凝血酶纖溶酶原纖溶酶原激活物(PA)纖溶酶原激活抑制物(PAI)纖溶酶a2-抗纖溶酶纖維蛋白降解產物XXa組織因子抑制作用(TPFI)(-)凝血酶原V纖維蛋白原纖維蛋白(-)(-)血栓形成機制 血 栓 形 成 的 因 素 正常的內皮細胞的功能受擾亂 內皮剝脫、暴露出內皮下組織 血小板被活化 循環內激動劑或內皮下組織（膠原或vWF） 相互反應 凝血活化 纖溶抑制 血液淤滯擴展啟動PGI2NO膠原CD39沉積膠原膠原膠原Thrombin ADP TXA2 ADPThrombin VWF VWFVWF VWF靜止狀態血栓形成機制 血 小

9、 板 活 化 的 模 式凝血酶、腎上腺素、膠原、 血小板活化因子（PAF）、TXA2等激動劑各自與其膜受體結合血栓形成機制膜受體在脂質雙層中 與鳥嘌呤結合蛋白（GP）相偶聯 使脂質雙層中的酶相繼活化 產生第二信使磷脂酶C（PLC）自三磷酸鳥苷（GTP）途徑中活化 釋出三磷酸肌醇（IP3）和二磷酸甘油脂（DAG）血小板致密小管釋放出鈣離子 致密體釋出 ADP，5HT胞漿內鈣離子水平增加 使磷脂酶 A2（PLA2）自細胞膜及致密管上活化血栓形成機制 花生四稀酸（AA）從膜磷脂中游離 AA通過環氧化酶生成血栓素A2（TXA2） 通過脂質氧化酶生成12HETE活化血小板釋放出的ADP、TXA2 使血漿

10、中鄰近的血小板活化 通過招募血小板 使血小板團塊擴大膠原引發的血小板活化膠原GP 1b/IX2 1 II b 3 cAMP*Rho *PlCPlC Ca+Ca+PKCPLA2 TxA2SLP7GBrass in Michelson (ed.) Platelets, Academic Press, 2019形態改變聚集分泌TxA2ADPGI異常的內皮細胞表達vWF和P選擇素，促進其與血小板的黏附黏附的血小板依次促進白細胞的黏附 白細胞也可通過P選擇素直接與內皮細胞發生黏附黏附的血小板釋放PDGF（促絲狀分裂因子） 促進血栓的增長、低密度脂蛋白氧化和泡沫細胞形成動脈粥樣硬化斑塊形成與血小板的沉積

11、P選擇素 P選擇素泡沫細胞白細胞黏附與侵潤脂質沉積和代謝異常：氧化作用動脈粥樣板塊捕獲血小板的模式（1） 受損的內皮細胞表達vWF和P選擇素 促進血小板粘附反應 粘附的血小板通過P選擇素 促進其與白細胞的粘附白細胞也可通過P選擇素與內皮粘附粘附的血小板分泌 促有絲分裂因子（PDGF）動脈粥樣斑塊捕獲血小板的模式（2） PDGF促進斑塊增長 促進脂質氧化、平滑肌細胞移行 單核細胞趨化 修飾的低密度脂蛋白（OX-LDL） 促進單核細胞趨化及泡沫細胞形成細胞間相互反應 釋放出多種炎性介質包括多種金屬蛋白酶 促進斑塊變薄 破裂或內皮剝脫 最終凝血活化 致血栓形成抗 栓 藥 物 作 用 靶 點 定義 好

12、發部位和臨床表現 危險因素 血栓組成成份 血栓形成機制 抗栓藥物作用靶點抗 栓 藥 物 作 用 靶 點抗栓治療 急性期 長期二級防治抗栓藥物包括 抗血小板藥 抗凝藥 溶栓藥三種治療方式機制不同 有互補作用臨床常用抗栓藥物分類 抗 血 小 板 藥1.環氧酶（COX）抑制劑 阿斯匹林 消炎痛 保泰松2.影響cAMP代謝制劑 腺苷酸環化酶（AC）激動劑 前列腺素E1 PGI 2 磷酸二酯酶（PDE）抑制劑 雙嘧達莫（潘生丁） 西洛他唑 （cilostazol） 潘通（pentomer）臨床常用抗栓藥物分類 抗 血 小 板 藥 3.膜受體抑制劑 -纖維蛋白原受體（GP IIb-IIIa）抑制劑 單抗7

13、E3（abciximab） 環肽（integrelin）埃替巴肽 -ADP受體拮抗劑 噻氯吡啶（ticlopidin） 氯吡格雷（clopidogel）臨床常用抗栓藥物分類 抗 血 小 板 藥 -凝血酶受體拮抗劑 肝素（uFH） 低分子肝素（LMWH） 水蛭素類 -5HT受體抑制劑 沙格雷酯（安步樂克）4.其他 -鈣拮抗劑 硝酸劑 N3-脂肪酸 海魚油劑阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁Epoprostenol貝前列腺素鈉PGI2增加Epoprostenol貝前列腺素鈉Thromboxane A2環氧酶AMP磷酸二酯酶增加cAMPcAMP血小板凝血酶IIa 受體HirudinHirugenHirul

14、ogArgatroban凝血酶AbciximabIntegrelinTirofibanLamifibanADPRecetorADPTiclopidineClopidogrelGP IIb-IIIa受體纖維蛋白原臨床常用抗栓藥物 抗 凝 藥 抗凝血因子IIa 普通肝素（uFH） 水蛭素類 抗凝血因子Xa 普通肝素（uFH） 低分子肝素（LMWH） 新抗凝藥 香豆素類口服抗凝藥 華法林（warfarin）凝血活酶 Va 脂質 Fondaparinux Xa Ximelagatran Lepirudin Argatroban 凝血酶原 凝血酶 Bivalirudin 纖維蛋白原 纖維蛋白 圖1、新抗

15、凝藥靶向 ：抑制凝血系中單個酶某一部位(-)(-)新 抗 凝 藥 的 適 應 證（ FDA 批準 ） 新 抗 凝 藥 適 應 證 Fondaparinux（Arixtra） 預防靜脈血栓栓塞 髖骨折 全髖置換 膝置換術 Lepirudi（Refludan） 肝素誘發性血小板減少 （HIT） Argatroban HIT 經皮冠狀動脈成術 （PTCA）中的 HIT Bivalirudin（Angiomax） PTCA抗 栓 藥 作 用 靶 點臨床常用抗栓藥物分類 溶 栓 藥 溶纖維蛋白 TPA 溶纖維蛋白和纖維蛋白原 UK SK抗 栓 藥 的 互 補 作 用目的預防更多的血栓形成緩解癥狀減少心肌和血管應激修復血管壁預防復發預防阻塞改善冠脈血流策略抗栓和抗血小板藥物血管擴張受體阻滯劑和ACEI抗栓和抗血小板藥物糾正危險因素經皮冠脈介入治療(PCI)或冠狀動脈搭橋手術(CABG)ACS: 治療急性期長 期UA / NQMI應立即治療使血栓病變穩定繼之減少冠脈狹窄程度抗凝和抗血小板藥在癥狀出現一小時內立即應用低危病人門診治療氯吡格雷 + ASA優于華法令中高危者入院治療10年來的臨床資料UFH100 U/kg iv, 1000 U/hrAPTT 60 - 80”, 或ACT 250 - 3