1、蘭釋（氟伏沙明）循證數據薈萃第1頁，共47頁。主要內容氟伏沙明治療強迫癥的循證數據氟伏沙明治療抑郁焦慮的循證數據氟伏沙明改善睡眠的循證數據氟伏沙明Sigma-1受體作用的基礎研究氟伏沙明臨床安全性的數據第2頁，共47頁。蘭釋（氟伏沙明）的歷史1984年瑞士上市，批準用于抑郁癥和強迫癥治療1994年美國FDA第一個批準用于成人強迫癥治療的SSRI藥物1997年美國FDA第一個批準用于兒童強迫癥治療的SSRI藥物2000年中國SFDA批準用于強迫癥和抑郁癥的治療2005年日本增加批準用于治療社交焦慮癥（1999年上市用于抑郁癥和強迫癥治療）全球第一個上市的SSRI藥物國外適應癥：抑郁癥、強迫癥、焦

2、慮癥國內適應癥：抑郁癥、強迫癥第3頁，共47頁。主要內容氟伏沙明治療強迫癥的循證數據氟伏沙明治療抑郁焦慮的循證數據氟伏沙明改善睡眠的循證數據氟伏沙明Sigma-1受體作用的基礎研究氟伏沙明臨床安全性的數據第4頁，共47頁。治療強迫癥的主要作用機理SRISRINRIm-AChNOSCYP 2D6SRINRI5HT2CCYP 2D6CYP 3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普蘭 氟西汀帕羅西汀氟伏沙明Stahl S M. Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237.Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):4

3、82-91.von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7. 抑制5-HT再攝取激動Sigma-1受體第5頁，共47頁。氟伏沙明治療強迫效果與氯米帕明相當氟伏沙明和氯米帕明均可明顯改善OCD患者的強迫癥狀227例強迫癥患者隨機分為兩組，分別接受氟伏沙明和氯米帕明治療，劑量均為150-300mg/d，療程10周，最后納入ITT分析的有217例，以Y-BOCS評價療效Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001;16: 461-468.第6頁，共47頁。氟伏沙明治療兒童青少年強迫癥的短期療效快Riddle MA, J Am

4、 Acad Child Adolesc Psychiatry，2001 Feb，40(2):222-229. 安慰劑 （n=63）氟伏沙明（n=57） * P0.05vs安慰劑 *P0.01vs安慰劑平均CY-BOCS總分周數氟伏沙明相較于安慰劑，1周即有明顯療效氟伏沙明組的有效率為42.1%，安慰劑組為26.0%（治療第10周）一項多中心雙盲研究納入120例8-17歲的強迫癥患者，隨機分為兩組，分別接受氟伏沙明（50200mg/d）和安慰劑治療，療程10周CY-BOCS減分率25%定義為治療有效第7頁，共47頁。氟伏沙明治療兒童青少年強迫癥的長期療效顯著研究設計：入組一項短期研究中的8-17

5、歲OCD患者，共98例。包括原氟伏沙明治療有效組43例（Y-BOCS評分已從24.2下降至16.8），安慰劑組55例，在氟伏沙明治療6周有效后和安慰劑無效改用氟伏沙明后，繼續氟伏沙明（50-200mg/day)治療至1年（其中9例未完成）CY-BOCS量表評分48%原安慰劑治療的患者改用氟伏沙明后，療效顯著（n=55）Walkup J et al. Eur Neuropsychopharmacol 1999;90:S307 短期氟伏沙明有效治療的患者(n=43)，長期的治療可進一步的改善癥狀（n=34，其中9例未完成）CY-BOCS量表評分42%16%31%第8頁，共47頁。主要內容氟伏沙明治

6、療強迫癥的循證數據氟伏沙明治療抑郁焦慮的循證數據氟伏沙明改善睡眠的循證數據氟伏沙明Sigma-1受體作用的基礎研究氟伏沙明臨床安全性的數據第9頁，共47頁。治療抑郁焦慮的主要作用機理SRISRINRIm-AChNOSCYP 2D6SRINRI5HT2CCYP 2D6CYP 3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普蘭 氟西汀帕羅西汀氟伏沙明Stahl S M. Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237.Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91.von Bahr C. Eur J Clin Pha

7、rmacol. 2000;56(2):123-7. 抑制5-HT再攝取第10頁，共47頁。 西酞普蘭 vs 氟伏沙明艾司西酞普蘭 vs氟伏沙明 氟西汀 vs 氟伏沙明 氟伏沙明 vs 帕羅西汀 氟伏沙明 vs 舍曲林 氟伏沙明 vs 去甲文拉法辛 氟伏沙明 vs 度洛西汀 氟伏沙明 vs 文拉法辛 氟伏沙明 vs 安非他酮 氟伏沙明 vs 米氮平 氟伏沙明 vs 奈法唑酮 氟伏沙明 vs 曲唑酮氟伏沙明治療抑郁癥與其他抗抑郁藥療效相當一項比較新型抗抑郁藥物治療重癥抑郁障礙的獲益與危害的薈萃分析，篩選了1980-2011年間發表的共234篇研究，其中118篇為頭對頭的RCT研究。比較治療6周以上

8、的有效率。（有效定義為較基線改善50%及以上）Ann Intern Med. 2011;155:772-785.第11頁，共47頁。氟伏沙明有效改善抑郁患者伴發的焦慮癥狀氟伏沙明治療焦慮障礙的療效在2項為期12周的針對社交焦慮障礙成年患者的多中心安慰劑對照研究得到驗證。在治療12周的主要判斷終點時，氟伏沙明控釋制劑按利博衛茲社會性焦慮分級表（LSAS）測定的SAD在統計學上較安慰劑顯著改善。Westenberg HG. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(1):49-55.Davidson J. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(2):

9、118-25.研究一：Westenberg HG et al, 2004 (n=300)研究二： Davidson J et al, 2004 (n=279)第12頁，共47頁。主要內容氟伏沙明治療強迫癥的循證數據氟伏沙明治療抑郁焦慮的循證數據氟伏沙明改善睡眠的循證數據氟伏沙明Sigma-1受體作用的基礎研究氟伏沙明臨床安全性的數據第13頁，共47頁。改善睡眠的主要作用機理SRICYP 1A2CYP 2C193 抑制褪黑素降解SRINRIm-AChNOSCYP 2D6SRINRI5HT2CCYP 2D6CYP 3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普蘭 氟西汀帕羅西汀氟伏沙明Stahl S M.

10、Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237.Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91.von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7. 抑制5-HT再攝取第14頁，共47頁。Hrtter S, et al. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21(2): 167-1746-羥基褪黑素乙酰羥色胺CYP1A2CYP2C19CYP1A2褪黑素褪黑素經肝臟代謝為6-羥基褪黑素（主要）和乙酰羥色胺人體肝臟的體外研究發現：氟

11、伏沙明可完全抑制6-羥基褪黑素形成，部分抑制乙酰羥色胺形成獨特的褪黑素降解抑制作用第15頁，共47頁。一項隨機，雙盲，自身對照研究，入組7名健康志愿者，間隔6-8天隨機給予 氟伏沙明、西酞普蘭或安慰劑（16:00給藥）氟伏沙明升高褪黑素水平與自然節律完全一致von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.第16頁，共47頁。Wilson SJ, et al. Psychopharmcology. 2000; 149(4):360-365張軍等 中華精神科雜志,1997(30):187-189REM潛伏期（分鐘）與基線相比，p0.05陰影條代

12、表正常個體的數值一項開放性研究，入組12名重度抑郁患者，氟伏沙明治療12周，明確氟伏沙明對睡眠結構和連續性的長時作用。用藥前患者的REM潛伏期明顯的縮短，而給予氟伏沙明治療后，患者的REM潛伏期明顯延長氟伏沙明延長REM潛伏期抑郁患者REM潛伏期縮短與抑郁癥的早醒、快感缺乏、情感反應及食欲喪失等特征性癥狀有關是抑郁癥預后不良的危險因素第17頁，共47頁。氟伏沙明不影響睡眠效率和覺醒次數Silvestri R et al. Journal of clinical psychiatry . 2001,62(8):642-652NS* P=0.0124 NS=not significant，無顯著改

13、變NS* P=0.03 NS=not significant，無顯著改變帕羅西汀更多地引起睡眠中斷，而氟伏沙明則無顯著影響14名健康志愿者接受31天的實驗觀察：7天的無藥物基線期，19天的藥物治療期以及5天的急性撤藥階段。在第8天時，受試者隨機服用100mg/天氟伏沙明或20mg帕羅西汀（各7例），分早晚兩次。研究者對受試者服用藥物不知情，直至所有的睡眠數據分析完成。采用便攜式睡帽睡眠監測儀，評價藥物睡眠結構的影響。第18頁，共47頁。氟伏沙明改善睡眠質量入睡薈萃分析：抑郁患者中抗抑郁藥物治療與安慰劑相比，對睡眠的影響（評價方法：Leeds睡眠量表）用藥劑量：Fluvoxamine 176mg

14、 (n=70)，Fluoxetine 20mg (n=58)， Paroxetine 30mg (n=115)治療天數與基線值的變化（mm）051015202557142842051015202557142842睡眠質量氟伏沙明氟西汀帕羅西汀治療天數05101520253035571428420510152025303557142842Hum Psychopharmacol Clin Exp 2003; 18: 120.第19頁，共47頁。氟伏沙明改善醒后行為醒后行為治療天數-5051015202557142842-5051015202557142842Hum Psychopharmacol

15、Clin Exp 2003; 18: 120.氟伏沙明氟西汀帕羅西汀薈萃分析：抑郁患者中抗抑郁藥物治療與安慰劑相比，對睡眠的影響（評價方法：Leeds睡眠量表）用藥劑量：Fluvoxamine 176mg (n=70)，Fluoxetine 20mg (n=58)， Paroxetine 30mg (n=115) 1. 醒后即刻感受（倦怠-靈敏）2. 日間感受（倦怠-靈敏）2. 醒后平衡和協調性第20頁，共47頁。主要內容氟伏沙明治療強迫癥的循證數據氟伏沙明治療抑郁癥的循證數據氟伏沙明改善睡眠的循證數據氟伏沙明Sigma-1受體作用的基礎研究氟伏沙明臨床安全性的數據第21頁，共47頁。獨特的S

16、igma-1受體作用SRICYP 1A2CYP 2C193激動Sigma-1受體SRINRIm-AChNOSCYP 2D6SRINRI5HT2CCYP 2D6CYP 3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普蘭 氟西汀帕羅西汀氟伏沙明Stahl S M. Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237.Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91.von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.第22頁，共47頁。Sigma-1受體激動劑的作用Sigm

17、a-1學習過程壓力焦慮抑郁激惹藥物依賴精神病神經保護 CNS Spectr. 2005;10(4):319-323第23頁，共47頁。氟伏沙明激動Sigma-1受體治療強迫癥帕羅西汀 西酞普蘭 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明SSRIs 1 受體的親和力 ( 1/ 2 Ki ratio)氟伏沙明是1 受體親和力最高的SSRI一項動物研究，使用ICR小鼠(n=8-14)進行大理石掩埋行為測試（一種強迫癥的動物實驗模型），結果顯示：氟伏沙明可顯著減少強迫行為，這種作用可被1 受體抑制劑BD1047抑制（*P0.01 vs 空白對照 #P0.05 vs氟伏沙明單藥治療）氟伏沙明激動1 受體改善強迫行為Int

18、 J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1;563(1-3):149-54.第24頁，共47頁。氟伏沙明激動-1受體促進神經細胞突觸生長Takebayashi M. et al. JPET 2002氟伏沙明刺激PC12細胞由神經生長因子（NGF）所誘導的神經突觸生長神經生長因子神經生長因子+氟伏沙明PC12 細胞: 從鼠腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤中提取的交感神經細胞NE100：Sigma-1受體拮抗劑神經生長因子+氟伏沙明 +NE100第25頁，共47頁。舍曲林 050100150200250細胞數百分比

19、(%)帕羅西汀050100150200250細胞數百分比(%)*00.11.010.010.000.11.0(mM)(mM)050100150200250細胞數百分比 (%)氟伏沙明NE-100 (1.0)*+00.11.010.0(mM)PC12大鼠細胞，分別給予氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。僅在氟伏沙明中觀察到濃度依賴的易化NGF誘導的神經生長作用，這種促進作用可被選擇性-1受體阻斷劑NE100所抑制。帕羅西汀和舍曲林未見類似效應。Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Oct 1;32(7):1656-9.氟伏沙明激動-1受體促進神經

20、細胞數目生長第26頁，共47頁。氟伏沙明改善由藥物誘導的認知損害Hashimoto K et al Neuropsychoparmacol, 2006 探索偏好(%)010203040506070試驗期鹽水 +溶媒PCP +溶媒PCP +帕羅西汀PCP +氟伏沙明*研究對象：ICR大鼠對ICR大鼠，給予鹽水或PCP處理（處理5d，休息2d，再處理5d，共給予10d處理），2d后給予14d治療藥物或空白對照，在訓練后觀察大鼠探索偏好行為PCP：苯環利定，一種抗精神病藥物，可致認知損害NE100：Sigma-1受體拮抗劑PCP +氟伏沙明+NE100第27頁，共47頁。主要內容氟伏沙明治療強迫癥的

21、循證數據氟伏沙明治療抑郁癥的循證數據氟伏沙明改善睡眠的循證數據氟伏沙明Sigma-1受體作用的基礎研究氟伏沙明臨床安全性的數據第28頁，共47頁。安全性良好的主要作用機理SRICYP 1A2CYP 2C193與其他受體親和力低2SRINRIm-AChNOSCYP 2D6SRINRI5HT2CCYP 2D6CYP 3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普蘭 氟西汀帕羅西汀氟伏沙明Stahl S M. Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237.Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91.von Ba

22、hr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.第29頁，共47頁。抗組胺活性可能導致： 嗜睡 過度鎮靜 性功能損害 體重增加 記憶和注意力損害 精神運動損害Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491氟伏沙明帕羅西汀文拉法辛舍曲林氟西汀西酞普蘭SSRIs中與H1受體親和力最低抗抑郁藥物與H1受體的結合力（Ki值）29250237701100065781548283第30頁，共47頁。氟伏沙明文拉法辛西酞普蘭氟西汀舍曲林帕羅西汀抗膽堿能可能導致：SSRIs中與M1受體親和力最低抗抑郁藥物與M1受體的結合力（IC

23、50值）3400011000560031001100210口干便秘性功能障礙心動過速視力模糊尿潴留疲勞精神錯亂記憶損害注意缺陷眩暈Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491第31頁，共47頁。抗抑郁藥物與NE受體的結合力（IC50值）NE攝取阻斷可能的臨床結果是： 震顫 心動過速性功能障礙直立性低血壓SSRIs中與NE受體親和力低西酞普蘭去甲基西酞普蘭氟伏沙明文拉法辛氟西汀舍曲林帕羅西汀610074062062037016080Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491第32頁，共47頁。氟伏沙明安全性良好

24、相關不良反應少對性功能影響小對體重影響小對認知損害小轉躁率低第33頁，共47頁。共納入66項研究, n=34,587氟伏沙明常見的不良反應發生率低氟伏沙明的平均劑量為100mg/d，發生率低于 4%的不良反應未列出Wagner W et al. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 222-226第34頁，共47頁。氟伏沙明對性功能影響小J Clin Psychopharmacol 2009;29: 259Y266安慰劑 米氮平 氟伏沙明 艾司cit 度洛西汀 氟西汀 帕羅西汀 西酞普蘭 文拉法辛 舍曲林在病人中發生的百分比一項Meta分析，選取2008年7月前進

25、行的觀察“服用抗抑郁藥物單藥治療后性功能障礙發生情況”的研究，分析治療后出現性功能障礙的比例第35頁，共47頁。治療前后的體重變化（kg）帕羅西汀米氮平阿米替林西酞普蘭氯米帕明度洛西汀艾司西酞普蘭氟伏沙明舍曲林曲唑酮嗎氯貝胺氟西汀文拉法辛安非他酮Dent R, et al. PLoS ONE 2012; 7(6): e36889 氟伏沙明對體重影響小2012年發表的一篇綜述，比較了目前常用的抗抑郁藥物對體重的影響第36頁，共47頁。認知功能損害Int J Clin Pract, July 2009, 63, 7, 10851094氟伏沙明對認知功能的損害小不同抗抑郁藥物對認知功能的損害PIR

26、(Proportional impairment ratios )所測藥物發生損害數量所測藥物發生未損害數量其他藥物發生損害數量其他藥物發生未損害數量氟伏沙明 艾司西酞普蘭帕羅西汀米氮平氯米帕明文拉法辛氟西汀舍曲林一項比較治療社交焦慮障礙的藥物引起認知損害的薈萃分析，篩選了1975-2007年間同行評議期刊發表的98篇相關研究，涉及二十六種藥物。研究對象為健康志愿者，研究方法為雙盲、安慰劑、交叉設計研究。通過運動感覺功能、記憶力、注意力、識別推理、精神運動和身體運動功能等多項指標評價藥物對認知功能的影響。第37頁，共47頁。氟伏沙明較少引起焦慮及激越癥狀Kasper S, Heiden A.

27、Hum Psychopharmacol 1995;10:S163-172.Wagner W, Zaborny BA, Gray TE. Int Clin Psychopharmacol. 1994;9(4):223-7.西酞普蘭說明書舍曲林說明書Sheehan DV, Burnham DB, Iyengar MK. J Clin Psychiatry. 2005;66:34-40. 文拉法辛說明書1-1.5%3-4%4-6%5-8%2.3-11.2%15-19%1,231,41,561第38頁，共47頁。SRICYP 1A2CYP 2C19蘭釋（氟伏沙明）的產品特點小結（4S） 抑制5-HT再攝取激動Sigma-1受體 抑制褪黑素降解與其他受體親和力低Stahl S M. Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237.Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91.von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.快速有效改善抑郁焦慮強迫癥狀（SSRI）促進神經細胞生長和保護認知功能（Sigma-1）改善睡眠質量同時不影響白天行為（Sleeping）安全性良好，對性功能、體重、認知影響小，轉躁率低（Safety）氟伏沙明第39頁